Інструкція Ганцикловір-Фармекс ліофілізований порошок для розчину для інфузій 500 мг флакон №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ГАНЦИКЛОВІР-ФАРМЕКС

(GANCICLOVIR-PHARMEX)

 

 

Склад:

діюча речовина: ганцикловір;         

1 флакон містить ганцикловіру 500 мг (у вигляді ганцикловіру натрієвої солі).

 

Лікарська форма.

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована пориста маса чи порошок білого або майже білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Ганцикловір.

Код АТХ J05A B06.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ганцикловір – синтетичний нуклеозидний аналог гуаніну, що пригнічує реплікацію вірусів герпесу як in vitro, так і in vivo. До ганцикловіру чутливі такі віруси людини як цитомегаловірус (ЦМВ), віруси простого герпесу типів 1 і 2 (HSV-1 і HSV-2), вірус герпесу людини типу 6, 7 і 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вірус Епштейна-Барра, вірус вітряної віспи (Varicella zoster), вірус гепатиту В. Клінічні дослідження обмежувалися оцінкою ефективності препарату для хворих на цитомегаловірусну інфекцію.

У клітині ганцикловір фосфорилюється клітинною деоксигуанозинкіназою до ганцикловіру монофосфату. Подальше фосфорилювання здійснюється за допомогою кількох клітинних кіназ з утворенням ганцикловіру трифосфату. Показано, що цей метаболізм відбувається у клітинах, інфікованих цитомегаловірусом людини і вірусом простого герпесу, при цьому після зникнення ганцикловіру з позаклітинної рідини період внутрішньоклітинного напіввиведення препарату становить відповідно 18 та 6-24 години. Оскільки фосфорилювання ганцикловіру більшою мірою залежить від дії вірусної кінази, воно відбувається переважно в інфікованих клітинах.

Вірусостатична дія ганцикловіру обумовлена пригніченням синтезу вірусної ДНК шляхом:  конкурентного інгібування вбудовування дезоксигуанозину трифосфату у ДНК під дією ДНК-полімерази; включенням трифосфату ганцикловіру у вірусну ДНК, що призводить до припинення подовження вірусної ДНК чи дуже обмеженого її подовження. Типова противірусна ІС50 щодо цитомегаловірусу, визначена in vitro, знаходиться у діапазоні від 0,14 мкМ (0,04 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Вірусна резистентність

Сучасне визначення резистентності ЦМВ до ганцикловіру, грунтується на визначенні in vitro: медіана пригнічуювальної концентрації (ІС50) перевищує 1,5 мкг/мл (6 мкМ). Стійкість цитомегаловірусу до ганцикловіру розвивається рідко (близько 1 %). Головний механізм резистентності ЦМВ до ганцикловіру – зниження здатності утворювати активний трифосфат. Були описані стійкі віруси, які містять мутації у гені UL97 ЦМВ, що відповідають за фосфорилювання ганцикловіру. Описані також мутації у гені вірусної ДНК-полімерази, що визначають вірусну резистентність до ганцикловіру, при цьому віруси можуть бути стійкими і до інших препаратів, які впливають на цитомегаловірус.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після інфузії ганцикловіру у дозі 5 мг/кг протягом 1 години ВІЛ- та ЦМВ-інфікованим пацієнтам чи дорослим хворим на СНІД сумарна площа під кривою «концентрація-час» (AUC0-24) коливається від 21,4±3,1 до 26±6,06 мкг×годину/мл. Максимальна концентрація препарату у плазмі крові (Сmax) знаходилась у діапазоні від 7,59±3,21 та 8,27±1,02 до 9,03± 1,42 мкг/мл.

Розподіл

Об’єм розподілу ганцикловіру після внутрішньовенного введення корелює з масою тіла та при досягненні рівноважної концентрації становить 0,5-0,8 л/кг. Концентрація препарату у спинномозковій рідині через 0,25-5,67 години після внутрішньовенного введення ганцикловіру у дозі 2,5 мг/кг через кожні 8 або 12 годин становить 24-67 % концентрацій у плазмі крові та дорівнює 0,5-0,68 мкг/мл. Зв’язок з білками плазми крові – 1-2 %.

