Інструкція Софіті таблетки вкриті плівковою оболонкою 0,03 мг+2 мг блістер №28

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

СОФІТІ®

 

Склад:

діючі речовини: етинілестрадіол, дієногест;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою (біла) містить: етиніліестрадіолу 0,03 мг, дієногесту 2 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон К-30, магнію стеарат овочевий, оболонка: гіпромелоза 2910, поліетиленгліколь,  титату діоксид (Е 171).

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою плацебо (зелена) містить: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон К-30, кремнію колоїдний безводний, магнію стеарат, оболонка: гіпромелоза 2910, тріацетин (Е1518), полісорбат, титану діоксид (Е 171), FD&C Blue 2 Aluminium Lake (Е 132), заліза оксид жовтий (Е 172).

 

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, білі таблетки без гравірування; плацебо: круглі, зелені таблетки.

 

Фармакотерапевтична група.

Гормональні контрацептиви для системного застосування. Код АТX. G03A A12.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Усі гормональні методи контрацепції характеризуються дуже низьким показником контрацептивних невдач при застосуванні згідно з інструкцією. Показник контрацептивних невдач може бути вищим, якщо їх не застосовувати відповідно до інструкції (наприклад, пропуск таблетки).

Софіті® – це комбінований пероральний контрацептив (КПК) з етинілестрадіолом та дієногестом.

Контрацептивна дія лікарського засобу базується на взаємодії різних факторів, найважливішими з яких є супресія овуляції і зміна цервікальної секреції.

Дієногест – похідне нортестостерону з афінністю in vitro до прогестеронових рецепторів у        10-30 разів меншою порівняно з іншими синтетичними прогестогенами. Дані in vivo у тварин свідчать про сильну прогестагенну активність та антиандрогенну активність. Дієногест не проявляє значну андрогенну, мінералокортикоїдну або глюкокортикоїдну активність in vivo.

Доза дієногесту, що призводить до пригнічення овуляції, становить 1 мг/добу.

При застосуванні високодозованих КПК (50 мкг етинілестрадіолу) знижується ризик раку ендометрія та яєчників. Чи стосується це низькодозованих КПК, залишається не з’ясованим.

 

 

 

Фармакокінетика.

Етинілестрадіол

Адсорбція. При пероральному прийомі етинілестрадіол швидко і повністю всмоктується. Максимальна концентрація у сироватці крові становить приблизно 67 пкг/мл і досягається упродовж 1,5-4 годин. Протягом всмоктування та першого проходження через печінку етинілестрадіол метаболізується екстенсивно, що призводить до середньої оральної біодоступності приблизно 44 %.

Розподіл. Етинілестрадіол міцно, проте не специфічно зв’язується із сироватковим альбуміном (приблизно 98 %) та індукує збільшення сироваткових концентрацій глобуліну, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС). Уявний об’єм розподілу етинілестрадіолу становить приблизно 2,8-8,6 л/кг.

Метаболізм. Етинілестрадіол піддається пресистемній кон’югації у слизовій тонкого кишківника та у печінці. Етинілестрадіол метаболізується головним чином шляхом ароматичного гідроксилювання, проте додатково утворюється велика кількість гідроксильованих і метильованих метаболітів, серед яких існують як вільні метаболіти, так і як кон’югати з глюкуронідами і сульфатами. Кліренс становить 2,3-7 мл/хв/кг.

Виведення з організму. Рівень етинілестрадіолу в сироватці крові знижується двофазно з періодами напіввиведення приблизно 1 година і 10-20 годин відповідно. Етинілестрадіол не виводиться з організму у незмінному вигляді, його метаболіти виводяться з сечею і жовчю у співвідношенні 4:6. Період напіввиведення метаболітів становить приблизно один день.

Стан рівноваги. Стан рівноваги досягається протягом другої половини циклу застосування, коли концентрація етинілестрадіолу в сироватці крові приблизно вдвічі вища порівняно з прийомом застосуванням разової дози.

Дієногест.

