Инструкция Ультибро Бризхайлер порошок для ингаляций капсулы твердые 110 мкг + 50 мкг блистер с 1 ингалятором №30

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

УЛЬТИБРО БРИЗХАЙЛЕР

(ULTIBRO® BREEZHALER®)

Состав:

действующее вещество: glycopyrronium bromide, indacaterol maleate;

1 капсула содержит 110 мкг индакатерола, что соответствует 143 мкг индакатерола малеата, что эквивалентно 85 мкг высвобождающейся целевой дозы и 50 мкг гликопирония, что соответствует 63 мкг гликопирония бромида, что 4;

другие составляющие: лактозы моногидрат, магния стеарат.

Лекарственная форма.

Порошок для ингаляций, жесткие капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы с прозрачной желтой крышечкой с нанесенным черным цветом знаком «» и натурально прозрачным корпусом с нанесенным синим цветом надписью «IPG110.50» под двумя синими полосами размером 3, содержащими порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Комбинация адренергических и антихолинергических средств. Код ATX R03AL04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Когда индакатерол и гликопироний применяются вместе, они обладают аддитивной эффективностью, поскольку действуют на различные рецепторы и пути для достижения расслабления малых мышц. Из-за разности в плотности бета-2-адренорецепторов и М3-рецепторов в центральных дыхательных путях по сравнению с меньшими дыхательными путями бета-2-агонисты могут быть более эффективными в расслаблении малых дыхательных путей, тогда как антихолинергическое соединение может быть более эффективным в больших дыхательных путях. Таким образом, для оптимальной бронходилатации во всех участках легких человека комбинация бета-2-адреноагониста и антагониста рецепторов мускарина может быть эффективной.

Индакатерол

Индакатерол является агонистом бета-2-адренергических рецепторов длительного действия для применения один раз в сутки. Фармакологические эффекты бета-2-адренорецепторов, в том числе индакатерола, по крайней мере, частично объясняются стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы – фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3',5'-аденозинмонофосфат (циклический монофосфат). Повышение уровней циклического АМФ вызывает расслабление гладких мышц бронхов. Исследования in vitro показали, что индакатерол более чем в 24 раза активнее агонист бета-2-рецепторов по сравнению с бета-1-рецепторами и в 20 раз активнее в отношении бета-3-рецепторов. Этот профиль селективности похож на таковой у формотерола. При ингаляции индакатерол действует локально в легких как бронхолитик. Индакатерол представляет собой частичный бета-агонист 2-адренергических рецепторов человека с наномолярной потенцией. В изолированных бронхах человека индакатерол имеет быстрое начало действия и большую продолжительность действия. Хотя бета-2-рецепторы являются преобладающими адренергическими рецепторами в бронхиальных гладких мышцах, а бета-1-рецепторы являются преобладающими рецепторами в сердце человека, бета-2-адренорецепторы также находятся в сердце человека, содержащего от 10% до 50% от общего количества адренергических рецепторов Точные функции бета-2-адренорецепторов в сердце неизвестны, но их присутствие повышает вероятность того, что даже высокоселективные бета-2-адренергические агонисты могут иметь сердечные эффекты.

Гликопироний

Гликопироний является ингаляционным антагонистом мускариновых рецепторов (антихолинергическое средство) длительного действия для применения один раз в сутки с целью поддерживающей бронхолитической терапии хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ). Парасимпатические нервы являются основными бронхоконстриктивными нейронными путями в дыхательных путях и холинергический тонус является ключевым компонентом обратной обструкции дыхательных путей при ХОБЛ. Гликопироний действует, блокируя бронхоконстриктивное действие ацетилхолина на клетки гладких мышц дыхательных путей, тем самым расширяя дыхательные пути.

Гликопирония бромид – это высокородственный антагонист мускариновых рецепторов. Более чем 4-кратная селективность по отношению к человеческим М3-рецепторам по сравнению с человеческими М2-рецепторами была продемонстрирована в исследованиях связывания радиолиганда. Он имеет быстрое начало действия, о чем свидетельствуют кинетические параметры ассоциации/диссоциации рецепторов и начало действия после ингаляции в клинических исследованиях.