Метаболізм та виведення

Після внутрішньовенного введення у дозах від 1,6 до 5 мг/кг кінетика ганцикловіру має лінійний характер. Основний шлях виведення – ниркова екскреція незміненого препарату шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. У хворих із нормальною функцією нирок 89,6±5 % внутішньовенно введеної дози ганцикловіру виявляється в сечі у незміненому вигляді. В осіб із нормальною функцією нирок системний кліренс перебуває у діапазоні від 2,64±0,38 до 4,52±2,79 мл/хв/кг, а нирковий кліренс – від 2,57±0,69 до 3,48± 0,68 мл/хв/кг, що відповідає 90-101 % введеного ганцикловіру. Період напіввиведення в осіб без ниркової недостатності коливається від 2,73±1,29 до 3,98±1,78 години.

Фармакокінетика в особливих групах хворих

Захворювання нирок

Гемодіаліз знижує концентрацію ганцикловіру у плазмі крові після внутрішньовенного та перорального введення у дозах 1,25-5 мг/кг приблизно на 50 %.

При застосуванні переривчастої схеми гемодіалізу показники кліренсу ганцикловіру становлять від 42 до 92 мл/хв, період напіввиведення препарату під час діалізу –                   3,3-4,5 години. При безперервному діалізі кліренс ганцикловіру був меншим (4-29,6 мл/хв), але у період до наступного прийому препарату з організму видаляється більший відсоток прийнятої дози. При переривчастому гемодіалізі фракція ганцикловіру, видаленого за один сеанс гемодіалізу, складає від 50 до 63 %.

Діти

У новонароджених віком від 2 до 49 днів після внутрішньовенного введення доз 4 мг/кг та     6 мг/кг середня Сmax становить 5,5±6 мкг/мл та 7±1,6 мкг/мл відповідно. Середній об’єм розподілу в рівноважному стані (0,7 л/кг) та системний кліренс (3,15±0,47 мл/хв/кг після дози 4 мг/кг та 3,55±0,35 мл/хв/кг після дози 6 мг/кг) були порівнянні з такими у дорослих пацієнтів із нормальною функцією нирок.

У дітей з нормальною функцією нирок віком від 9 місяців до 12 років фармакокінетичні характеристики ганцикловіру після одноразового та багаторазового (з інтервалом 12 годин) внутрішньовенного введення препарату у дозі 5 мг/кг були одинаковими. AUC∞ на 1 та 14  дні  дорівнювали  19,4±7,1  та  24,1±14,6  мкг  х  час/мл  відповідно,  а відповідні Сmax – 7,59± 3,21 (1-й день) та 8,31±4,9 мкг/мл (14-й день). Цей діапазон показників порівнянний з  характерним  для  дорослих.  Фармакокінетичні  параметри  у  дітей  віком  від 6 місяців до 12 років відповідали таким у новонароджених та у дорослих.

Хворі літнього віку

Дослідження за участю осіб віком понад 65 років не проводилися.

 

 

Клінічні характеристики.

Показання

.

Лікування маніфестної цитомегаловірусної інфекції, що загрожує життю чи зору, в осіб з імунодефіцитом (синдром набутого імунодефіциту (СНІД), ятрогенна імуносупресія, пов’язана із трансплантацією органів або хіміотерапією пухлин).

Профілактика цитомегаловірусної інфекції у хворих, які отримують імуносупресивну терапію після трансплантації органів.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до ганцикловіру, валацикловіру чи до іншого компонента препарату.

У зв’язку з подібністю хімічної структури ганцикловіру, ацикловіру і валацикловіру між цими препаратами можливі реакції перехресної чутливості. Тому ганцикловір протипоказаний для застосування при підвищеній чутливості до ацикловіру чи валацикловіру.

Абсолютне число нейтрофілів менше 500 клітин в 1 мкл або число тромбоцитів менше    25000 клітин в 1 мкл.

Препарат протипоказаний чоловікам, які планують батьківство.

 

Особливі заходи безпеки.

Застереження при приготуванні розчину ганцикловіру

У зв’язку з високим рівнем рН (9-11) та потенційною канцерогенною дією, розчин ганцикловіру необхідно готувати з обережністю. При приготуванні розчину ганцикловіру рекомендується застосовувати гумові чи захисні рукавиці.