Всмоктування. Після перорального застосування дієногест швидко і повністю всмоктується. Максимальна концентрація у сироватці крові досягається упродовж 2,5 годин після одноразового перорального прийому лікарського засобу і становить 51 нг/мл. Абсолютна біодоступність дієногесту в комбінації з етинілестрадіолом становить приблизно 96 %.

Розподіл. Дієногест зв’язується із сироватковим альбуміном та не зв’язується з ГЗСС, або глобуліном, що зв’язує кортикоїди (ГЗК). Лише 10 % від загальної концентрації дієногесту у сироватці крові знаходяться у вигляді вільного стероїду, а 90 % неспецифічно зв’язані з альбуміном. Індуковане етинілестрадіолом підвищення рівня ГЗСС не впливає на зв’язування дієногесту з білками сироватки крові. Уявний об’єм розподілу дієногесту знаходиться у межах від 37 до 45 л.

Метаболізм. Дієногест метаболізується переважно шляхом гідроксилювання та кон’югації з утворенням в основному ендокринологічно неактивних метаболітів. Ці метаболіти дуже швидко виводяться з плазми у такий спосіб, що у плазмі крові не спостерігається жодного активного метаболіту, а лише дієногест у незміненому вигляді. Загальний кліренс становить приблизно     3,6 л/год після одноразового застосування.

Виведення з організму. Рівень дієногесту в сироватці крові знижується з періодом напіввиведення, що становить близько 9 годин. Лише незначна кількість дієногесту екскретується  нирками  у  незміненому вигляді. Після застосування пероральної дози у 0,1 мг/кг маси тіла співвідношення ниркової екскреції до фекальної становить 3,2. Близько 86 % застосованої дози виводиться протягом 6 днів, більша частина, 42 %, виводиться із сечею у перші 24 години.

Стан рівноваги. Фармакокінетика дієногесту не залежить від рівня ГЗСС. При щоденному застосуванні концентрація речовини у сироватці крові зростає у 1,5 раза, досягаючи рівноважного стану через 4 дні застосування.

 

 

Дані доклінічних досліджень з безпеки

Доклінічні дослідження етинілестрадіолу та дієногесту виявили очікувані естрогенні та прогестагенні ефекти.

Результати стандартних доклінічних досліджень токсичності при багаторазовому застосуванні, генотоксичності, канцерогенності та репродуктивної токсичності не вказують на існування будь-якого специфічного ризику для людського організму. Проте слід зауважити, що статеві стероїди можуть сприяти росту попередньо існуючих певних гормонозалежних тканин та пухлин.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Пероральна контрацепція.

 

Протипоказання.

Комбіновані гормональні контрацептиви (КГК) не слід застосовувати при наявності хоча б одного зі станів, зазначених нижче. Якщо будь-який із цих станів виникає вперше під час застосування КГК, його прийом слід негайно припинити.

·                Наявність або ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ)

o  Наявність венозної тромбоемболії на даний час (під час терапії антикоагулянтами) або в анамнезі (наприклад, тромбозу глибоких вен (ТГВ), тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА));

o  відома спадкова або набута схильність до венозної тромбоемболії, така як резистентність до активованого протеїну С, (у тому числі мутація фактору V Лейдена), дефіцит антитромбінуIII, недостатність протеїну С, недостатність протеїну S;

o 

великі оперативні втручання з тривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості застосування»);

o 

високий ризик венозної тромбоемболії через наявність множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»);

·                Наявність або ризик розвитку артеріальної тромбоемболії (АТЕ)

o  артеріальна тромбоемболія – наявність артеріальної тромбоемболії нині або в анамнезі (наприклад інфаркт міокарда) або наявність продромальних симптомів (наприклад стенокардія);

o   порушення мозкового кровообігу нині або в анамнезі, наявність продромальних симптомів (наприклад, транзиторна ішемічна атака (ТIA));

o  відома спадкова або набута схильність до артеріальної тромбоемболії, така як гіпергомоцистеїнемія та антитіла до фосфоліпідів (антитіла до кардіоліпінів, вовчаковий антикоагулянт);

o  мігрень з вогнищевими неврологічними симптомами в анамнезі;

o 

 високий ризик артеріальної тромбоемболії через наявність множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування») або через наявність одного серйозного фактору ризику, такого як:

-                 цукровий діабет із судиними ускладненнями;

-                 тяжка артеріальна гіпертензія;

-                 тяжка дисліпопротеїнемія;

·         Панкреатит нині або в анамнезі, якщо пов’язаний із тяжкою гіпертригліцеридемією.

·         Тяжке захворювання печінки нині або в анамнезі, поки показники функції печінки не повернулися у межі норми.

·         Наявність нині або в анамнезі пухлин печінки (доброякісних або злоякісних).

·         Відомі або підозрювані злоякісні пухлини (наприклад статевих органів або молочних залоз), що є залежними від статевих гормонів.

·         Встановлена або підозрювана вагітність.

·         Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.

·         Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого з компонентів препарату.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Примітка: слід ознайомитися з інформацією щодо лікарського засобу, що застосовується одночасно, для виявлення потенційних взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на Софіті®

Взаємодія оральних контрацептивів та інших лікарських засобів (індукторів ферментів, деяких антибіотиків) може призводити до проривної кровотечі та/або втрати ефективності контрацептива. Жінки, які отримують короткострокове лікування лікарськими засобами, що індукують ферменти (включаючи антибіотики рифампіцин та гризеофульвін), мають використовувати додатково бар’єрний метод контрацепції протягом усього часу застосування супровідної терапії та 28 днів після її припинення. Жінки, які лікуються лікарськими засобами, що не індукують ферменти, включаючи антибіотики, бар’єрний метод слід використовувати ще протягом 7 днів після припинення терапії. У разі, якщо бар’єрний метод все ще застосовується, а таблетки в поточній упаковці КОК вже закінчилися, слід почати застосовувати таблетки з наступної упаковки КОК без звичної перерви у застосуванні препарату. Жінкам при довгостроковій терапії діючими речовинами, що індукують ферменти печінки, рекомендується обрати інший ефективний негормональний метод контрацепції.

Діючі речовини, що знижують ефективність КПК (індуктори ферментів та антибіотики)

·         Індукція ферментів (підвищення печінкового метаболізму): може збільшуватися кліренс статевих гормонів при взаємодії з лікарським засобами, які індукують мікросомальні ферменти (наприклад фенітоїн, барбітурати, примідон, карбамазепін, рифампіцин і, можливо, також окскарбазепін, топірамат, фелбамат, гризеофульвін та лікарські засоби, що містять звіробій).

Також інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад ритонавір) і ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (наприклад невірапін) та їх комбінації  потенційно можуть впливати на метаболізм у печінці.

·         Антибіотики (вплив на ентерогепатичну циркуляцію): результати деяких клінічних досліджень дають можливість припустити, що ентерогепатична циркуляція естрогенів може знижуватися при застосуванні певних антибіотиків, що можуть знижувати концентрацію етинілестрадіолу (наприклад антибіотиків пеніцилінового і тетрациклінового ряду).

Діючі речовини,що впливають на метаболізм КГК (інгібітори ферментів)

Дієногест є субстратом цитохрому Р450 (CYP) 3А4.

Відомі інгібітори цитохому CYP3А4, наприклад протигрибкові засоби азольної групи (наприклад кетоконазол), циметидин, верапаміл, макроліди (наприклад еритроміцин), дилтіазем, антидепресанти та грейпфрутовий сік можуть підвищувати рівень дієногесту у плазмі крові.

Вплив лікарського засобу Софіті® на інші лікарські засоби

Оральні контрацептиви можуть вплинути на метаболізм інших лікарських засобів. Відповідно, концентрація у плазмі крові та тканинах може збільшуватися (наприклад циклоспорин) або зменшуватися (наприклад ламотриджин). Однак на підставі даних in vitro пригнічення ферментів системи CYP дієногестом у терапевтичній дозі є малоймовірним.

Інші види взаємодій

Лабораторні аналізи

Застосування контрацептивних стероїдів може впливати на результати певних лабораторних аналізів, у тому числі на біохімічні параметри функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз та нирок, концентрацію в плазмі білків-(носіїв), таких як ГЗК, фракції ліпідів/ліпопротеїнів, параметри вуглеводного обміну, а також показники коагуляції і фібринолізу. Зазвичай такі зміни перебувають у межах норми.

