Доксорубицин Эбеве концентрат для раствора для инфузий 50 мг флакон 25 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ДОКСОРУБИЦИН «ЭБЕВО»

(DOXORUBICIN "EBEWE")

Состав:

действующее вещество: doxorubicin;

1 мл раствора содержит 2 мг гидрохлорида доксорубицина;

другие составляющие: натрия хлорид, кислота хлористоводородная разбавленная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор кроваво-красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Антрациклины и родственные соединения.

Код ATX L01D B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эксперименты на животных и клинические исследования доказали антинеопластическую активность доксорубицина, однако механизм его действия (как и других антрациклинов) еще точно не выяснен. Были выдвинуты предположения о трех главных биохимических механизмах действия доксорубицина. Это интеркаляция в двойную спираль ДНК, связывание с клеточными мембранами и метаболическая активация через восстановление.

Одной из основных причин неэффективности лечения доксорубицином и другими антрациклинами является развитие резистентности. Для преодоления клеточной резистентности к доксорубицину следует применять антагонисты кальция (например, верапамил). Верапамил блокирует медленные кальциевые каналы и может усиливать клеточный захват доксорубицина. Эксперименты на трех клеточных линиях рака поджелудочной железы показали, что верапамил потенцирует цитотоксическое действие доксорубицина in vitro. Следует отметить, что при комбинированном применении доксорубицина и верапамила наблюдаются тяжелые токсические эффекты. Доксорубицинол (главный метаболит доксорубицина, проявляющийся в плазме крови человека) не влияет на внутриклеточную кумуляцию и содержание доксорубицина.

Фармакокинетика.

После введения препарата наблюдается быстрый клиренс доксорубицина из плазмы крови (период полувыведения – 10 минут) и значительное связывание с тканями. Период полувыведения в терминальной фазе составляет около 30 часов. Доксорубицин частично метаболизируется с образованием преимущественно доксорубицинола и в меньшей степени – агликона доксорубицина, с последующей конъюгацией с образованием глюкуронида и сульфата. Экскретируется доксорубицин преимущественно с желчью и калом. Приблизительно 10% дозы выводится почками. Связывание доксорубицина с белками плазмы крови составляет 50-85%, а объем распределения – 800-3500 л/м2.

Доксорубицин не всасывается при пероральном применении. Он не проникает через гематоэнцефалический барьер.

При наличии нарушений функции печени клиренс доксорубицина и его метаболитов может снижаться.

Клинические свойства.

Показания.

Лечение широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности, карциномы молочной железы и легких.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к доксирубицину или другим компонентам препарата, другим антрациклинам или антрацендионам. Беременность, период кормления грудью.

При внутривенном введении:

персистирующая миелосупрессия (в том числе у пациентов с высоким риском кровотечений); тяжелые нарушения функции печени; тяжелые нарушения функции миокарда; нестабильная стенокардия; недавно перенесенный инфаркт миокарда; тяжелая аритмия; сердечная недостаточность 4 ст.; острая воспалительная кардиомиопатия; острый инфаркт миокарда; острая инфекция; стоматит; наличие язв ротовой полости; продромальными симптомами может быть чувство жжения; удлинение лечения при наличии этого симптома не рекомендовано; острое развитие сердечной недостаточности; предварительное лечение максимальными кумулятивными дозами доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина и/или другими антрациклинами и антрацендионами.

При внутрипузырном введении:

инфекции мочевыделительного тракта; воспаление мочевого пузыря; гематурия.

Не использовать интравезикально для лечения рака мочевого пузыря у больных со стенозом уретры, у которых невозможна катетеризация; у больных с инвазивными опухолями, проникшими через стенки мочевого пузыря.

Особые меры безопасности

Допускается только однократный отбор препарата из флакона.

При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила работы с цитотоксическими веществами.

Учитывая токсичность препарата, рекомендуются следующие меры предосторожности:

• Персонал следует ознакомить с правилами работы с препаратом.

Беременным медицинским работникам запрещается работать с препаратом.

• При манипуляциях с препаратом необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами, шапочками).

• Неиспользованные остатки лекарственного средства и все инструменты и материалы, которые использовали при приготовлении растворов для инфузий и введении препарата, включая перчатки, необходимо уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации цитотоксических отходов (все оборудование, примененное для введения препарата или очистки, в том числе перчатки). , следует складывать в мешки для отходов высокого уровня риска и уничтожать путем сжигания при высокой температуре (700 °С).