При попаданні ганцикловіру на шкіру чи слизові оболонки це місце необхідно ретельно промити водою з милом; очі необхідно промивати водою протягом 15 хвилин. При застосуванні ганцикловіру необхідно дотримуватись обережності, як і при застосуванні цитотоксичних препаратів.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ступінь зв’язування ганцикловіру з білками плазми крові становить усього 1-2 %, тому взаємодій, пов’язаних із витісненням із місць зв’язку з білками, очікувати не слід.

Диданозин. Встановлено, що при одночасному застосуванні диданозину та внутрішньовенному або пероральному введенні ганцикловіру концентрації диданозину у плазмі крові стійко підвищуються. При внутрішньовенному введенні ганцикловіру у дозах   5-10 мг/кг на добу AUC диданозину збільшується на 38-67 %. Це збільшення не можна пояснити зміною канальцевої секреції препарату, оскільки відсоток виведення диданозину підвищувався. Таке збільшення AUC може бути спричинене або підвищеною біодоступністю, або зменшенням швидкості метаболізму. Клінічно значущих змін концентрацій ганцикловіру при цьому не було. Однак з урахуванням підвищення плазмових концентрацій диданозину в присутності ганцикловіру хворих необхідно ретельно спостерігати щодо токсичності диданозину (зокрема стосовно панкреатиту).

Іміпенем/циластатин. У хворих, які одночасно отримують ганцикловір та іміпенем/циластатин, спостерігалися судоми. Ці препарати необхідно призначати в комбінації з ганцикловіром лише тоді, коли можливі переваги перевищують ризик.

Мікофенолату мофетил. Одночасне призначення цих препаратів, що потенційно конкурують при канальцевій секреції, може призводити до підвищення концентрації ганцикловіру та МФКГ (фенольного глюкуроніду мікофенольної кислоти). Суттєвої зміни фармакокінетики мікофенольної кислоти (МФК) не очікується, корегувати дозу мікофенолату мофетилу не потрібно. Хворим із порушенням функції нирок, які одночасно отримують ганцикловір та мікофенолату мофетил, корегувати дозу мікофенолату мофетилу не потрібно. Хворим із порушенням функції нирок, які одночасно отримують ганцикловір та мікофенолату мофетил, необхідно дотримуватись рекомендацій з дозування ганцикловіру та проводити ретельний нагляд.

Оскільки і мікофенолату мофетил, і ганцикловір можуть спричиняти нейтропенію і лейкопенію, хворих необхідно спостерігати щодо збільшення частоти виникнення побічних реакцій.

Інші можливі взаємодії

Можливе посилення токсичності при призначенні ганцикловіру одночасно з іншими препаратами, які чинять мієлосупресивну дію чи порушують функцію нирок (такими як дапсон, пентамідин, флуцитозин, вінкристин, вінбластин, адріаміцин, амфотерицин В, нуклеозидні аналоги та гідроксисечовина). Тому ці препарати необхідно призначати одночасно з ганцикловіром лише тоді, коли потенційні переваги перевищують можливий ризик.

Оскільки ганцикловір виділяється з організму нирками, можливе збільшення токсичності при одночасному застосуванні ганцикловіру та лікарських засобів, які можуть зменшувати нирковий кліренс ганцикловіру і в результаті призводити до підвищення концентрації ганцикловіру в організмі. Нирковий кліренс ганцикловіру може пригнічуватися внаслідок дії двох механізмів: нефротоксичність, спричинена лікарськими засобами, такими як цидофовір і фоскарнет, і повне пригнічення активної канальцевої секреції в нирках, наприклад, іншим нуклеозидним аналогом.

Тому зазначені лікарські засоби не слід призначати одночасно з ганцикловіром. Їх комбіноване застосування можливе тоді, коли, на думку лікаря, очікувана користь від лікування перевищує цей дуже істотний ризик.

 

Особливості застосування.

 

У зв’язку з високою токсичністю ганцикловір слід застосовувати лише при тяжкій цитомегаловірусній інфекції та не застосовувати при інших вірусних захворюваннях.

Ганцикловір чинить потенційну тератогенну та канцерогенну дію та може призводити до вроджених вад розвитку і злоякісних новоутворень. Ганцикловір може тимчасово чи стійко пригнічувати сперматогенез.

