Інструкція Ультібро Бризхайлер порошок для інгаляцій капсули тверді 110 мкг + 50 мкг блістер з 1 інгалятором №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

УЛЬТІБРО  БРИЗХАЙЛЕР

(ULTIBRO® BREEZHALER®)

 

Склад:

діюча речовина: glycopyrronium bromide, indacaterol maleate;

1 капсула містить 110 мкг індакатеролу, що відповідає 143 мкг індакатеролу малеату, що еквівалентно 85 мкг цільової дози, що вивільняється, та 50 мкг глікопіронію, що відповідає 63 мкг глікопіронію броміду, що еквівалентно 43 мкг цільової дози, що вивільняється;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, магнію стеарат.

Лікарська форма.

Порошок для інгаляцій, тверді капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули із прозорою жовтою кришечкою з нанесеним чорним кольором знаком «» та натурально прозорим корпусом із нанесеним синім кольором написом «ІPG110.50» під двома синіми смугами, розміром 3,  що містять порошок від білого до майже білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що застосовуються при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів. Комбінація адренергічних та антихолінергічних засобів. Код АТХ R03AL04.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Коли індакатерол і глікопіроній застосовуються разом, вони мають адитивну ефективність, оскільки діють на різні рецептори і шляхи для досягнення розслаблення малих м'язів. Через різницю у щільності бета-2-адренорецепторів і М3-рецепторів у центральних дихальних шляхах порівняно з меншими дихальними шляхами бета-2-агоністи можуть бути більш ефективними в розслабленні малих дихальних шляхів, тоді як антихолінергічна сполука може бути більш ефективною у великих дихальних шляхах. Таким чином, для оптимальної бронходилатації у всіх ділянках легенів людини комбінація бета-2-адреноагоніста і антагоніста мускаринових рецепторів може бути ефективною.

Індакатерол

Індакатерол є агоністом бета 2-адренергічних рецепторів тривалої дії для застосування один раз на добу. Фармакологічні ефекти бета-2-адренорецепторів, у тому числі індакатеролу, принаймні частково пояснюються стимуляцією внутрішньоклітинної аденілатциклази – ферменту, який каталізує перетворення аденозинтрифосфату (АТФ) на циклічний 3',5'-аденозинмонофосфат (циклічний монофосфат). Підвищення рівнів циклічного АМФ викликає розслаблення гладких м'язів бронхів.  Дослідження in vitro показали, що індакатерол більш ніж у 24 рази активніший агоніст бета-2-рецепторів в порівнянні з бета-1-рецепторами і в 20 разів активніший щодо бета 3-рецепторів. Цей профіль селективності схожий на такий у формотеролу. При інгаляції індакатерол діє локально в легенях як бронхолітик. Індакатерол являє собою частковий агоніст бета 2-адренергічних рецепторів людини з наномолярною потенцією. В ізольованих бронхах людини індакатерол має швидкий початок дії і велику тривалість дії. Хоча бета-2-рецептори є переважаючими адренергічними рецепторами у бронхіальних гладких м'язах, а бета-1-рецептори є переважаючими рецепторами у серці людини, бета-2-адренорецептори є також  в серці людини, що містить від 10% до 50% від загальної кількості адренергічних рецепторів. Точні функції бета-2-адренорецепторів в серці невідомі, але їх присутність підвищує ймовірність того, що навіть високоселективні бета-2-адренергічні агоністи можуть мати серцеві ефекти.

Глікопіроній

Глікопіроній є інгаляційним антагоністом мускаринових рецепторів (антихолінергічний засіб) тривалої дії для застосування один раз на добу з метою підтримувальної бронхолітичної терапії хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ). Парасимпатичні нерви є основними бронхоконстриктивними нейронними шляхами в дихальних шляхах, і холінергічний тонус є ключовим компонентом зворотної обструкції дихальних шляхів при ХОЗЛ. Глікопіроній діє, блокуючи бронхоконстриктивну дію ацетилхоліну на клітини гладких м'язів дихальних шляхів, тим самим розширюючи дихальні шляхи.

Глікопіронію бромід – це високоспоріднений антагоніст мускаринових рецепторів. Більш ніж 4-кратна селективність щодо людських М3-рецепторів порівняно з людськими М2-рецепторами була продемонстрована у дослідженнях зв'язування радіоліганду. Він має швидкий початок дії, про що свідчать спостережувані кінетичні параметри асоціації/дисоціації рецепторів і початок дії після інгаляції в клінічних дослідженнях.