В случае случайного попадания раствора доксорубицина на кожу или в глаза пораженное место следует немедленно промыть большим количеством воды, водой с мылом или раствором бикарбоната натрия и обратиться за медицинской помощью.

При разбрызгивании или разливке раствора доксорубицина загрязненное место необходимо обработать (залить) разбавленным раствором гипохлорита натрия (с концентрацией активного хлора 1%), желательно на длительное время (на ночь), а затем промыть водой. Все материалы, используемые при уборке, необходимо уничтожать, как указано выше. Рекомендуемыми к применению растворами для приготовления раствора для инфузий являются раствор хлорида натрия для внутривенных инфузий, 0,9%, соотношение масса/объем, 5% раствор глюкозы для внутривенных инфузий, соотношение масса/объем или смесь растворов хлорида натрия. и глюкозы для внутривенных инфузий (см.

«Особенности применения»

С учетом различных рекомендованных режимов дозирования введение препарата следует осуществлять исключительно под наблюдением специалиста, имеющего опыт в области терапии с применением веществ цитотоксического действия.

Набирать раствор из флакона нужно непосредственно перед использованием.

С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу после отбора из флакона, а раствор для инфузий – сразу же после приготовления. Если препарат или раствор для инфузий не использовали немедленно, медицинский персонал должен следить за продолжительностью и условиями их хранения. Обычно время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2-8 С, если только все манипуляции не выполняли в контролируемых и аттестованных асептических условиях. Исследования не выявили существенных физических и химических изменений препарата после первого открытия упаковки, а также растворов для инфузий после хранения в течение 24 часов при температуре от 2 до 8°С в защищенном или не защищенном от света месте. При хранении лекарственного средства в холодильнике он может приобрести желеобразный вид. Восстановление консистенции происходит через 2-4 часа при комнатной температуре 15-25 ºС и при покачивании флакона с раствором.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Доксорубицин предпочтительно следует применять в сочетании с другими цитотоксическими препаратами. Может происходить аддитивный эффект токсичности, особенно в отношении воздействия на костный мозг/гематологию и желудочно-кишечный тракт. При применении доксорубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально каридотоксическими соединениями или в комбинации с другими препаратами, влияющими на сердце (например, блокаторами кальциевых каналов и верапамилом), в период лечения необходимо контролировать функцию сердца. Максимальная концентрация доксорубицина в плазме крови, период полувыведения и объем распределения могут увеличиваться при одновременном применении верапамила. Изменение функций печени вследствие сопутствующего лечения может изменять метаболизм и фармакокинетику доксорубицина, терапевтическую эффективность и/или токсичность. При применении доксорубицина после или в сочетании с другими кардиотоксическими или противоопухолевыми (особенно миелотоксическими) препаратами необходима осторожность. Одновременное применение других противоопухолевых препаратов, таких как антрациклины (даунорубицин, эпирубицин, идарубицин), цисплатин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, 5-фторурацил, митомицин С и таксаны может усугублять риск.

Клозапин может увеличить риск и серьезность гематологической токсичности доксорубицина.

Доксорубицин может вызывать обострение геморрагического цистита, развившегося в результате предварительной терапии циклофосфамидом.

Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении гепатотоксических химиотерапевтических средств (например 6-меркаптопурина, метотрексата, стрептозоцина) токсичность доксорубицина может увеличиваться вследствие снижения печеночного клиренса препарата. Дозировку доксорубицина следует корректировать, если сопутствующая терапия гепатотоксическими лекарственными средствами является обязательной.

При комбинированной терапии циклоспорином в высоких дозах и доксорубицином концентрации обоих соединений в сыворотке крови повышаются. Комбинированная терапия циклоспорином и доксорубицином может привести к взаимному снижению метаболизма и клиренса обоих веществ с последовательным увеличением содержания в крови. Это может привести к более выраженному угнетению функции костного мозга и чрезмерной иммуносупрессии.

Применение вместе с препаратами, влияющими на миелоидную функцию (в т.ч. антиретровирусные препараты, амиодарон, фенитоин, цитостатики, сульфониламиды, хлорамфеникол), может привести к нарушению функции кроветворения.

