Доксорубіцин Ебеве концентрат для розчину для інфузій 50 мг флакон 25 мл №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ДОКСОРУБІЦИН «ЕБЕВЕ»

(DOXORUBICIN «EBEWE»)

 

 

Склад:

діюча речовина: doxorubicin;

1 мл розчину містить 2 мг доксорубіцину гідрохлориду;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин криваво-червоного кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки.

Код АТХ L01D B01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Експерименти на тваринах і клінічні дослідження довели антинеопластичну активність доксорубіцину, проте механізм його дії (як і інших антрациклінів) ще точно не з’ясований. Були висунуті припущення щодо трьох головних біохімічних механізмів дії доксорубіцину. Це інтеркаляція у подвійну спіраль ДНК, зв’язування з клітинними мембранами та метаболічна активація через відновлення.

Однією з головних причин неефективності лікування доксорубіцином та іншими антрациклінами є розвиток резистентності. Для подолання клітинної резистентності до доксорубіцину слід застосовувати антагоністи кальцію (наприклад, верапаміл). Верапаміл блокує повільні кальцієві канали і може посилювати клітинне захоплення доксорубіцину. Експерименти на трьох клітинних лініях раку підшлункової залози показали, що верапаміл потенціює цитотоксичну дію доксорубіцину in vitro. Слід зазначити, що при комбінованому застосуванні доксорубіцину і верапамілу спостерігаються тяжкі токсичні ефекти. Доксорубіцинол (головний метаболіт доксорубіцину, який виявляється у плазмі крові людини) не впливає на внутрішньоклітинну кумуляцію та утримування доксорубіцину.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення препарату спостерігається швидкий кліренс доксорубіцину з плазми крові (період напіввиведення – 10 хвилин) і значне зв’язування з тканинами. Період напіввиведення у термінальній фазі становить приблизно 30 годин. Доксорубіцин частково метаболізується з утворенням переважно доксорубіцинолу і меншою мірою – аглікону доксорубіцину, з наступною кон’югацією з утворенням глюкуроніду і сульфату. Екскретується доксорубіцин переважно з жовчю і калом. Приблизно 10 % дози виводиться нирками. Зв’язування доксорубіцину з білками плазми крові становить 50-85 %, а об’єм розподілу – 800-3500 л/м2.

Доксорубіцин не абсорбується при пероральному застосуванні. Він не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.

При наявності порушень функції печінки кліренс доксорубіцину та його метаболітів може знижуватися.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування широкого спектра неопластичних захворювань, у тому числі гострої лейкемії, лімфоми, злоякісних новоутворень у дітей та солідних пухлин у дорослих, зокрема карциноми молочної залози та легень.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до доксирубіцину або до інших компонентів препарату, інших антрациклінів або антрацендіонів. Вагітність, період годування груддю.

При внутрішньовенному введенні:

персистуюча мієлосупресія (у тому числі у пацієнтів із високим ризиком кровотеч); тяжкі порушення функції печінки; тяжкі порушення функції міокарда; нестабільна стенокардія; нещодавно перенесений інфаркт міокарда; тяжка аритмія; серцева недостатність 4 ст.; гостра запальна кардіоміопатія; гострий інфаркт міокарда; гостра інфекція; стоматит; наявність виразок ротової порожнини; продромальними симптомами може бути відчуття печіння; подовження лікування при наявності цього симптому не рекомендоване; гострий розвиток серцевої недостатності; попереднє лікування максимальними кумулятивними дозами доксорубіцину, даунорубіцину, епірубіцину, ідарубіцину та/або іншими антрациклінами та антрацендіонами.

При внутрішньоміхуровому введенні:

інфекції сечовидільного тракту; запалення сечового міхура; гематурія.

Не використовувати інтравезікально для лікування раку сечового міхура у хворих зі стенозом уретри, у яких не можлива катетеризація; у хворих з інвазивними пухлинами, які проникли крізь стінки сечового міхура.

 

Особливі заходи безпеки

.

Допускається лише одноразовий відбір препарату з флакона.

При маніпуляціях з препаратом необхідно дотримуватися правил роботи з цитотоксичними речовинами.

Враховуючи токсичність препарату, рекомендуються такі запобіжні заходи:

•        Персонал необхідно ознайомити з правилами роботи з препаратом.

Вагітним медичним працівникам забороняється працювати з препаратом.

•        При маніпуляціях з препаратом необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами, шапочками).

•        Невикористані залишки лікарського засобу і всі інструменти та матеріали, які використовували при приготуванні розчинів для інфузій і введенні препарату, включаючи рукавички, необхідно знищувати згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин (усе обладнання, застосоване для введення препарату або очищення, у тому числі рукавички, слід складати у мішки для відходів високого рівня ризику, та знищувати шляхом спалення при високій температурі (700 °С).