Продолжительность действия может быть частично связана со стойкой концентрацией активного вещества препарата в легких, что проявляется в длительном периоде окончательного полувыведения гликопирония после ингаляции гликопирония, в отличие от периода полувыведения после внутривенного введения.

Фармакодинамические эффекты

Первичные фармакодинамические эффекты

Комбинация индакатерола и гликопирония в препарате Ультибро Бризхайлер продемонстрировала быстрое начало действия – 5 минут после приема. Эффект остается стойким в течение 24-часового интервала дозировки.

Средний бронхолитический эффект, полученный из последовательных измерений ОФВ1 в течение 24 ч, составляет 0,32 литра после 26 недель лечения. Эффект был значительно выше у Ультибро Бризхайлера по сравнению с индакатеролом, гликопиронием или тиотропием по отдельности (разница 0,11 л для каждого сравнения). Не было доказательств эффекта тахифилаксии Ультибро Бризхайлеру с течением времени по сравнению с плацебо или его компонентов в монотерапии.

Вторичные фармакодинамические эффекты

Побочные эффекты ингаляционных бета-2-адреноагонистов и ингаляционных антагонистов мускариновых рецепторов являются результатом активации системных бета-2-адренорецепторов и блокады мускариновых рецепторов после системной абсорбции активных веществ. Профиль побочных эффектов Ультибро Бризхайлеру был исследован у здоровых лиц и больных ХОБЛ.

Воздействие на частоту сердечных сокращений

Частоту ефектів на серцеві скорочення у здорових добровольців досліджували після застосування однієї дози Ультібро Бризхайлеру 440 мкг/200 мкг, яку вводили в чотири кроки з проміжками часу в 1 годину і порівнювали з ефектами плацебо, індакатеролу 600 мкг, глікопіронію 200 мкг і салметеролу 200 мкг. Наибольшее повышение частоты сердечных сокращений при применении препарата Ультибро Бризхайлер по сравнению с плацебо составляло +5,69 уд/мин, наибольшее снижение было – 2,51 уд/мин. В общем, изучение влияния на частоту сердечных сокращений в течение длительного времени не выявило последовательного фармакодинамического эффекта Ультибро Бризхайлера. Хотя не было существенных эффектов, когда Ультибро Бризхайлер сравнивали с индакатеролом и гликопиронием отдельно, частота сердечных сокращений была несколько выше (наибольшая разница – около 11 ударов в минуту) после ингаляции 200 мкг салметерола. Частота сердечных сокращений у пациентов с ХОБЛ в сверхтерапевтических дозах была исследована при применении Ультибро Бризхайлера в дозах 150 мкг/100 мкг, 300 мкг/100 мкг и 600 мкг/100 мкг. Не было никаких существенных эффектов Ультибро Бризхайлеру на среднюю частоту сердечных сокращений в течение 24 часов и частоту сердечных сокращений, оценивавшуюся через 30 минут, 4 и 24 часов.

Интервал QT

Компоненты препарата Ультибро Бризхайлер, как известно, не влияют на удлинение QT при применении в клинических дозах. Исследование TQT с участием здоровых добровольцев, получавших дозы ингаляционного индакатерола до 600 мкг, не показало клинически значимого влияния на интервал QT. Аналогично в исследовании TQT не наблюдалось увеличение QT после ингаляции доз 400 мкг гликопирония. Эффекты Ультибро Бризхайлеру по интервалу QTc были исследованы у здоровых добровольцев после ингаляции Ультибро Бризхайлеру 440 мкг/200 мкг в четыре шага, разделенные одним часом. Самая подходящая по времени разница по сравнению с плацебо составляла 4,64 мс (90% ДИ 0,40; 8,85 мс), наибольшее соответствующее за время снижения составило −2,71 мс (90% ДИ −6,97; 1, 54 мс), что свидетельствует о том, что Ультибро Бризхайлер не оказывал существенного влияния на интервал QT, как ожидалось из свойств его компонентов. У пациентов с ХОБЛ дозы до 600 мкг/100 мкг Ультибро Бризхайлера также не оказывали никакого очевидного влияния на интервал QTc при повторных оценках ЭКГ, выполнявшихся через 15 минут – 24 часа после приема препарата. Несколько более высокая доля пациентов в группе Ультибро Бризхайлера 600 мкг/100 мкг имели удлинение QTc более 450 мс. Ряд заметных изменений QTcF по сравнению с исходным состоянием (>30 мс) были одинаковы во всех группах активного лечения (Ультибро Бризхайлер 600 мкг/100 мкг, 300 мкг/100 мкг, 150 мкг/100 мкг и 300 мкг) меньше в группе плацебо.

Уровень калия в сыворотке крови и глюкозы в крови

У здоровых добровольцев после введения Ультибро Бризхайлеру 440 мкг/200 мкг, уменьшение концентрации калия было очень малым (максимальная разница – 0,14 ммоль/л по сравнению с плацебо). Наибольший эффект на уровень глюкозы в крови составлял 0,67 ммоль/л. Когда Ультибро Бризхайлер 440 мкг/200 мкг сравнивали с 200 мкг салметерола, влияние на концентрацию калия (максимальная разница 0,21 ммоль/л) и глюкозы в крови было меньше (максимальная разница 0,21 и 1,19 ммоль/л соответственно) .

Клиническая безопасность и эффективность

Клиническая программа разработки Ультибро Бризхайлеру III фазы [IGNITE] включала четыре исследования:

1) [SHINE], 26-недельное плацебо- и активно контролируемое исследование (индакатерол 150 мкг один раз в сутки, гликопироний 50 мкг один раз в сутки, открытый прием тиотропии 18 мкг один раз в сутки);

2) [ILLUMINATE], 26-недельное активно контролируемое исследование (флутиказон/салметерол 50 мкг/500 мкг дважды в день);

3) [SPARK], 64-недельное активно контролируемое исследование (гликопироний 50 мкг один раз в сутки, открытый прием тиотропии 18 мкг один раз в сутки);

4) [ENLIGHTEN], 52-недельное плацебо-контролируемое исследование, в которое были включены более 5000 пациентов.

В эти исследования были включены пациенты, которые имели ХОБЛ от легкой до тяжелой степени, были в возрасте от 40 лет и имели анамнез курения не менее 10 лет. Из этих четырех исследований в двух ([SHINE] и [ENLIGHTEN]) было постбронходилатационное ОФВ1 <80% и ≥30% от прогнозируемого нормального значения и постбронходилатационное соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ составляло менее 70%. В 26-недельное активно контролируемое исследование [ILLUMINATE] были включены пациенты, которые имели постбронходилатационное ОФВ1 <80% и ≥40% от прогнозируемого нормального значения. Для сравнения, в 64-недельном исследовании [SPARK] были включены пациенты, которые имели тяжелое и очень тяжелое ХОБЛ с постбронходилатационным ОФВ1 <50% от прогнозируемого нормального значения.

Воздействие на функцию легких

Ультибро Бризхайлер, вводимый в дозе 110 мкг/50 мкг один раз в сутки, показал клинически значимое улучшение функции легких (при измерении объема форсированного выдоха за одну секунду, ОФВ1) в ряде клинических исследований. В исследованиях III фазы бронхолитические эффекты наблюдались в течение 5 минут после первой дозы и сохранялись в течение 24-часового интервала дозировки. В течение 26-недельных ([SHINE]) и 52-недельных ([ENLIGHTEN]) исследований не было ослабления бронхолитического эффекта с течением времени.

Минимальный ОФВ1

В исследовании [SHINE] Ультибро Бризхайлер увеличивал минимальный ОФВ1 на 200 мл по сравнению с плацебо на момент 26-недельной первичной конечной точки (р<0,001) и продемонстрировал значительное увеличение по сравнению с группами монотерапии отдельными компонентами (индакатерол и гликопироной) лечение тиотропием, как показано в таблице ниже.

Минимальное ОФВ1 (предел среднего) после введения дозы в 1-й день и на 26-й неделе (первичная конечная точка)