При комбинированной терапии доксорубицином и цитостатиками (в т.ч. цитарабином, цисплатином) усугубляются токсические эффекты на организм пациента.

Следует избегать комбинации доксорубицина с амфотерецином В из-за ярко выраженной нефротоксичности.

При применении доксорубицина вместе с ритонавиром сообщалось о повышении уровня доксорубицина в сыворотке крови.

Применение барбитуратов может привести к ускоренному выведению доксорубицина из плазмы крови.

Абсорбция противоэпилептических средств (например, карбамазепина, фенитоина, вальпроата) снижается после одновременного применения доксорубицина.

Применение лекарственных средств, задерживающих выведение мочевой кислоты (например, сульфаниламидов и некоторых диуретиков) может привести к гиперурикемии.

Доксорубицин может снизить биодоступность при приеме внутрь дигоксина. Поэтому следует регулярно контролировать уровень дигоксина в плазме крови во время терапии доксорубицином.

Во время лечения с применением гидрохлорида доксорубицина пациентам не следует проводить вакцинацию. Риск увеличивается у пациентов с иммунитетом, ослабленным из-за основного заболевания. Во время лечения доксорубицином пациенты должны также избегать контакта лицами, которым недавно была проведена прививка против полиомиелита.

Доксорубицин связывается с гепарином и 5-фторурацилом, что приводит к выпадению осадка и потере эффективности обоих препаратов.

Ингибиторы ферментов системы цитохрома Р450 (например циметидин и ранитидин) могут замедлять метаболизм доксорубицина, что приводит к усилению токсических эффектов. Индукторы ферментов системы цитохрома Р450 (например, фенобарбитал и рифампицин) могут стимулировать метаболизм доксорубицина с возможным снижением эффективности терапии.

Доксорубицин потенцирует действие облучения и может даже через некоторое время после окончания курса лучевой терапии вызывать тяжелые симптомы в облученном участке. Лучевая терапия усиливает кардиотоксичность и гепатотоксичность.

При комбинированной терапии доцетакселом и доксорубицином более высока вероятность развития нейтропении.

При комбинированной терапии доксорубицином и циклофосфамидом, паклитакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастузумабом или зосуквидаром токсические эффекты могут усиливаться. Пациенты, применяющие антрациклины (например, доксорубицин) после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длительным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также могут иметь повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, и препарат может продолжать циркулировать в крови до 27 недель. Поэтому следует избегать лечения антрациклинами в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если назначать антрациклины раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.

Если до введения доксорубицина применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и/или его метаболитов. Определенные данные указывают на меньшее увеличение концентраций, если доксорубицин применять перед паклитакселом. Сопутствующее введение паклитаксела вызывает понижение клиренса доксорубицина и повышение частоты случаев нейтропении и стоматита.

Усиление нейтропении и тромбоцитопении были зарегистрированы после одновременного применения прогестерона.

Повышение (21-47%) или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицина наблюдалось при совместном применении с сорафенибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Клиническая значимость этих данных не известна.

Особенности применения.

Лечение доксорубицином должно производиться под контролем опытного врача-онколога. Рекомендуется, чтобы по крайней мере первая фаза терапии доксорубицином проходила в условиях стационара, поскольку в это время пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и регулярном контроле главных лабораторных показателей. Дозы доксорубицина определять с учетом вида опухоли, функции сердца и печени, а также сопутствующей химиотерапии. До начала лечения доксорубицином следует провести исследование функции сердца и печени, а также анализ крови с определением главных гематологических показателей.

Особую осторожность следует проявлять к больным, которым назначена в прошлом, настоящем или будущем лучевая терапия. При применении доксорубицина возможна тяжелая местная реакция на участках облучения. Сообщалось о связанной с этим тяжелой, частично летальной гепатотоксичности.

Предыдущее облучение средостения повышает кардиотоксичность доксорубицина. В этом случае не следует превышать максимальную кумулятивную общую дозу 400 мг/м2 площади поверхности тела.

До или во время терапии доксорубицином следует провести следующие исследования (частота их проведения зависит от общего состояния пациента, назначенной дозы и сопутствующей терапии): флюорография грудной клетки; проведение ЭКГ; регулярный мониторинг фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), например с помощью эхокардиографии или радионуклидной ангиографии; ежедневный осмотр полости рта и глотки для выявления язв слизистых; анализы крови (для определения гематокрита, тромбоцитов, гематологических показателей, АЛТ, АСТ, ЛДГ, билирубина, мочевой кислоты. Если имеется гепатит B или гепатит C в анамнезе (при необходимости, провести тест на антитела), необходимо делать печеночные пробы во время и после лечение, поскольку возможна реактивация болезни.