У хворих, які отримували лікування ганцикловіром, спостерігалися випадки тяжкої лейкопенії, нейтропенії, анемії, тромбоцитопенії, панцитопенії, мієлосупресії та апластичної анемії. Ганцикловір не слід призначати, якщо абсолютне число нейтрофілів менше 500 в 1 мкл, або число тромбоцитів менше 25000 клітин в 1 мкл чи рівень гемоглобіну менше 8 г/дл.

У хворих із тяжкою лейкопенією, нейтропенією, анемією і/чи тромбоцитопенією рекомендується проводити лікування гемопоетичними факторами росту та/або тимчасово припинити терапію препаратом.

У ході лікування рекомендується моніторувати розгорнуту формулу крові, включаючи число тромбоцитів.

При порушенні функції нирок рекомендується проводити корекцію дози препарату  залежно від кліренсу креатиніну.

У хворих, які отримують іміпенем/циластатин і ганцикловір, описаний розвиток судом, тому ганцикловір не слід призначати одночасно з іміпенемом/циластатином, якщо лише потенційні переваги терапії не перевищують можливого ризику.

Як ганцикловір, так і зидовудин можуть спричиняти нейтропенію та анемію, тому деякі пацієнти можуть не переносити одночасний прийом цих препаратів у повних дозах.

При одночасному прийомі ганцикловіру може підвищуватися концентрація диданозину в плазмі крові, тому таких пацієнтів необхідно ретельно спостерігати щодо явищ токсичності диданозину.

Одночасний прийом ганцикловіру та препаратів, які чинять мієлосупресивну чи нефротоксичну дію, може призвести до розвитку адитивної токсичності.

Оскільки ганцикловір виділяється з організму нирками, під час лікування необхідно забезпечувати адекватну гідратацію.

Розчин Ганцикловіру-Фармекс має високий рН (9-11) і може спричинити розвиток флебіту та/або болю в місці введення. Тому для забезпечення швидкого розведення і розподілу препарат необхідно вводити внутрішньовенно.

Застосування хворим літнього віку. Дослідження щодо оцінки ефективності або безпеки застосування препарату хворим літнього віку не проводилися, оскільки у них часто спостерігається погіршення функції нирок. При призначенні ганцикловіру таким хворим слід обов’язково враховувати їхній стан.

Під час лікування ганцикловіром необхідно рекомендувати жінкам репродуктивного віку використовувати надійні методи контрацепції. Чоловікам рекомендується використовувати бар’єрний метод контрацепції під час лікування та не менше ніж 90 днів після його закінчення.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Немає даних щодо застосування ганцикловіру вагітним. Ганцикловір проникає через плацентарний бар’єр. Безпека ганцикловіру у період вагітності не встановлена, тому препарат не призначають вагітним.

Пери- та постнатальний розвиток після впливу ганцикловіру не вивчався, однак не можна виключити, що ганцикловір може потрапляти у грудне молоко та спричинити серйозні небажані реакції у дитини. Тому призначення препарату у період годування груддю протипоказано.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У пацієнтів, які отримують ганцикловір, можуть спостерігатися судоми, сонливість, запаморочення, атаксія, сплутаність свідомості. У такому разі під час лікування препаратом слід уникати керування автотранспортом та роботи з потенційно небезпечними механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Розчин, отриманий шляхом розведення стерильного порошку, призначений тільки для внутрішньовенного введення. Внутрішньом’язові та підшкірні ін’єкції препарату можуть призвести до тяжкого подразнення тканин у зв’язку з високим рН (9-11) розчину Ганцикловіру-Фармекс.

Не можна перевищувати рекомендовані дози, частоту або швидкість інфузії.

Стандартне дозування

Початкове лікування: інфузія 5 мг/кг із постійною швидкістю протягом 1 години 2 рази на добу (кожні 12 годин (10 мг/кг/добу) протягом 14-21 дня у хворих із нормальною функцією нирок.

Підтримуюче лікування: у хворих, у яких не відновилася імунна система, і у зв’язку з чим зберігається  ризик  рецидиву,  по  5  мг/кг  шляхом  внутрішньовенної  інфузії  протягом

1 години, щоденно протягом 7 днів або по 6 мг/кг маси тіла щоденно протягом  5 днів.

Особливі рекомендації з дозування

Хворим із нирковою недостатністю дози необхідно коригувати (таблиця 1).

Таблиця 1

Корекція дози Ганцикловіру-Фармекс для хворих із нирковою недостатністю