Тривалість дії може бути частково пов'язана із стійкою концентрацією активної речовини препарату у легенях, що проявляється в тривалому періоді кінцевого напіввиведення глікопіронію після інгаляції глікопіронію, на відміну від періоду напіввиведення після внутрішньовенного введення.

Фармакодинамічні ефекти

Первинні фармакодинамічні ефекти

Комбінація індакатеролу і глікопіронію у препараті Ультібро Бризхайлер продемонструвала швидкий початок дії – протягом 5 хвилин після прийому. Ефект залишається стійким протягом 24-годинного інтервалу дозування.

Середній бронхолітичний ефект, отриманий з послідовних вимірювань ОФВ1 протягом 24 годин, становить 0,32 літра після 26 тижнів лікування. Ефект був значно вищим у Ультібро Бризхайлеру в порівнянні з індакатеролом, глікопіронієм або тіотропієм окремо (різниця 0,11 л для кожного порівняння). Не було жодних доказів ефекту тахіфілаксії Ультібро Бризхайлеру з плином часу в порівнянні з плацебо або його компонентів у монотерапії.

Вторинні фармакодинамічні ефекти

Системні побічні ефекти інгаляційних бета-2-адреноагоністів та інгаляційних антагоністів мускаринових рецепторів є результатом активації системних бета-2-адренорецепторів і блокади мускаринових рецепторів після системної абсорбції активних речовин. Профіль побічних ефектів Ультібро Бризхайлеру був досліджений у здорових осіб та у хворих на ХОЗЛ.

Вплив на частоту серцевих скорочень

Частоту ефектів на серцеві скорочення у здорових добровольців досліджували після застосування однієї дози Ультібро Бризхайлеру 440 мкг/200 мкг, яку вводили в чотири кроки з проміжками часу в 1 годину і порівнювали з ефектами плацебо, індакатеролу 600 мкг, глікопіронію 200 мкг і салметеролу 200 мкг. Найбільше підвищення частоти серцевих скорочень при застосуванні препарату Ультібро Бризхайлер в порівнянні з плацебо складало +5,69 уд./хв, найбільше зниження було − 2,51 уд./хв. Загалом, вивчення впливу на частоту серцевих скорочень протягом довгого часу не виявило послідовного фармакодинамічного ефекту Ультібро Бризхайлеру. Хоча не було суттєвих ефектів, коли Ультібро Бризхайлер порівнювали з індакатеролом і глікопіронієм окремо, частота серцевих скорочень була дещо вищою (найбільша різниця – близько 11 ударів за хвилину) після інгаляції 200 мкг салметеролу. Частота серцевих скорочень у пацієнтів з ХОЗЛ у надтерапевтичних дозах була досліджена при застосуванні Ультібро Бризхайлеру у дозах 150 мкг/100 мкг, 300 мкг/100 мкг і             600 мкг/100 мкг. Не було жодних суттєвих ефектів Ультібро Бризхайлеру на середню частоту серцевих скорочень протягом 24 годин і частоту серцевих скорочень, що оцінювалася через 30 хвилин, 4 і 24 годин.

Інтервал QT

Компоненти препарату Ультібро Бризхайлер, як відомо, не мають впливу на подовження QT при застосуванні у клінічних дозах.  Дослідження TQT за участю здорових добровольців, що отримували дози інгаляційного індакатеролу до 600 мкг, не показало клінічно значущого впливу на інтервал QT. Аналогічно у дослідженні TQT не спостерігалося подовження QT після інгаляції доз 400 мкг глікопіронію. Ефекти Ультібро Бризхайлеру щодо інтервалу QTc були досліджені у здорових добровольців після інгаляції Ультібро Бризхайлеру 440 мкг/200 мкг в чотири кроки, розділені однією годиною. Найбільша відповідна за часом різниця в порівнянні з плацебо складала      4,64 мс (90% ДI 0,40; 8,85 мс), найбільше відповідне за час зниження склало −2,71 мс (90% ДІ −6,97; 1,54 мс), що свідчить про те, що Ультібро Бризхайлер не мав суттєвого впливу на інтервал QT, як і очікувалося із властивостей його компонентів. У пацієнтів з ХОЗЛ дози до 600 мкг/100 мкг Ультібро Бризхайлеру також не мали жодного очевидного впливу на інтервал QTc при повторних оцінках ЕКГ, що виконувалися через 15 хвилин – 24 години після прийому препарату. Дещо вища частка пацієнтів в групі Ультібро Бризхайлеру 600 мкг/100 мкг мали подовження QTc більше 450 мс. Ряд помітних змін QTcF у порівнянні з вихідним станом (> 30 мс) були однакові у всіх групах активного лікування (Ультібро Бризхайлер 600 мкг/100 мкг, 300 мкг/100 мкг, 150 мкг/100 мкг і 300 мкг індакатеролу), але їх було менше у групі плацебо.

Рівень калію у сироватці і глюкози в крові

У здорових добровольців після введення Ультібро Бризхайлеру 440 мкг/200 мкг, зменшення концентрації калію було дуже малим (максимальна різниця − 0,14 ммоль/л у порівнянні з плацебо). Максимальний ефект на рівень глюкози в крові  складав          0,67 ммоль/л. Коли Ультібро Бризхайлер 440 мкг/200 мкг порівнювали з 200 мкг салметеролу, вплив на концентрацію калію (максимальна різниця 0,21 ммоль/л) і глюкози в крові був меншим (максимальна різниця 0,21 і 1,19 ммоль/л, відповідно).

Клінічна безпека та ефективність

Клінічна програма розробки Ультібро Бризхайлеру III фази [IGNITE] включала чотири дослідження:

1) [SHINE], 26-тижневе плацебо- і активно контрольоване дослідження (індакатерол 150 мкг один раз на добу, глікопіроній 50 мкг один раз на добу, відкритий прийом тіотропію 18 мкг один раз на добу);

2) [ILLUMINATE], 26-тижневе активно контрольоване дослідження (флутиказон/салметерол 50 мкг/500 мкг двічі на день);

3) [SPARK], 64-тижневе активно контрольоване дослідження (глікопіроній 50 мкг один раз на добу, відкритий прийом тіотропію 18 мкг один раз на добу);

4) [ENLIGHTEN], 52-тижневе плацебо-контрольоване дослідження, в яке були включені більше 5000 пацієнтів.

У ці дослідження були включені пацієнти, які мали ХОЗЛ від легкого до дуже тяжкого ступеня, були у віці від 40 років і мали анамнез куріння не менше 10 років. З цих чотирьох досліджень у двох ([SHINE] і [ENLIGHTEN]) було постбронходилатаційне ОФВ1 <80% і ≥ 30% від прогнозованого нормального значення і постбронходилатаційне співвідношення  ОФВ1  / ФЖЄЛ становило менше 70%. У 26-тижневе активно контрольоване дослідження [ILLUMINATE] були включені пацієнти, які мали постбронходилатаційне  ОФВ1  <80% і ≥ 40% від прогнозованого нормального значення. Для порівняння, в 64-тижневому дослідженні [SPARK] були включені пацієнти, які мали тяжке і дуже тяжке ХОЗЛ з постбронходилатаційним  ОФВ1  <50% від прогнозованого нормального значення.

Вплив на функцію легенів

Ультібро Бризхайлер, який вводили в дозі 110 мкг/50 мкг один раз на добу, показав клінічно значуще поліпшення функції легень (при вимірюванні об'єму форсованого видиху за одну секунду,  ОФВ1) у ряді клінічних досліджень. У дослідженнях ІІІ фази бронхолітичні ефекти спостерігалися протягом 5 хвилин після першої дози та зберігалися протягом 24-годинного інтервалу дозування. Протягом 26-тижневого ([SHINE]) і 52-тижневого ([ENLIGHTEN]) досліджень не було ослаблення бронхолітичного ефекту з плином часу.

Мінімальний  ОФВ1 

У дослідженні [SHINE] Ультібро Бризхайлер збільшував мінімальний  ОФВ1  на 200 мл у порівнянні з плацебо на момент 26-тижневої первинної кінцевої точки (р <0,001) і продемонстрував значне збільшення порівняно з групами монотерапії окремими компонентами (індакатерол і глікопіроній), а також з групою лікування тіотропієм, як показано в таблиці нижче.

 

Мінімальне  ОФВ1  (межа середнього) після введення дози у 1-й день та на 26-му тижні (первинна кінцева точка)