Тяжелые инфекции и/или кровотечения необходимо быстро и эффективно лечить. Существующие инфекции следует лечить до начала терапии.

Состояние пациента должно восстановиться после острого токсического воздействия предыдущего лечения цитотоксическими средствами (например, при стоматите, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованной инфекции) перед началом лечения доксорубицином.

У пациентов с ожирением (т.е. 130% идеальной массы тела) системный клиренс доксорубицина снижен.

При терапии доксорубицином тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек часто бывают тяжелыми и требуют соответствующего лечения.

Доксорубицин не следует вводить интратекально или внутримышечно, подкожно, или в форме длительной инфузии (поскольку есть сообщение о том, что доксорубицин в комбинации с гепарином и 5-фторурацилом образует осадок; также его нельзя смешивать с какими-либо другими лекарственными средствами) .

При наличии у пациента нарушений функции почек коррекция доз обычно не требуется.

Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время и не менее 3 месяцев после окончания лечения доксорубицином.

Экстравазация

Экстравазация доксорубицина приводит к тяжелому и прогрессирующему некрозу тканей. Симптомами экстравазации являются боль и/или жжение в месте введения препарата. В случае подозреваемой экстравазации следует немедленно прекратить введение доксорубицина и продлить его в другую вену. К пораженному месту необходимо приложить пакет со льдом. Сообщалось о применении в таких случаях с разным успехом таких мероприятий, как: промывание солевым раствором, локальное введение кортикостероидных средств или раствора бикарбоната натрия (8,4%), а также применение диметилсульфоксида. Благоприятное воздействие обеспечивается местным нанесением 1% гидрокортизоновой мази. В случае экстравазации следует проконсультироваться со специалистом по пластической хирургии относительно необходимости широкого вскрытия пораженного участка.

Кардиотоксичность

Лечение антрациклинами ассоциировано с риском кардиотоксичности, что может манифестировать в виде ранних (острых) и поздних (отсроченных) проявлений.

Проявления ранней (острой) кардиотоксичности. Ранние проявления кардиотоксического воздействия доксорубицина предпочтительно представляют собой синусовую тахикардию и/или неспецифические изменения сегмента ST-T на электрокардиограмме. Также сообщалось о тахиаритмиях, включая желудочковые экстрастистолы, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердно-желудочковую блокаду и блокаду ножек пучка Гиса. Как правило, эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности и в целом не требуют прекращения лечения доксорубицином.

Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Отсроченная кардиотоксичность обычно возникает в поздний период применения препарата или через 2-3 месяца после завершения лечения. Однако сообщалось о развитии более поздних проявлений спустя несколько месяцев или лет после завершения лечения. Удаленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как диспноэ, отек легких, периферический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, аспит, асцит. Отмечены также подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Самой тяжелой и опасной для жизни формой антрациклининдуцированной кардиомиопатии является застойная сердечная недостаточность, которая является кумулятивным дозоограничивающим проявлением токсичности препарата.

Риск развития сердечной недостаточности у онкологических пациентов, лечившихся доксорубицином, сохраняется на протяжении всей жизни. Сердечная недостаточность, вызванная доксорубицином, может быть резистентна к традиционному лечению.

Поскольку установлено, что при увеличении кумулятивной дозы антрациклинов возрастает риск развития кардиомиопатии, кумулятивная доза доксорубицина не должна превышать 450-550 мг/м2 поверхности тела. При более высоких дозах риск развития сердечной недостаточности значительно возрастает. Кроме того, до каждого курса терапии у таких пациентов необходимо измерять фракцию выброса левого желудочка.

При наличии у пациента кардиологических заболеваний после лучевой терапии участка сердца или средостения, а также лечения другими кардиотоксическими неантрациклиновыми противоопухолевыми препаратами кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м2 поверхности тела и необходим тщательный мониторинг функции сердца.

Пациентам группы повышенного риска кардиологической патологии доксорубицин рекомендуется вводить путем 24-часовых непрерывных внутривенных инфузий, а не инъекций. При таком способе введения кардиотоксические эффекты наблюдаются реже, а эффективность лечения не уменьшается.