У разі випадкового потрапляння розчину доксорубіцину на шкіру або в очі уражене місце слід негайно промити великою кількістю води, водою з милом або розчином натрію бікарбонату і звернутися за медичною допомогою.

При розбризкуванні або розливанні розчину доксорубіцину забруднене місце необхідно обробити (залити) розведеним розчином натрію гіпохлориту (з концентрацією активного хлору 1 %), бажано на тривалий час (на ніч), а потім промити водою. Усі матеріали, які використовували під час прибирання, необхідно знищувати, як це зазначено вище. Рекомендованими до застосування розчинами для приготування розчину для інфузій є розчин хлориду натрію для внутрішньовенних інфузій, 0,9 %, співвідношення маса/об’єм, 5 % розчин глюкози для внутрішньовенних інфузій, співвідношення маса/об’єм, або у суміш розчинів хлориду натрію та глюкози для внутрішньовенних інфузій (див.

«Особливості застосування»

).

Із урахуванням різних рекомендованих режимів дозування введення препарату слід здійснювати винятково під наглядом спеціаліста, що має належний досвід у галузі терапії із застосуванням речовин цитотоксичної дії.

Набирати розчин з флакона необхідно безпосередньо перед використанням.

З мікробіологічної точки зору препарат слід вводити одразу ж після відбору з флакона, а розчин для інфузій – одразу ж після приготування. Якщо препарат або розчин для інфузій не використали негайно, за тривалістю і умовами їх зберігання має стежити медичний персонал. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2-8 °С, якщо тільки всі маніпуляції не виконували у контрольованих і атестованих асептичних умовах. Дослідження не виявили істотних фізичних і хімічних змін препарату після першого відкриття упаковки, а також розчинів для інфузій після зберігання протягом 24 годин при температурі від 2 °С до 8 °С у захищеному або не захищеному від світла місці. При зберіганні лікарського засобу в холодильнику він може набути желеподібного вигляду. Відновлення консистенції відбувається через 2-4 години при кімнатній температурі 15-25 ºС і за умов похитування флакона з розчином.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Доксорубіцин переважно слід застосовувати у комбінації із іншими цитотоксичними препаратами. Може відбуватися адитивний ефект токсичності, особливо стосовно впливу на кістковий мозок/гематологію та шлунково-кишковий тракт. При застосуванні доксорубіцину у комбінованій хіміотерапії із іншими потенційно карідотоксичними сполуками або у комбінації з іншими препаратами, що впливають на серце (наприклад блокаторами кальцієвих каналів і верапамілом), у період лікування необхідно контролювати функцію серця. Максимальна концентрація доксорубіцину у плазмі крові, термінальний період напіввиведення і об’єм розподілу можуть збільшуватися при одночасному застосуванні верапамілу. Зміни функцій печінки внаслідок супутнього лікування можуть змінювати метаболізм та фармакокінетику доксорубіцину, терапевтичну ефективність та/або токсичність. При застосуванні доксорубіцину після або у поєднанні з іншими кардіотоксичними або протипухлинними (особливо мієлотоксичними) препаратами необхідна обережність.  Одночасне застосування інших протипухлинних препаратів, таких як антрацикліни (даунорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин), цисплатин, циклофосфамід, циклоспорин, цитарабін, дакарбазін, дактіноміцін, 5-фторурацил, мітоміцин С і таксани може посилювати ризик спричиненої доксорубіцином застійної серцевої недостатності.

Клозапін може збільшити ризик і серйозність гематологічної токсичності доксорубіцину.

Доксорубіцин може спричиняти загострення геморагічного циститу, який розвинувся внаслідок попередньої терапії циклофосфамідом.

Оскільки доксорубіцин швидко метаболізується і виводиться переважно з жовчю, при одночасному застосуванні гепатотоксичних хіміотерапевтичних засобів (наприклад 6-меркаптопурину, метотрексату, стрептозоцину) токсичність доксорубіцину потенційно може збільшуватися внаслідок зниження печінкового кліренсу препарату. Дозування доксорубіцину слід коригувати, якщо супутня терапія гепатотоксичними лікарськими засобами є обов’язковою.

При комбінованій терапії циклоспорином у високих дозах і доксорубіцином концентрації обох сполук у сироватці крові підвищуються. Комбінована терапія циклоспорином і доксорубіцином може призвести до взаємного зниження метаболізму і кліренсу обох речовин з послідовним збільшенням їх вмісту у крові. Це може спричинити більш виражене пригнічення функції кісткового мозку та надмірну імуносупресію.