 

Особливості застосування.

Рішення про призначення лікарського засобу Софіті® слід приймати з урахуванням факторів ризику, у тому числі факторів ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), а також ризику ВТЕ, пов’язаного з прийомом лікарського засобу Софіті®

порівняно з іншими КГК (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Попередження. При наявності будь-яких станів або факторів ризику, зазначених нижче, слід обговорити з жінкою доцільність застосування лікарського засобу Софіті®.

У випадку загострення або при перших проявах будь-яких із цих станів або факторів ризику, жінкам рекомендується звернутися до лікаря та визначити необхідність припинення застосування лікарського засобу Софіті®.

У випадку підозрюваної або підтвердженої ВТЕ або АТЕ слід припинити застосування КГК. Якщо розпочата антикоагулянтна терапія, слід забезпечити альтернативну адекватну контрацепцію через тератогенний вплив антикоагулянтів (кумарини).

Циркуляторні порушення

Ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ)

Застосування будь-яких КГК підвищує ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) у жінок, які їх застосовують, порівняно з тими, які їх не застосовують. Препарати, що містять левоноргестрел, норгестимат або норетистерон, асоціюються з найнижчим ризиком розвитку ВТЕ. На даний час невідомий ризик застосування препарату Софіті® порівняно з препаратами з нижчим ризиком. Рішення про застосування препарату, окрім тих, що мають найнижчий ризик розвитку ВТЕ, слід приймати лише після обговорення з жінкою. Слід переконатися, що вона усвідомлює ризик розвитку ВТЕ, асоційований із застосуванням КГК, ступінь впливу наявних у неї факторів ризику та той факт, що ризик ВТЕ є найвищим протягом першого року застосування. За деякими даними, ризик ВТЕ може зростати при відновленні застосування КГК після перерви у 4 тижні або довше.

У 2 з 10000 жінок, які не застосовують КГК та не є вагітними, розвивається ВТЕ за період у 1 рік. Однак, для кожної окремої жінки ризик може бути значно вищим, залежно від наявних у неї факторів ризику (див. нижче).

За даними епідеміологічних досліджень у жінок, які застосовують низькодозові (< 50 мкг етинілестрадіолу) КГК, показано, що з 10 000 жінок у 6-12 жінок розвинеться ВТЕ протягом 1 року.

Передбачається, що з 10000 жінок, які застосовують КГК, що містять левоноргестрел, у близько 61 розвинеться ВТЕ протягом одного року.

Обмежені дані епідеміологічних досліджень свідчать про те, що ризик ВТЕ при застосуванні КГК, що містять дієногест, може бути подібним до такого при застосуванні КГК, що містять левоноргестрел.

Вказана кількість випадків ВТЕ за рік була меншою, ніж очікують протягом вагітності або у післяпологовий період.

ВТЕ може мати летальні наслідки у 1-2 % випадків.

Надзвичайно рідко повідомлялося про виникнення тромбозу в інших кровоносних судинах, наприклад артеріях і венах печінки, нирок, мезентеріальних судинах або судинах сітківки у жінок, які застосовують КГК.

 

1 У середньому 5-7 випадків на 10000 жінко-років на основі розрахунку відносного ризику застосування КГК, що містять левоноргестрел, порівняно з таким у жінок, які не отримують КГК (близько 2,3-3,6 випадків).

 

 

Фактори ризику розвитку ВТЕ

Ризик розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень у жінок, які застосовують КГК, може бути значно вищим при наявності додаткових факторів ризику, особливо множинних (див. таблицю).

Застосування лікарського засобу Софіті® протипоказане жінкам з множинними факторами ризику, що може підвищити ризик розвитку венозного тромбозу (див. розділ «Протипоказання»). Якщо жінка має більше одного фактора ризику, зростання ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, асоційованих із кожним окремим фактором, тому слід брати до уваги загальний ризик розвитку ВТЕ. Якщо співвідношення користь/ризик є несприятливим, не слід призначати КГК (див. розділ «Протипоказання»).

 

Таблиця 1. Фактори ризику розвитку ВТЕ