Риск развития кардиотоксических поражений выше у пациентов, получавших лучевую терапию на участок средостения или перикарда, лечились ранее антрациклинами и/или антрацендионами, больных кардиологическими заболеваниями в анамнезе, пациентов пожилого возраста (от 70 лет) и детей (до 15 лет).

Кардиотоксические эффекты могут проявляться при дозах ниже рекомендуемой максимальной кумулятивной дозы. Необратимая застойная сердечная недостаточность может развиться даже при общей дозе 240 мг/м2 поверхности тела. Поэтому при определении допустимой кумулятивной дозы для каждого пациента следует учитывать предварительную или сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксическими препаратами, в частности циклофосфамидом (внутривенно), митомицином С или дакарбазином, другими антрациклинами (например, даунорубицином), а также лучевой терапией.

Сообщалось о развитии острых тяжелых аритмий во время или через несколько часов после введения доксорубицина.

При лечении доксорубицином могут наблюдаться такие изменения ЭКГ, как уменьшение амплитуды комплекса и пролонгация систолического интервала, а также снижение фракции выброса левого желудочка.

Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длительным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также могут иметь повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет около 28,5 дня и препарат может продолжать циркулировать в крови до 24 недель. Поэтому следует избегать лечения антрациклинами в течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины назначаются раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.

Особая осторожность необходима при лечении доксорубицином больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе (такими как недавний инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, перикардит, аритмии), а также пациентов, получавших другие кардиотоксические препараты, например, цикл.

У детей и подростков выше риск возникновения отдаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина. Достоверность кардиотоксичности у женщин больше, чем у мужчин. Для контроля такого влияния препарата рекомендованы дальнейшие кардиологические исследования.

Существует вероятность того, что токсическое влияние доксорубицина и других антрациклинов или антраценедионов может быть аддитивным.

Контроль функции сердца

Функцию сердца следует оценивать до начала лечения доксорубицином, регулярно контролировать в процессе лечения, а также проверять после окончания терапии доксорубицином. Рекомендуется проводить ЭКГ-исследование до и после каждого введения препарата. Такие изменения ЭКГ как депрессия или инверсия зубца Т, депрессия сегмента SТ или аритмии являются обычными признаками острого, но транзиторного (обратного) токсического действия доксорубицина и не являются основаниями для приостановки терапии препаратом. Однако устойчивое снижение амплитуды комплекса QRS и удлинение систолического интервала считаются признаками развития кардиотоксических поражений, вызванных антрациклинами. При снижении на 30% амплитуды комплекса QRS или уменьшении на 5% фракции сокращения лечения доксорубицином рекомендуется прекратить.

Оптимальным методом прогнозирования развития кардиомиопатии является оценка снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), определяемая с помощью ультразвукового или сцинтиграфического исследования сердца. ФВЛЖ необходимо определять до начала лечения доксорубицином и проверять каждый раз после увеличения кумулятивной дозы на 100 мг/м2 поверхности тела. Исследование также следует проводить при появлении каких-либо клинических признаков развития сердечной недостаточности. Как правило, снижение абсолютного показателя ФВЛЖ до уровня ниже 50% или более чем на 10% у пациентов с нормальными начальными показателями (ФВЛЖ >50%) считается признаком развития нарушений функции сердца. В таких случаях необходимо тщательно оценивать потенциальный риск и пользу от продолжения терапии доксорубицином.

Миелосупрессия

Поскольку при терапии доксорубицином часто наблюдается подавление функции костного мозга, необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. При комбинированной химиотерапии миелосупрессия может быть более выраженной в результате аддитивного действия препаратов. Чаще всего развивается нейтропения, реже – тромбоцитопения и анемия. Минимальное количество форменных элементов крови наблюдается через 10-14 дней после введения доксорубицина. Гематологические показатели обычно нормализуются через 21 день после введения препарата. Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии являются лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальное последствие.

Терапию доксорубицином нельзя начинать или продолжать, если количество полинуклеарных гранулоцитов меньше 2000/мм3. При лечении острого лейкоза этот предел в зависимости от обстоятельств может быть ниже.

В результате тяжелой миелосупрессии могут развиваться кровотечения или суперинфекция, что свидетельствует о необходимости снижения доз или приостановке терапии доксорубицином.

Поскольку доксорубицин действует как иммуносупрессор, следует принимать меры по предотвращению развития вторичной инфекции.

Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз с прелейкемической фазой или без нее отмечался у пациентов, лечившихся антрациклинами. Вторичный лейкоз чаще развивается при применении таких препаратов в комбинации с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами, когда пациенты тяжело перенесли предварительное лечение цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может занять от 1 до 3 лет.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Доксорубицин обладает эметогенными свойствами. Воспаление слизистой или стоматит обычно возникают вскоре после начала лечения и в тяжелых случаях могут прогрессировать до язвы слизистых в течение нескольких дней. Большинство пациентов выздоравливает от этих побочных эффектов в течение третьей недели терапии.

Вторичные новообразования в полости рта

Были сообщения об очень редких случаях рака полости рта у пациентов, которые проходили длительную (более 1 года) терапию доксорубицином или получали совокупную дозу препарата, превышающую 720 мг/м2. Случаи вторичного рака полости рта диагностировали как во время лечения доксорубицином, так и до 6 лет после последней дозы. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие язвы полости рта или любого дискомфорта, который может свидетельствовать о вторичном раке полости рта.

Кожные реакции в месте введения

Флебосклероз может возникать при введении в малые вены или при повторном введении в одну и ту же вену. Строгое соблюдение установленного способа введения снижает риск флебита/тромбофлебита в месте введения.

Легочная токсичность

В случае комбинированной химиотерапии с другими цитостатиками (например, гемцитабином, блеомицином, таксанами или ритуксимабом) в сочетании с лучевой терапией на участок средостения или без нее, а также при лечении пациентов со склонностью к легочным заболеваниям необходимо учитывать возможность токсического действия.

Гиперурикемия

Как и при лечении другими антинеопластическими препаратами, при терапии доксорубицином быстрый лизис опухоли может вызвать гиперурикемию с развитием острой подагры или уратной нефропатии.

Необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Пациенты должны использовать достаточное количество жидкости (минимум 3 л/м2 поверхности тела в сутки). При необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).

Нарушение функции печени

Поскольку доксорубицин экскретируется преимущественно с желчью, при наличии нарушений функции печени или печеночной недостаточности выведение доксорубицина может замедляться, а токсические эффекты – усиливаться. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты (определять уровни аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и билирубина). Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не следует назначать доксорубицин.

Изменение окраски мочи

Пациентам следует предупреждать, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет, особенно вскоре после введения. Это не должно вызывать у них тревогу.

Другое. Доксорубицин может потенцировать токсичность других противоопухолевых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидами, и усиления гепатотоксичности 6-меркаптопурина. Также отмечалось токсическое влияние лучевой терапии (миокард, слизистые, кожу и печень).

Как и в случае других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда отмечались случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочных артерий (в некоторых случаях летальные).

Синдром лизиса опухолей. Доксорубицин может вызвать гиперурикемию вследствие экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающего быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), индуцированный препаратом. Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут свести к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток.

Вакцинация. Применение живых или ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии, в том числе доксорубицина, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Следует избегать прививки живой вакциной у пациентов, применяющих доксорубицин. Нейтрализованная или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слаб.

Внутрипузырное введение доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, ноктурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, ощущение дискомфорта в области мочевого пузыря, некроз стенки пузыря) и спазма мочевого. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры по причине объемных внутрипузырных опухолей).

Внутрипузырная терапия поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ

Оптимальная продолжительность лечения до сих пор не определена, она может быть от 6 до 12 месяцев. При внутрипузырном применении (в отличие от внутривенного) нет ограничения максимальной кумулятивной дозы, поскольку в этом случае системная абсорбция доксорубицина очень незначительна.

Введение в мочевой пузырь не показано пациентам с инвазивными опухолями с проникновением в стенку мочевого пузыря, инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей, воспалительными заболеваниями мочевого пузыря.

Доксорубицин нельзя использовать интратекально, внутримышечно или подкожно. Доксорубицин не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Внутриартериальное применение доксорубицина (транскатетерная артериальная эмболизация) можно применять для локализованной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печени. Внутриартериальное введение может вызвать (кроме проявлений системной токсичности, качественно сходных с наблюдаемыми при внутривенном введении доксорубицина) язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, в результате рефлюкса препарата в артерии желудочно-кишечного препарата). холангита. Этот способ введения может привести к распространенному некрозу тканей в зоне перфузии.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Доксорубицин проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo.

У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие в течение времени применения препарата. Доксорубицин может вызвать аменорею. Овуляция и менструальный цикл возвращаются в норму после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызвать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными; однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалось в норму. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны использовать эффективные средства контрацепции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Противопоказано. Есть основания полагать, что доксорубицин может вызывать серьезные пороки развития плода, поэтому его не следует применять в период беременности. Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что доксорубицин является тератогенным и эмбриотоксическим.

Пациентки репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии препаратом.

Доксорубицин проникает в материнское молоко, поэтому препарат нельзя применять в период кормления грудью.

Доксорубицин может вызывать аменорею и бесплодие. Овуляция и менструальный цикл возвращаются в норму после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Воздействие доксорубицина не установлено на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Если у пациента наблюдаются такие побочные эффекты, как головокружение, тошнота или рвота, ему не следует управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат вводят внутривенно и внутриартериально или в виде внутрипузырного введения. Нельзя применять доксорубицин как антибактериальное средство.

Внутрипузырное введение доксорубицина является альтернативным способом введения при лечении поверхностного рака мочевого пузыря, в том числе переходно-клеточной карциномы, папиллярных опухолей пузыря и карциномы in situ, или в качестве адъювантной терапии низкодифференцированного Та-рака мочевого пузыря.

Внутривенное введение:

Приготовленный раствор вводят в виде внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости в течение не менее 3, но не более 10 минут. Обычно. Для разведения используют растворы хлорида натрия для инъекций, 5% глюкозы или раствор натрия хлорида и глюкозы.

Введение путем струйной инъекции не рекомендуется из-за риска экстравазации, что может происходить даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.

Общая доза доксорубицина на цикл может быть различной в зависимости от определенной схемы лечения (например, при монотерапии или в сочетании с другими цитотоксическими препаратами) и показаниях.

Дозировка обычно рассчитывается на основе площади поверхности тела. При монотерапии рекомендованная начальная доза доксорубицина на цикл для взрослых составляет 60-90 мг/м2 площади поверхности тела. Общая начальная доза на цикл может быть введена за один раз, быть разделена на три введения в течение трех последовательных дней или вводиться за два раза – в день 1-й и 8-й. При нормальном выздоровлении после токсического воздействия препарата (в том числе угнетения костного мозга и стоматита) каждый курс лечения можно повторять каждые 3-4 недели. Если препарат применять в сочетании с другими противоопухолевыми средствами, которые могут потенцировать токсическое воздействие, может потребоваться уменьшение дозы доксорубицина до 30-40 мг/м2 каждые три недели.

Если рассчитывать дозу исходя из массы тела, следует вводить 1,2-2,4 мг/кг препарата в виде разовой дозы каждые три недели.

Наблюдалось, что при введении доксорубицина в виде разовой дозы каждые три недели значительно уменьшаются проявления неблагоприятного токсического воздействия, мукозита. Однако некоторые специалисты считают, что распределение дозы для введения в течение трех последовательных дней (0,4-0,8 мг/кг или 20-25 мг/м2 в день) обеспечивает большую эффективность, хотя за счет большей токсичности.

Было показано, что еженедельное применение доксорубицина эффективно так же, как введение 1 раз в три недели. Рекомендуемая дозировка составляет 20 мг/м2 1 раз в неделю, хотя объективная реакция наблюдалась при 6-12 мг/м2. При еженедельном применении уменьшается кардиотоксичность.

Может потребоваться уменьшение дозы у пациентов, ранее получавших лечение другими цитотоксическими препаратами. Введение меньшей дозы также может потребоваться у детей, пациентов с ожирением и лиц пожилого возраста.

Уменьшение начальных доз или увеличение интервалов между циклами может быть целесообразным у пациентов, тяжело перенесших предыдущие курсы лечения или больных с неопластической инфильтрацией костного мозга и при применении в курсе комбинированной терапии вместе с другими лекарственными средствами с подобным профилем токсичности (см. раздел «

Особенности применения

Коррекция доз для особых групп пациентов

Нарушение функции печени.

При нарушении функции печени дозу доксорубицина следует уменьшить, как показано в таблице: