Инструкция Ганцикловир-Фармекс лиофилизированный порошок для раствора для инфузий 500 мг флакон №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ГАНЦИКЛОВЕР-ФАРМЕКС

(GANCICLOVIR-PHARMEX)

Состав:

действующее вещество: ганцикловир;

1 флакон содержит ганцикловира 500 мг (в виде ганцикловира натриевой соли).

Лекарственная форма.

Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная ячеистая масса или порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Ганцикловир.

Код ATX J05A B06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ганцикловир – синтетический нуклеозидный аналог гуанина, подавляющий репликацию вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К ганцикловиру чувствительны такие вирусы человека как цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса типов 1 и 2 (HSV-1 и HSV-2), вирус герпеса человека типа 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8 ), вирус Эпштейна-Барра, вирус ветряной оспы (Varicella zoster), вирус гепатита В. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата для больных цитомегаловирусной инфекцией.

В клетке ганцикловир фосфорилируется клеточной деоксигуанозинкиназой к ганцикловиру монофосфата. Дальнейшее фосфорилирование осуществляется с помощью нескольких клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных цитомегаловирусом человека и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения составляет соответственно 18 и 6-24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Вирусостатическое действие ганцикловира обусловлено угнетением синтеза вирусной ДНК путем: конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы; включением трифосфата ганцикловира в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению. Типичная противовирусная ИС50 в отношении цитомегаловируса, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,14 мкМ (0,04 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Вирусная резистентность

Современное определение резистентности ЦМВ к ганцикловиру, основанное на определении in vitro: медиана подавляющей концентрации (IC50) превышает 1,5 мкг/мл (6 мкМ). Устойчивость цитомегаловируса к ганцикловиру развивается редко (около 1%). Главный механизм резистентности ЦМВ к ганцикловиру – снижение способности образовывать активный трифосфат. Были описаны стойкие вирусы, содержащие мутации в гене UL97 ЦМВ, отвечающие за фосфорилирование ганцикловира. Описаны также мутации в гене вирусной ДНК-полимеразы, определяющие вирусную резистентность к ганцикловиру, при этом вирусы могут быть устойчивыми и к другим препаратам, влияющим на цитомегаловирус.

Фармакокинетика.

Всасывание

После инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1 ч ВИЧ- и ЦМВ-инфицированным пациентам или взрослым больным СПИДом суммарная площадь под кривой «концентрация-время» (AUC0-24) колеблется от 21,4±3,1 до 26± 6,06 мкг×час/мл. Максимальная концентрация препарата в плазме крови (Сmax) находилась в диапазоне от 7,59±3,21 до 8,27±1,02 до 9,03±1,42 мкг/мл.

Распределение

Объем распределения ганцикловира после введения коррелирует с массой тела и при достижении равновесной концентрации составляет 0,5-0,8 л/кг. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости через 0,25-5,67 часов после внутривенного введения ганцикловира в дозе 2,5 мг/кг через каждые 8 или 12 часов составляет 24-67% концентраций в плазме крови и равна 0,5-0,68. мкг/мл. Связь с белками плазмы крови – 1-2%.

Метаболизм и выведение

После введения в дозах от 1,6 до 5 мг/кг кинетика ганцикловира носит линейный характер. Основной путь выведения – почечная экскреция неизмененного препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У больных с нормальной функцией почек 89,6±5% внутривенно введенной дозы ганцикловира обнаруживается в моче в неизмененном виде. У лиц с нормальной функцией почек системный клиренс находится в диапазоне от 2,64±0,38 до 4,52±2,79 мл/мин/кг, а почечный клиренс – от 2,57±0,69 до 3,48± 0,68 мл/мин/кг, что соответствует 90-101% введенного ганцикловира. Период полувыведения у лиц без почечной недостаточности колеблется от 2,73±1,29 до 3,98±1,78 часов.

Фармакокинетика в особых группах больных

Заболевание почек

Гемодиализ снижает концентрацию ганцикловира в плазме крови после в/в и перорального введения в дозах 1,25-5 мг/кг примерно на 50%.

При применении прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют от 42 до 92 мл/мин, период полувыведения во время диализа – 3,3-4,5 часа. При непрерывном диализе клиренс ганцикловира был меньше (4-29,6 мл/мин), но в период до следующего приема препарата из организма удаляется больший процент принятой дозы. При прерывистом гемодиализе фракция ганцикловира, удаленного за один сеанс гемодиализа, составляет от 50 до 63%.

Дети

У новорожденных от 2 до 49 дней после внутривенного введения доз 4 мг/кг и 6 мг/кг средняя Сmax составляет 5,5±6 мкг/мл и 7±1,6 мкг/мл соответственно. Средний объем распределения в равновесном состоянии (0,7 л/кг) и системный клиренс (3,15±0,47 мл/мин/кг после дозы 4 мг/кг и 3,55±0,35 мл/мин/ кг после дозы 6 мг/кг) были сравнимы с таковыми у взрослых пациентов с нормальной функцией почек.

У детей с нормальной почечной функцией в возрасте от 9 месяцев до 12 лет фармакокинетические характеристики ганцикловира после однократного и многократного (с интервалом 12 ч) внутривенного введения препарата в дозе 5 мг/кг были одинаковыми. AUC∞ на 1 и 14 дня равнялись 19,4±7,1 и 24,1±14,6 мкг х час/мл соответственно, а соответствующие Сmax – 7,59±3,21 (1-й день) и 8, 31±4,9 мкг/мл (14 день). Этот диапазон показателей сравним с характерным для взрослых. Фармакокинетические параметры у детей от 6 месяцев до 12 лет соответствовали таковым у новорожденных и взрослых.

Больные пожилого возраста

Исследования с участием лиц старше 65 лет не проводились.

Клинические свойства.

Показания

.

Лечение манифестной цитомегаловирусной инфекции, угрожающей жизни или зрения, у лиц с иммунодефицитом (синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), ятрогенная иммуносупрессия, связанная с трансплантацией органов или химиотерапией опухолей).

Профилактика цитомегаловирусной инфекции у больных, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к ганцикловиру, валацикловиру или другому компоненту препарата.

В связи с сходством химической структуры ганцикловира, ацикловира и валацикловира между этими препаратами возможны реакции перекрестной чувствительности. Поэтому ганцикловир противопоказан для применения при повышенной чувствительности к ацикловиру или валацикловиру.

Абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл.

Препарат противопоказан мужчинам, планирующим отцовство.

Особые меры безопасности.

Предостережение при приготовлении раствора ганцикловира

В связи с высоким уровнем рН (9-11) и потенциальным канцерогенным действием раствор ганцикловира необходимо готовить с осторожностью. При приготовлении раствора ганцикловира рекомендуется применять резиновые или защитные перчатки.

При попадании ганцикловира на кожу или слизистые это место необходимо тщательно промыть водой с мылом; глаза необходимо промывать водой в течение 15 минут. При применении ганцикловира необходимо соблюдать осторожность, как и при применении цитотоксических препаратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Степень связывания ганцикловира с белками плазмы крови составляет всего 1-2%, поэтому взаимодействия, связанные с вытеснением из мест связи с белками, ожидать не следует.

Диданозин. Установлено, что при одновременном применении диданозина и в/в или пероральном введении ганцикловира концентрации диданозина в плазме крови устойчиво повышаются. При введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сут AUC диданозина увеличивается на 38-67%. Это увеличение нельзя объяснить изменением канальцевой секреции препарата, поскольку процент выведения диданозина повышался. Такое увеличение AUC может быть вызвано либо повышенной биодоступностью, либо уменьшением скорости метаболизма. Клинически значимых изменений концентраций ганцикловира при этом не было. Однако с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира больных необходимо тщательно наблюдать в отношении токсичности диданозина (в частности, в отношении панкреатита).

Имипенем/циластатин. У больных, одновременно получающих ганцикловир и имипенем/циластатин, наблюдались судороги. Эти препараты необходимо назначать в комбинации с ганцикловиром только тогда, когда возможные преимущества превышают риск.

Микофенолат мофетил. Одновременное назначение препаратов, потенциально конкурирующих при канальцевой секреции, может приводить к повышению концентрации ганцикловира и МФКГ (фенольного глюкуронида микофенольной кислоты). Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты (МФК) не ожидается, корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. Больным с нарушением функции почек, одновременно получающих ганцикловир и микофенолата мофетил, корректировать дозу микофенолата мофетила не нужно. Больным с нарушением функции почек, одновременно получающих ганцикловир и микофенолата мофетил, необходимо соблюдать рекомендации по дозировке ганцикловира и тщательное наблюдение.

Поскольку и микофенолата мофетил, и ганцикловир могут вызывать нейтропению и лейкопению, больных необходимо наблюдать увеличение частоты возникновения побочных реакций.

Другие возможные взаимодействия

Возможно усиление токсичности при назначении ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивное действие или нарушающими функцию почек (такими как дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В, нуклеозидные аналоги и гидроксимочевина). Поэтому эти препараты необходимо назначать одновременно с ганцикловиром только тогда, когда потенциальные преимущества превышают возможный риск.

Поскольку ганцикловир выделяется из организма почками, возможно увеличение токсичности при одновременном применении ганцикловира и лекарственных средств, которые могут уменьшать почечный клиренс ганцикловира и привести к повышению концентрации ганцикловира в организме. Почечный клиренс ганцикловира может подавляться в результате действия двух механизмов: нефротоксичность, вызванная лекарственными средствами, такими как цидофовир и фоскарнет, и полное угнетение активной канальцевой секреции в почках, например другим нуклеозидным аналогом.

Поэтому указанные лекарственные средства не следует назначать одновременно с ганцикловиром. Их комбинированное применение возможно тогда, когда, по мнению врача, ожидаемая польза от лечения превышает этот существенный риск.

Особенности применения.

В связи с высокой токсичностью ганцикловир следует применять только при тяжелой цитомегаловирусной инфекции и не применять при других вирусных заболеваниях.

Ганцикловир оказывает потенциальное тератогенное и канцерогенное действие и может приводить к врожденным порокам развития и злокачественным новообразованиям. Ганцикловир может временно или стойко подавлять сперматогенез.

У больных, получавших лечение ганцикловиром, наблюдались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, миелосупрессии и апластической анемии. Ганцикловир не следует назначать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 в 1 мкл или число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл или уровень гемоглобина менее 8 г/дл.

У больных с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется проводить лечение гемопоэтическими факторами роста и/или прекратить терапию препаратом.

В ходе лечения рекомендуется мониторировать развернутую формулу крови, включая число тромбоцитов.

При нарушении функции почек рекомендуется проводить коррекцию дозы в зависимости от клиренса креатинина.

У больных, получающих имипенем/циластатин и ганцикловир, описан развитие судорог, поэтому ганцикловир не следует назначать одновременно с имипенемом/циластатином, если только потенциальные преимущества терапии не превышают возможного риска.

Как ганцикловир, так и зидовудин могут вызвать нейтропению и анемию, поэтому некоторые пациенты могут не переносить одновременный прием этих препаратов в полных дозах.

При одновременном приеме ганцикловира может повышаться концентрация диданозина в плазме крови, поэтому таких пациентов необходимо тщательно наблюдать явления токсичности диданозина.

Одновременный прием ганцикловира и препаратов, оказывающих миелосупрессивное или нефротоксическое действие, может привести к развитию аддитивной токсичности.

Поскольку ганцикловир выделяется из организма почками, при лечении необходимо обеспечивать адекватную гидратацию.

Раствор Ганцикловира-Фармекс имеет высокий рН (9-11) и может вызвать развитие флебита и/или боли в месте введения. Поэтому для обеспечения быстрого разведения и распределения препарат необходимо вводить внутривенно.

Применение больным пожилого возраста. Исследования по оценке эффективности или безопасности применения препарата больным пожилого возраста не проводились, поскольку у них часто наблюдается ухудшение функции почек. При назначении ганцикловира таким больным следует обязательно учитывать их состояние.

При лечении ганцикловиром необходимо рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нет данных по применению ганцикловира беременным. Ганцикловир проникает через плацентарный барьер. Безопасность ганцикловира в период беременности не установлена, поэтому препарат не назначают беременным.

Пери- и постнатальное развитие после воздействия ганцикловира не изучалось, однако нельзя исключить, что ганцикловир может попадать в грудное молоко и вызвать серьезные нежелательные реакции у ребенка. Поэтому назначение препарата в период кормления грудью противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У пациентов, получающих ганцикловир, могут наблюдаться судороги, сонливость, головокружение, атаксия, спутанность сознания. В этом случае во время лечения препаратом следует избегать управления автотранспортом и работы с потенциально опасными механизмами.

Способ применения и дозы.

Раствор, получаемый путем разведения стерильного порошка, предназначен только для внутривенного введения. Внутримышечные и подкожные инъекции препарата могут привести к тяжелому раздражению тканей в связи с высоким рН (9-11) раствора Ганцикловира-Фармекс.

Нельзя превышать рекомендуемые дозы, частоту или скорость инфузии.

Стандартная дозировка

Начальное лечение: инфузия 5 мг/кг с постоянной скоростью в течение 1 ч 2 раза в сутки (каждые 12 ч (10 мг/кг/сут) в течение 14-21 дня у больных с нормальной функцией почек).

Поддерживающее лечение: у больных, у которых не восстановилась иммунная система, и в связи с чем сохраняется риск рецидива, по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение

1 час, ежедневно в течение 7 дней или по 6 мг/кг массы тела ежедневно в течение 5 дней.

Особые рекомендации по дозировке

Больным с почечной недостаточностью дозы следует корректировать (таблица 1).

Таблица 1

Коррекция дозы Ганцикловира-Фармекс для больных с почечной недостаточностью.