Застосування разом з препаратами, які впливають на мієлоїдну функцію (у т.ч. антиретровірусні препарати, аміодарон, фенітоїн, цитостатики, сульфоніламіди, хлорамфенікол), може спричинити порушення функції кровотворення.

При комбінованій терапії доксорубіцином і цитостатиками (у т.ч. цитарабіном, цисплатином) посилюються токсичні ефекти на організм пацієнта.

Слід уникати комбінації доксорубіцину з амфотерецином В через виникнення яскраво вираженої нефротоксичності.

При застосуванні доксорубіцину разом з ритонавіром повідомлялося про підвищення рівня доксорубіцину у сироватці крові.

Застосування барбітуратів може привести до прискореного виведення доксорубіцину з плазми крові.

Абсорбція протиепілептичних засобів (наприклад карбамазепіну, фенітоїну, вальпроату) знижується після одночасного застосування доксорубіцину.

Застосування лікарських засобів, які затримують виведення сечової кислоти (наприклад , сульфаніламідів та деяких діуретиків) може призвести до гіперурикемії.

Доксорубіцин може знизити біодоступність при пероральному прийомі дигоксину. Тому, слід регулярно контролювати рівень дигоксину у плазмі крові під час терапії доксорубіцином .

Під час лікування із застосуванням доксорубіцину гідрохлориду пацієнтам не слід проводити вакцинацію. Ризик збільшується у пацієнтів з імунітетом, ослабленим через основне захворювання. Під час лікування доксорубіцином пацієнти мають також уникати контакту особами, яким недавно було проведене щеплення проти поліомієліту.

Доксорубіцин зв’язується з гепарином та 5-фторурацилом, що призводить до випадання осаду та втрати ефективності обох препаратів.

Інгібітори ферментів системи цитохрому Р450 (наприклад циметидин і ранитидин) можуть уповільнювати метаболізм доксорубіцину, що призводить до посилення токсичних ефектів. Індуктори ферментів системи цитохрому Р450 (наприклад фенобарбітал та рифампіцин) можуть стимулювати метаболізм доксорубіцину з можливим зниженням ефективності терапії.

Доксорубіцин потенціює дію опромінення і може навіть через деякий час після закінчення курсу променевої терапії спричиняти тяжкі симптоми в опроміненій ділянці. Променева терапія посилює кардіотоксичність та гепатотоксичність.

При комбінованій терапії доцетакселом і доксорубіцином вища імовірність розвитку нейтропенії.

При комбінованій терапії доксорубіцином і циклофосфамідом, паклітакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастузумабом або зосуквидаром токсичні ефекти можуть посилюватися. Пацієнти, які застосовують антрацикліни (наприклад доксорубіцин) після припинення лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо з довгим періодом напіввиведення, такими як трастузумабом, також можуть мати підвищений ризик розвитку кардіотоксичності. Період напіввиведення трастузумабу становить приблизно  28 - 38 днів, і препарат може продовжувати циркулювати в крові до 27 тижнів. Тому слід уникати лікування антрациклінами протягом 27 тижнів після припинення лікування трастузумабом. Якщо антрацикліни призначати раніше цього терміну, слід ретельно контролювати функцію серця.

Якщо до початку введення доксорубіцину застосовували паклітаксел, це може призвести до збільшення концентрації доксорубіцину та/або його метаболітів. Певні дані вказують на менше зростання концентрацій, якщо доксорубіцин застосовувати перед паклітакселом. Супутнє введення паклітакселу викликає зниження кліренсу доксорубіцину і підвищення частоти випадків нейтропенії і стоматиту.

Посилення нейтропенії і тромбоцитопенії були зареєстровані після одночасного застосування прогестерону.

Підвищення (21 %-47 %) або відсутність зміни показника AUC доксорубіцину спостерігалося при сумісному застосуванні із сорафенібом у дозі 400 мг 2 рази на добу. Клінічна значущість цих даних невідома.

 

Особливості застосування.

Лікування доксорубіцином має здійснюватися під контролем досвідченого лікаря-онколога. Рекомендується, щоб принаймні перша фаза терапії доксорубіцином проходила в умовах стаціонару, оскільки в цей час пацієнти потребують ретельного нагляду і регулярного контролю головних лабораторних показників. Дози доксорубіцину визначати з урахуванням виду пухлини, функції серця і печінки, а також супутньої хіміотерапії. До початку лікування доксорубіцином необхідно провести дослідження функції серця і печінки, а також аналіз крові з визначенням головних гематологічних показників.

Особливу обережність слід проявляти до хворих, яким призначена в минулому, теперішньому або майбутньому променева терапія. При застосуванні доксорубіцину можлива тяжка місцева реакція у ділянках опромінення. Повідомлялося про пов’язану з цим тяжку, частково летальну гепатотоксичність.

Попереднє опромінення середостіння підвищує кардіотоксичність доксорубіцину. У цьому випадку, не слід перевищувати максимальну кумулятивну загальну дозу 400 мг/м2 площі поверхні тіла.

До або під час терапії доксорубіцином слід провести наступні дослідження (частота їх проведення залежить від загального стану пацієнта, призначеної дози та супутньої терапії): флюорографія грудної клітини; проведення ЕКГ; регулярний моніторинг фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ), наприклад, за допомогою ехокардіографії або радіонуклідної ангіографії; щоденний огляд порожнини рота і глотки для виявлення виразок слизових оболонок; аналізи крові (для визначення гематокриту, тромбоцитів, гематологічних показників, АЛТ , АСТ , ЛДГ , білірубіну, сечової кислоти. Якщо наявний гепатит B або гепатит C в анамнезі (за необхідності, провести тест на антитіла), необхідно робити печінкові проби під час і після лікування, оскільки можлива реактивація хвороби.

Тяжкі інфекції та/або кровотечі необхідно швидко і ефективно лікувати. Існуючі інфекції слід лікувати до початку терапії.

Стан пацієнта повинен відновитися після гострого токсичного впливу попереднього лікування цитотоксичними засобами (наприклад, при стоматиті, нейтропенії, тромбоцитопенії та генералізованій інфекції) перед початком лікування доксорубіцином.

У пацієнтів із ожирінням (тобто >130 % ідеальної маси тіла) системний кліренс доксорубіцину знижений.

При терапії доксорубіцином нудота, блювання і запалення слизових оболонок часто бувають тяжкими і вимагають відповідного лікування.

Доксорубіцин не слід вводити інтратекально або внутрішньом’язово, підшкірно, або у формі довготривалої інфузії (оскільки є повідомлення про те, що доксорубіцин у комбінації із гепарином та 5-фторурацилом утворює осад; також його не можна змішувати з будь-якими іншими лікарськими засобами).

При наявності у пацієнта порушень функції нирок корекція доз зазвичай не потрібна.

Пацієнти репродуктивного віку (і жінки, і чоловіки) мають користуватися ефективними контрацептивними засобами під час і щонайменше протягом 3 місяців після закінчення лікування доксорубіцином.

Екстравазація

Екстравазація доксорубіцину спричиняє тяжкий і прогресуючий некроз тканин. Симптомами екстравазації є біль та/або печіння у місці внутрішньовенного введення препарату. У разі підозрюваної екстравазації слід негайно припинити введення доксорубіцину і продовжити його в іншу вену. До ураженого місця необхідно прикласти пакет з льодом. Повідомлялося про вживання в таких випадках з різним успіхом таких заходів, як: промивання сольовим розчином, локальне введення кортикостероїдних засобів або розчину бікарбонату натрію (8,4 %), а також застосування діметилсульфоксиду. Сприятливий вплив забезпечується місцевим нанесенням 1 % мазі гідрокортизону. У разі екстравазації слід проконсультуватися з фахівцем з пластичної хірургії стосовно необхідності широкого розтину ураженої ділянки.

Кардіотоксичність

Лікування антрациклінами асоційоване із ризиком кардіотоксичності, що може маніфестувати у вигляді ранніх (гострих) та пізніх (відстрочених) проявів.

Прояви ранньої (гострої) кардіотоксичності. Ранні прояви кардіотоксичного впливу доксорубіцину переважно являють собою синусову тахікардію та/або неспецифічні зміни сегменту ST-T на електрокардіограмі. Також повідомлялося про тахіаритмії, включаючи шлуночкові екстрастистоли, шлуночкову тахікардію та брадикардію, а також передсердо-шлуночкову блокаду та блокаду ніжок пучка Гіса. Як правило, ці прояви не супроводжуються виникненням відстроченої кардіотоксичності, і загалом не вимагають припинення лікування доксорубіцином.

Пізні (відстрочені) прояви кардіотоксичності. Відстрочена кардіотоксичність, як правило, виникає у пізній період застосування препарату або через 2-3 місяці після завершення лікування. Однак повідомлялося про розвиток більш пізніх проявів через кілька місяців або років після завершення лікування. Віддалена кардіоміопатія проявляється зменшенням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або ознаками та симптомами застійної серцевої недостатності, такими як диспное, набряк легенів, периферичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцит, плевральний випіт і ритм галопу. Відзначені також підгострі прояви, такі як перикардит/міокардит. Найважчою і небезпечною для життя формою антрациклін-індукованої кардіоміопатії є застійна серцева недостатність, яка є кумулятивним дозообмежуючим проявом токсичності препарату.

Ризик розвитку серцевої недостатності в онкологічних пацієнтів, які лікувалися доксорубіцином, зберігається впродовж всього життя. Серцева недостатність, спричинена доксорубіцином, може бути резистентною до традиційного лікування.

Оскільки встановлено, що зі збільшенням кумулятивної дози антрациклінів зростає ризик розвитку кардіоміопатії, кумулятивна доза доксорубіцину не повинна перевищувати 450-550 мг/м2 поверхні тіла. При вищих дозах ризик розвитку серцевої недостатності значно зростає. Крім того, перед початком кожного курсу терапії у таких пацієнтів необхідно вимірювати фракцію викиду лівого шлуночка.

При наявності у пацієнта кардіологічних захворювань, після променевої терапії ділянки серця або середостіння, а також лікування іншими кардіотоксичними неантрацикліновими протипухлинними препаратами кумулятивна доза не повинна перевищувати 400 мг/м2 поверхні тіла і необхідний ретельний моніторинг функції серця.

Пацієнтам групи підвищеного ризику розвитку кардіологічної патології доксорубіцин рекомендується вводити шляхом 24-годинних безперервних внутрішньовенних інфузій, а не ін’єкцій. При такому способі введення кардіотоксичні ефекти спостерігаються рідше, а ефективність лікування не зменшується.

Ризик розвитку кардіотоксичних уражень вищий у пацієнтів, які отримували променеву терапію на ділянку середостіння або перикарда, лікувалися раніше антрациклінами та/або антрацендіонами, хворих з кардіологічними захворюваннями в анамнезі, пацієнтів літнього віку (від 70 років) і дітей (до 15 років).

Кардіотоксичні ефекти можуть проявлятися при дозах нижче рекомендованої максимальної кумулятивної дози. Необоротна застійна серцева недостатність може розвинутися навіть при загальній дозі 240 мг/м2 поверхні тіла. Тому при визначенні допустимої кумулятивної дози для кожного пацієнта слід враховувати попередню або супутню терапію іншими потенційно кардіотоксичними препаратами, зокрема циклофосфамідом (внутрішньовенно), мітоміцином С або дакарбазином, іншими антрациклінами (наприклад, даунорубіцином), а також променеву терапію на ділянку середостіння або перикарду.

Повідомлялося про розвиток гострих тяжких аритмій під час або через кілька годин після введення доксорубіцину.

При лікуванні доксорубіцином можуть спостерігатися такі зміни ЕКГ як зменшення амплітуди комплексу і пролонгація систолічного інтервалу, а також зниження фракції викиду лівого шлуночка.

Пацієнти, які отримують антрацикліни після припинення лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо з довгим періодом напіввиведення, такими як трастузумаб, також можуть мати підвищений ризик розвитку кардіотоксичності. Період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28,5 дня і препарат може продовжувати циркулювати в крові до 24 тижнів. Тому слід у разі можливості уникати лікування антрациклінами протягом 24 тижнів після припинення лікування трастузумабом. Якщо антрацикліни призначають раніше цього терміну, слід ретельно контролювати функцію серця.

Особлива обережність необхідна при лікуванні доксорубіцином хворих з кардіологічними захворюваннями в анамнезі (такими як нещодавній інфаркт міокарда, серцева недостатність, кардіоміопатія, перикардит, аритмії), а також пацієнтів, які отримували інші кардіотоксичні препарати, наприклад, циклофосфамід.

У дітей та підлітків вищий ризик виникнення проявів віддаленої кардіотоксичності внаслідок застосування доксорубіцину. Вірогідність кардіотоксичності у жінок більша, ніж у чоловіків. Для контролю такого впливу препарату рекомендовані подальші кардіологічні обстеження.

Існує імовірність того, що токсичний вплив доксорубіцину та інших антрациклінів або антраценедіонів може бути адитивним.

Контроль функції серця

Функцію серця необхідно оцінювати до початку лікування доксорубіцином, регулярно контролювати у процесі лікування, а також перевіряти після закінчення терапії доксорубіцином. Рекомендується проводити ЕКГ-дослідження до і після кожного введення препарату. Такі зміни ЕКГ як депресія або інверсія зубця Т, депресія сегменту SТ або аритмії, є звичайними ознаками гострої, але транзиторної (оборотної) токсичної дії доксорубіцину і не є підставами для призупинення терапії препаратом. Проте стійке зниження амплітуди комплексу QRS і подовження систолічного інтервалу вважаються ознаками розвитку кардіотоксичних уражень, спричинених антрациклінами. При зниженні на 30 % амплітуди комплексу QRS або зменшенні на 5 % фракції вкорочення лікування доксорубіцином рекомендується припинити.

Оптимальним методом прогнозування розвитку кардіоміопатії є оцінка зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ), яка визначається за допомогою ультразвукового або сцинтиграфічного дослідження серця. ФВЛШ необхідно визначати до початку лікування доксорубіцином і перевіряти кожного разу після збільшення кумулятивної дози на 100 мг/м2 поверхні тіла. Дослідження також слід проводити при появі будь-яких клінічних ознак розвитку серцевої недостатності. Як правило, зниження абсолютного показника ФВЛШ до рівня нижче 50 % або більше ніж на 10 % у пацієнтів з нормальними початковими показниками (ФВЛШ >50 %) вважається ознаками розвитку порушень функції серця. У таких випадках необхідно ретельно оцінювати потенційний ризик і користь від продовження терапії доксорубіцином.

Мієлосупресія

Оскільки при терапії доксорубіцином часто спостерігається пригнічення функції кісткового мозку, необхідний регулярний моніторинг гематологічних показників. При комбінованій хіміотерапії мієлосупресія може бути більш вираженою внаслідок адитивної дії препаратів. Частіше за все розвивається нейтропенія, рідше – тромбоцитопенія та анемія. Мінімальна кількість формених елементів крові спостерігається через 10-14 діб після введення доксорубіцину. Гематологічні показники зазвичай нормалізуються через 21 добу після введення препарату. Також можуть виникати тромбоцитопенія та анемія. Клінічними проявами тяжкої мієлосупресії є гарячка, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, кровотеча, тканинна гіпоксія або летальний наслідок.

Терапію доксорубіцином не можна розпочинати або продовжувати, якщо кількість полінуклеарних гранулоцитів менша за 2000/мм3. При лікуванні гострого лейкозу ця межа, залежно від обставин, може бути нижчою.

Унаслідок тяжкої мієлосупресії можуть розвиватися кровотечі або суперінфекція, що свідчить про необхідність зниження доз або призупинення терапії доксорубіцином.

Оскільки доксорубіцин діє як імуносупресор, слід вживати заходи для запобігання розвитку вторинної інфекції.

Вторинний лейкоз. Вторинний лейкоз із прелейкемічною фазою або без неї, відзначався у пацієнтів, які лікувалися антрациклінами. Вторинний лейкоз частіше розвивається у випадку застосування таких препаратів у комбінації із ДНК-пошкоджуючими антинеопластичними засобами, коли пацієнти тяжко перенесли попереднє лікування цитотоксичними препаратами або при підвищенні доз антрациклінів. При таких лейкозах латентний період може тривати від 1 до 3 років.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Доксорубіцин має еметогенні властивості. Запалення слизової оболонки або стоматит зазвичай виникають невдовзі після початку лікування і у важких випадках можуть прогресувати до виразки слизових оболонок протягом декількох днів. Більшість пацієнтів одужує від цих побічних ефектів впродовж третього тижня терапії.

Вторинні новоутворення у ротовій порожнині

Були повідомлення про дуже рідкі випадки раку ротової порожнини у пацієнтів, які проходили тривалу (більше 1 року) терапію доксорубіцином або отримували сукупну дозу препарату, що перевищувала 720 мг/м2. Випадки вторинного раку ротової порожнини діагностували як під час лікування доксорубіцином, так і до 6 років після останньої дози. Пацієнтів слід регулярно обстежувати на наявність виразки ротової порожнини або будь-якого дискомфорту, який може свідчити про вторинний рак ротової порожнини.

Шкірні реакції у місці введення

Флебосклероз може виникати при введенні в малі вени або при повторному введенні в одну і ту ж вену. Суворе дотримання встановленого способу введення знижує ризик флебіту/ тромбофлебіту у місці введення.

Легенева токсичність

У разі комбінованої хіміотерапії з іншими цитостатиками (наприклад, гемцитабіном, блеоміцином, таксанами або ритуксимабом) у поєднанні з променевою терапією на ділянку середостіння або без неї, а також при лікуванні пацієнтів зі схильністю до легеневих захворювань необхідно враховувати можливість токсичної дії доксорубіцину на легені.

Гіперурикемія

Як і при лікуванні іншими антинеопластичними препаратами, при терапії доксорубіцином швидкий лізис пухлини може спричинити гіперурикемію з розвитком гострої подагри або уратної нефропатії.

Необхідно регулярно контролювати рівень сечової кислоти у крові. Пацієнти повинні вживати достатню кількість рідини (мінімум 3 л/м2 поверхні тіла на добу). При необхідності можна застосовувати інгібітори ксантиноксидази (алопуринол).

Порушення функції печінки

Оскільки доксорубіцин екскретується переважно з жовчю, при наявності порушень функції печінки або печінкової недостатності виведення доксорубіцину може уповільнюватися, а токсичні ефекти – посилюватися. Тому перед початком і в процесі терапії рекомендується проводити функціональні печінкові тести (визначати рівні аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази і білірубіну). Пацієнтам із тяжкою формою порушення функції печінки не слід призначати доксорубіцин.

Зміна забарвлення сечі

Пацієнтів слід попереджати, що доксорубіцин може забарвлювати сечу у червоний колір, особливо незабаром після введення. Це не повинно викликати у них тривогу.

Інше. Доксорубіцин може потенціювати токсичність інших протипухлинних препаратів. Повідомлялося про випадки загострення геморагічного циститу, спричиненого циклофосфамідами, та посилення гепатотоксичності 6-меркаптопурину. Також відзначався токсичний вплив променевої терапії (на міокард, слизові оболонки, шкіру та печінку).

Як і у випадку застосування інших цитотоксичних засобів, при застосуванні доксорубіцину інколи відзначалися випадки тромбофлебіту та тромбоемболічних явищ, у тому числі емболії легеневих артерій (у деяких випадках летальні).

Синдром лізису пухлин. Доксорубіцин може викликати гіперурикемію як наслідок екстенсивного катаболізму пуринів, що супроводжує швидкий лізис неопластичних клітин (синдром лізису пухлини), індукований препаратом. Тому після початку лікування в крові слід визначити рівень сечової кислоти, калію, фосфату кальцію і креатиніну. Гідратація, алкалізація сечі і профілактика гіперурикемії алопуринолом можуть звести до мінімуму імовірність ускладнень синдрому лізису клітин.

Вакцинація. Застосування живих або живих ослаблених вакцин у пацієнтів із послабленим імунітетом внаслідок хіміотерапії, у тому числі доксорубіцину, може призвести до серйозних або летальних інфекцій. Слід уникати щеплення живою вакциною у пацієнтів, які застосовують доксорубіцин. Нейтралізована або інактивована вакцина може бути призначена, але відповідь на таку вакцинацію може бути слабка.

Внутрішньоміхурове введення доксорубіцину може призвести до виникнення симптомів хімічного циститу (таких як дизурія, поліурія, ноктурія, утруднене сечовипускання, гематурія, відчуття дискомфорту у ділянці сечового міхура, некроз стінки міхура) та спазму сечового міхура. Особливу увагу слід приділити проблемам катетеризації (наприклад, при обструкції уретри з причини об’ємних внутрішньоміхурових пухлин).

Внутрішньоміхурова терапія поверхневого раку сечового міхура і карциноми in situ

Оптимальна тривалість лікування дотепер не визначена, вона може бути у межах від 6 до 12 місяців. При внутрішньоміхуровому застосуванні (на відміну від внутрішньовенного) немає обмеження максимальної кумулятивної дози, оскільки у цьому випадку системна абсорбція доксорубіцину дуже незначна.

Введення у сечовий міхур не показане пацієнтам із інвазивними пухлинами із проникненням у стінку сечового міхура, інфекційними захворюваннями сечовивідних шляхів, запальними захворюваннями сечового міхура.

Доксорубіцин не можна застосовувати інтратекально, внутрішньом’язово або підшкірно. Доксорубіцин не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами.

Внутрішньоартеріальне застосування доксорубіцину (транскатетерна артеріальна емболізація) можна застосовувати для локалізованої або регіональної терапії первинної гепатоцелюлярної карциноми або метастазів у печінці. Внутрішньоартеріальне введення може спричинити (окрім проявів системної токсичності, якісно подібних до тих, що спостерігаються при внутрішньовенному введенні доксорубіцину) виразки шлунка та дванадцятипалої кишки (вірогідно, у результаті рефлюксу препарату в артерії шлунка) та звуження жовчних протоків внаслідок медикаментозно індукованого склерозуючого холангіту. Цей шлях введення може призвести до поширеного некрозу тканин у зоні перфузії.

Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності. Доксорубіцин проявляв генотоксичні та мутагенні властивості у тестах in vitro та in vivo.

У жінок доксорубіцин може спричиняти безпліддя протягом часу застосування препарату. Доксорубіцин може спричиняти аменорею. Овуляція та менструальний цикл повертаються до норми після завершення терапії, хоча можливе передчасне настання менопаузи.

Доксорубіцин проявляє мутагенні властивості і може спричиняти пошкодження хромосом у сперматозоїдах людини. Олігоспермія або азооспермія можуть бути постійними; однак повідомлялося, що кількість сперматозоїдів у деяких випадках поверталася до норми. Це може відбуватися через кілька років після завершення терапії. Чоловіки у період лікування доксорубіцином повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Протипоказане. Є підстави вважати, що доксорубіцин може спричиняти серйозні вади розвитку плода, тому його не слід застосовувати у період вагітності. Дослідження репродуктивної токсичності на тваринах показали, що доксорубіцин є тератогенним та ембріотоксичним.

Пацієнтки репродуктивного віку мають користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом.

Доксорубіцин проникає у материнське молоко, тому препарат не можна застосовувати у період годування груддю.

Доксорубіцин може спричиняти аменорею і безпліддя. Овуляція та менструальний цикл повертаються до норми після завершення терапії, хоча можливе передчасне настання менопаузи.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив доксорубіцину не встановлений на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Якщо у пацієнта спостерігаються такі побічні ефекти як запаморочення, нудота або блювання, йому не слід керувати автотранспортом або іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат вводити внутрішньовенно та внутрішньоартеріально або у вигляді внутрішньоміхурового введення. Не можна застосовувати доксорубіцин як антибактеріальний засіб.

Внутрішньоміхурове введення доксорубіцину є альтернативним способом введення при лікуванні поверхневого раку сечового міхура, у тому числі перехідно-клітинної карциноми, папілярних пухлин міхура та карциноми in situ, або як ад’ювантної терапії низькодиференційованого Та-раку сечового міхура після трансуретральної резекції.

Внутрішньовенне введення:

Приготовлений розчин вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії із вільним потоком рідини, протягом не менше 3 але не більше 10 хвилин. Зазвичай. Для розведення використовують розчини натрію хлориду для ін’єкцій, 5 % глюкози або розчин натрію хлориду та глюкози.

Введення шляхом струменевої ін’єкції не рекомендовано через ризик екстравазації, що може відбуватися навіть при наявності адекватного зворотного току крові при аспірації через голку.

Загальна доза доксорубіцину на цикл може бути різною, залежно від певної схеми лікування (наприклад, при монотерапії або у комбінації з іншими цитотоксичними препаратами) та показань.

Доза зазвичай розраховується на основі площі поверхні тіла. При монотерапії рекомендована стандартна початкова доза доксорубіцину на цикл для дорослих становить 60-90 мг/м2 площі поверхні тіла. Загальна початкова доза на цикл може бути введена за один раз, бути поділена на три введення протягом трьох послідовних днів або вводитися за два рази – в день 1-й та 8-й. За умови нормального одужання після токсичного впливу препарату (зокрема пригнічення кісткового мозку та стоматиту), кожен курс лікування можна повторювати кожні 3-4 тижні. Якщо препарат застосовувати у комбінації із іншими протипухлинними засобами, що можуть потенціювати токсичний вплив, може бути необхідним зменшення дози доксорубіцину до 30-40 мг/м2 кожні три тижні.

Якщо дозу розраховувати виходячи із маси тіла, слід вводити 1,2-2,4 мг/кг препарату у вигляді разової дози кожні три тижні.

Спостерігалося, що при введенні доксорубіцину у вигляді разової дози кожні три тижні значним чином зменшуються прояви несприятливого токсичного впливу, мукозиту. Однак деякі спеціалісти вважають, що розподіл дози для введення протягом трьох послідовних днів (0,4-0,8 мг/кг або 20-25 мг/м2 щодня) забезпечує більшу ефективність, хоча за рахунок більшої токсичності.

Було показано, що щотижневе застосування доксорубіцину ефективне так само, як і введення 1 раз на три тижні. Рекомендована доза становить 20 мг/м2 1 раз на тиждень, хоча об'єктивна реакція спостерігалася при 6-12 мг/м2. При щотижневому застосуванні зменшується кардіотоксичність.

Може бути необхідним зменшення дози у пацієнтів, які раніше отримували лікування іншими цитотоксичними препаратами. Введення меншої дози також може бути потрібним у дітей, пацієнтів з ожирінням та осіб літнього віку.

Зменшення початкових доз або збільшення інтервалів між циклами може бути доцільним у випадку пацієнтів, які важко перенесли попередні курси лікування або хворих із неопластичною інфільтрацією кісткового мозку та при застосуванні у курсі комбінованої терапії разом з іншими лікарськими засобами з подібним профілем токсичності (див. розділ «

Особливості застосування

»).

Корекція доз для особливих груп пацієнтів

Порушення функції печінки.

При порушенні функції печінки дозу доксорубіцину слід зменшити як показано у таблиці: