Паклітаксел Амакса концентрат для розчину для інфузій 6 мг/мл флакон 5 мл №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Паклітаксел Амакса

Paclitaxel Amaxa

 

Склад:

діюча речовина: паклітаксел;

1 мл концентрату містить 6 мг паклітакселу;

допоміжні речовини: олія рицинова поліетоксильована, кислота лимонна безводна, етанол безводний.

 

Лікарська форма.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий жовтуватий в’язкий розчин.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження. Таксани. Код АТХ L01C D01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Паклітаксел є антимітогеном, що стимулює складання мікротрубочок з димерів тубуліну і стабілізує мікротрубочки шляхом пригнічення деполімеризації. Ця стабільність спричинює гальмування нормального процесу динамічної реорганізації мережі мікротрубочок, що є важливими для клітинного циклу на етапі мітозу та інтерфази. Крім того, паклітаксел індукує утворення аномальних структур або жмутів мікротрубочок протягом клітинного циклу, а також множинних астросфер з мікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення препарату спостерігається двофазне зниження концентрації паклітакселу у плазмі крові.

Фармакокінетику паклітакселу вивчали при внутрішньовенному введенні препарату протягом 3 і 24 годин у дозах 135 мг/м2 і 175 мг/м2 поверхні тіла. Середня тривалість періоду напіввиведення у термінальній фазі становить від 3 до 52,7 години, а середній загальний кліренс з організму – від 11,6 до 24,0 л/год·м2. Ймовірно, загальний кліренс паклітакселу з організму знижується при підвищенні його концентрації у плазмі крові. Середній рівноважний об’єм розподілу паклітакселу становив від 198 до 688 л/м2, що свідчить про широкий екстраваскулярний розподіл та/або зв’язування з тканинами. При інфузіях тривалістю 3 години фармакокінетика паклітакселу мала нелінійний характер. При збільшенні доз на 30 % (від 135 мг/м2 до 175 мг/м2 поверхні тіла) максимальна концентрація у плазмі крові Сmax і площа під фармакокінетичною кривою AUC→∞ збільшилися на 75 % і 81 % відповідно.

Після введення паклітакселу у дозі 100 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій середній показник Cmax у 19 хворих із саркомою Капоші становив 1530 нг/мл (діапазон 761–2860 нг/мл), середня площа під фармакокінетичною кривою – 5619 нг·год/мл (діапазон 2609–9428 нг·год/мл), кліренс – 20,6 л/год·м2 (діапазон 11–38 л/год·м2), об’єм розподілу – 291 л/м2 (діапазон 121–638 л/м2), а період напіввиведення у термінальній фазі – 23,7 год (діапазон 12–33 год).

Інтрасуб’єктна варіабельність показників системної експозиції паклітакселу була мінімальною. Ознак кумуляції паклітакселу при кількох курсах лікування виявлено не було.

Результати досліджень in vitro свідчать про те, що 89–98 % паклітакселу зв’язується з білками плазми крові людини. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливає на зв’язування паклітакселу з білками.

Метаболізм паклітакселу в організмі людини остаточно не досліджений. Із сечею в незміненому вигляді виводиться від 1,3 % до 12,6 % введеної дози, що свідчить про інтенсивний ненирковий кліренс. Ймовірно, паклітаксел метаболізується переважно у печінці за участю ізоферментів системи цитохрому Р450 і виводиться через жовч. Після введення паклітакселу, поміченого радіоактивним ізотопом, у середньому 26 %, 2 % і 6 % радіоактивності було екскретовано з калом відповідно у вигляді 6α-гідроксипаклітакселу, 3'-р-гідроксипаклітакселу і 6α-3'-р-дигідроксипаклітакселу. Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується відповідно ізоферментами CYP2C8, CYP3A4 і разом CYP2C8+CYP3A4. Вплив порушень функцій нирок і печінки на фармакокінетику паклітакселу при тригодинних інфузіях формально не вивчався. Фармакокінетичні показники у одного пацієнта, який потребував гемодіалізу і лікувався паклітакселом у дозі 135 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних інфузій, не відрізнялися від показників у хворих без порушень функції нирок.

При комбінованому застосуванні паклітакселу і доксорубіцину було відзначено збільшення тривалості розподілу та елімінації доксорубіцину і його метаболітів. При введенні паклітакселу відразу після доксорубіцину показники загальної експозиції доксорубіцину у плазмі крові були на 30 % вищі, ніж при введенні паклітакселу через 24 години після доксорубіцину. 

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак яєчників:

– як препарат першої лінії для лікування раку яєчників, а також у комбінації з цисплатином при поширеній формі раку яєчників або при залишкових пухлинах розміром більше 1 cм після лапаротомії;

– як препарат другої лінії для лікування метастатичного раку яєчників, якщо стандартна терапія препаратами платини виявилася неефективною.

Рак молочної залози:

– як ад’ювантне лікування пацієнтів з ураженням лімфатичних вузлів після стандартної комбінованої терапії антрациклінами або циклофосфамідами;

– первинне лікування місцевопрогресуючого або метастатичного раку молочної залози, як монотерапія або у комбінації з антрациклінами чи трастузумабом, у разі виявленої імуногістохімічним методом надексперсії онкопротеїну HER-2 (3+) або при наявності протипоказань до терапії антрациклінами;

– монотерапія метастатичного раку молочної залози після неефективної стандартної терапії.

Прогресуючий недрібноклітинний рак легенів:

– комбінована хіміотерапія з цисплатином у разі неможливості застосування хірургічного лікування та/або променевої терапії.

Саркома Капоші (СК) у хворих на СНІД:

– у разі неефективності попередньої терапії ліпосомальними антрациклінами.

 

Протипоказання.

-          Гіперчутливість до паклітакселу або до інших компонентів препарату (особливо до олії рицинової поліетоксильованої).

-          Нейтропенія (початкова кількість нейтрофілів < 1,5×109/л, у разі саркоми Капоші у хворих на СНІД – кількість нейтрофілів < 1×109/л), тромбоцитопенія (< 100×109/л).

-          Супутні тяжкі неконтрольовані інфекції у хворих на саркому Капоші.

-          Тяжкі порушення функції печінки.

 

Особливі заходи безпеки.

При роботі з цим лікарським засобом, як і при роботі з усіма іншими протипухлинними препаратами, необхідно бути обережними. Готувати розчини слід спеціально підготовленому персоналу у спеціально призначеному для цього приміщенні з дотриманням асептичних умов. Необхідно користуватися відповідними захисними рукавичками та уникати контакту препарату із шкірою та слизовими оболонками. У разі попадання на шкіру  місце ураження слід промити водою з милом. Після місцевого контакту спостерігались відчуття поколювання, печіння та почервоніння.

У разі потрапляння розчину препарату Паклітаксел Амакса на слизові оболонки їх слід негайно ретельно промити водою. Після вдихання препарату спостерігались задишка, біль у грудях, печіння в горлі та нудота.

При зберіганні запечатаних флаконів охолодженими може випадати осад, який розчиняється при легкому збовтуванні або при досягненні кімнатної температури. Це не впливає на якість лікарського засобу. Якщо розчин залишається мутним або спостерігається нерозчинний преципітат, флакон слід забракувати та не використовувати.

Не рекомендується використовувати дозатори або голки типу Chemo, тому що вони можуть пошкодити гумову пробку флакона, що призведе до втрати стерильності.

Підготовка розчину для інфузії.

Перед інфузією Паклітаксел Амакса слід розвести в асептичних умовах. Паклітаксел розводять 0,9 % ізотонічним розчином натрію хлориду, 5 % розчином глюкози чи 5 % розчином глюкози/0,9 % розчином натрію хлориду або у розчині Рінгера плюс 5 % розчин глюкози до концентрації від 0,3 до 1,2 мг/мл.

Хімічна і фізична стабільність розчину після розведення 0,9 % розчином хлориду натрію, 5 % розчином глюкози, 5 % розчином глюкози з 0,9 % розчином хлориду натрію (1:1) або 5 % розчином глюкози в розчині Рінгера (1:1) була продемонстрована протягом 72 годин при температурі не вище 25 °C. З мікробіологічної точки зору препарат підлягає негайному використанню. Якщо розчин не введено одразу після приготування, то відповідальність за умови та термін зберігання розчину до моменту його введення несе користувач. Розведені розчини не слід зберігати у холодильнику.

Після підготовки розчин може бути мутним. Це зумовлене наявністю розчинника в концентраті. Не слід застосовувати фільтрацію для усунення мутності. Інфузію препаратом Паклітаксел Амакса слід проводити через лінійний фільтр із мікропористою мембраною з діаметром пор не більше 0,22 мкм.

Рідко повідомлялось про осадження під час 24-годинної інфузії. Хоча причина осадження не відома, це може відбуватися через перенасичення розчину. Щоб зменшити ризик осадження, Паклітаксел Амакса слід застосувати якнайшвидше після розведення і уникати надмірного збовтування. Лінію для інфузії перед використанням слід ретельно промити. Під час інфузії слід регулярно контролювати вигляд розчину і припинити інфузію, якщо виник осад.

Щоб мінімізувати ризик впливу на пацієнта ДЕГФ (ди(2-етилгексил)фталату), який може вилуговуватися з ПВХ пакетів, ліній або інших медичних інструментів, розведені розчини паклітакселу слід зберігати тільки у флаконах (скляних, поліпропіленових) або у пластикових контейнерах (поліпропілен, поліолефін), які не містять полівінілхлорид, і застосовувати через лінії для інфузій на поліетиленовій основі. Використання фільтрів (наприклад, Іvex-2R®), які мають короткий вихідний або вхідний ПВХ впуск або випуск, не призвело до значного вилуговування ДЕГФ.

 

Утилізація.

Невикористаний препарат та всі предмети, що були задіяні в підготовці і застосуванні розчинів для інфузії або які іншим чином контактували з паклітакселом, слід утилізувати відповідно до національних/місцевих настанов щодо утилізації хіміотерапевтичних агентів.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

На кліренс паклітакселу не впливає попереднє лікування циметидином.

Рекомендовано вводити паклітаксел перед введенням цисплатину при терапії паклітакселом першої лінії карциноми яєчників. Якщо паклітаксел вводять перед введенням цисплатину, профіль безпеки паклітакселу узгоджується з профілем безпеки при монотерапії. Якщо паклітаксел вводять після введення цисплатину, у пацієнтів спостерігається більш тяжка мієлосупресія і зменшення кліренсу паклітакселу приблизно на 20 %. У пацієнта, який одержує лікування паклітакселом і цисплатином, збільшується ризик ураження нирок, як це спостерігалося при монотерапії цисплатином в онкогінекології.

Елімінація доксорубіцину та його активних метаболітів може зменшуватися, якщо паклітаксел і доксорубіцин вводять через короткий інтервал часу – таким чином, паклітаксел для початкового лікування карциноми молочної залози з метастазами необхідно вводити через 24 години після введення доксорубіцину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Метаболізм паклітакселу частково каталізується цитохромом P450, ізоензимами CYP2C8 і CYP3A4. Клінічні дослідження продемонстрували, що опосередкований CYP2C8 метаболізм паклітакселу до 6a-гідроксипаклітакселу являє собою головний метаболічний шлях у людини. Не очікується клінічно значущої взаємодії між паклітакселом та іншими субстратами CYP2C8. Супутнє введення кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, не інгібує елімінації паклітакселу пацієнтів; таким чином, два лікарські засоби можуть бути введені супутньо без корекції доз. Дані, що стосуються потенціалу взаємодії між паклітакселом та іншими субстратами/інгібіторами CYP3A4, обмежені. Таким чином, необхідна обережність при паралельному введенні паклітакселу з лікарськими засобами, що інгібують (наприклад, еритроміцин, флуоксетин, гемфіброзил) або стимулюють (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, ефавіренз, невірапін) CYP2C8 або CYP3A4.

Дослідження застосування паклітакселу у хворих на саркому Капоші (СК), які одержували численні супутні препарати, свідчать про те, що системний кліренс паклітакселу був значно нижчим у присутності нельфінавіру і ритонавіру, але не індинавіру. Немає достатньої інформації щодо взаємодії з іншими інгібіторами протеази. Таким чином, паклітаксел необхідно вводити з обережністю пацієнтам, які одержують інгібітори протеази як супутнє лікування.

 

Особливості застосування.

Паклітаксел слід застосовувати під наглядом лікаря, що має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних препаратів; через можливість виникнення серйозних реакцій гіперчутливості має бути наявним відповідне обладнання для невідкладної терапії.

Перед застосуванням паклітакселу хворим повинна проводитися премедикація кортикостероїдами, антигістамінними препаратами і антагоністами Н2-рецепторів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Якщо паклітаксел застосовують у комбінації з цисплатином, спершу слід вводити паклітаксел, а потім цисплатин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тяжкі реакції гіперчутливості.

Після відповідної премедикації тяжкі реакції гіперчутливості, які характеризуються задишкою та гіпотензією, що вимагають лікування, а також ангіоневротичний набряк та генералізована кропив’янка спостерігаються менш ніж у 1 % пацієнтів. Імовірно, що ці реакції опосередковані гістаміном. У разі тяжких реакцій гіперчутливості інфузію паклітакселу необхідно негайно припинити і розпочати симптоматичне лікування. Повторно таким пацієнтам паклітаксел не слід призначати.

Пригнічення функції кісткового мозку.

Пригнічення функції кісткового мозку (головним чином нейтропенія) є токсичним ефектом, що обмежує дозу препарату. Під час лікування препаратом необхідно часто визначати вміст формених елементів крові. Хворим не слід знову призначати препарат до відновлення вмісту нейтрофілів до рівня ≥1,5×109/л (≥1×109/л для пацієнтів із саркомою Капоші), а вміст тромбоцитів ≥100×109/л (≥75×109/л для пацієнтів із саркомою Капоші). У клінічному дослідженні саркоми Капоші більшість пацієнтів отримували гранулоцитарний колоніє-стимулювальний фактор (ГКСФ).

Тяжкі порушення провідності серця.

Тяжкі порушення провідності серця при монотерапії паклітакселом спостерігалися рідко. У разі значних порушень провідності призначається відповідне лікування, а під час наступних введень паклітакселу проводиться безперервний моніторинг роботи серцевої системи. В усіх інших пацієнтів рекомендується часто контролювати головні показники стану організму, особливо у першу годину введення паклітакселу. Під час введення паклітакселу можливий розвиток артеріальної гіпотензії/гіпертензії і брадикардії, які зазвичай є безсимптомними і не вимагають вжиття терапевтичних заходів. Тяжкі серцево-судинні порушення частіше спостерігаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, ніж у хворих на рак молочної залози або яєчників. Під час клінічних досліджень був відзначений один випадок розвитку серцевої недостатності після терапії паклітакселом у пацієнта із саркомою Капоші, хворого на СНІД.

У разі застосування паклітакселу разом із доксорубіцином або трастузумабом для первинної хіміотерапії метастатичного раку молочної залози необхідно приділяти увагу контролю функції серця. Хворим, яким показана така комбінована терапія, перед початком лікування слід проходити ретельне кардіологічне обстеження, що включає ЕКГ і ЕхоКГ-дослідження, а також MUGA-сканування. У процесі лікування необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці). Такий моніторинг дозволяє вчасно виявляти розвиток порушень функції серця. Приймаючи рішення про частоту контролю функції шлуночків, необхідно враховувати кумулятивну дозу антрациклінів (у мг/м2 поверхні тіла). Якщо результати дослідження  свідчать про порушення функції серця, навіть безсимптомні, необхідно ретельно зважувати потенційну користь від продовження лікування і можливий ризик ушкодження серця, інколи необоротного. У разі продовження комбінованої хіміотерапії необхідно частіше контролювати функцію серця (кожні 1–2 курси).

Периферична нейропатія.

Хоча периферична нейропатія є частим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом, її тяжкі форми спостерігаються рідко. У тяжких випадках рекомендується знижувати на 20 % всі наступні дози паклітакселу (хворим на саркому Капоші – на 25 %).

У хворих на недрібноклітинний рак легень застосування паклітакселу у комбінації з цисплатином призводило до збільшення частоти тяжких випадків нейротоксичності, у порівнянні з монотерапією паклітакселом. У пацієнтів першої лінії з раком яєчників застосування паклітакселу у вигляді 3-годинної інфузії у поєднанні з цисплатином призводило до збільшення частоти тяжких випадків нейротоксичності, у порівнянні з комбінацією циклофосфаміду та цисплатину.

Тяжкі порушення функції печінки.

Паклітаксел не рекомендується призначати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки, оскільки підвищується ризик токсичного впливу препарату, зокрема мієлосупресії ІІІ–ІV ступеня.

При введенні паклітакселу шляхом тригодинних інфузій не спостерігається посилення токсичних ефектів у пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки. Однак при більш тривалому введенні паклітакселу у хворих з помірними або тяжкими порушеннями функції печінки може спостерігатися більш виражена мієлосупресія. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел. За пацієнтом слід ретельно спостерігати з метою виявлення ознак розвитку глибокої мієлосупресії. На сьогодні недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо корекції дозування для хворих з порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Інформація про лікування паклітакселом хворих з тяжким холестазом відсутня.

Етанол.

Оскільки паклітаксел містить етанол (50,17 % спирту за об’ємом), слід враховувати його можливий вплив на центральну нервову систему, а також інші ефекти. Застосування препарату може бути шкідливим для пацієнтів, хворих на алкоголізм. Цю інформацію необхідно враховувати при застосуванні лікарського засобу дітям та пацієнтам з підвищеним ризиком, наприклад пацієнтам із захворюваннями печінки або епілепсією. Наявна кількість алкоголю в цьому лікарському засобі може змінити дію інших препаратів.

Внутрішньоартеріальне застосування.

Необхідно вживати усіх заходів для запобігання внутрішньоартеріальному введенню паклітакселу, оскільки експерименти на тваринах виявили тяжкі тканинні реакції після внутрішньоартеріального введення препарату.

Псевдомембранозний коліт.

Рідко при лікуванні паклітакселом повідомлялося про розвиток псевдомембранозного коліту, включаючи випадки, коли пацієнти одночасно не лікувалися антибіотиками.

Можливість розвитку псевдомембранозного коліту, зокрема у хворих, які не одержували супутньої терапії антибіотиками, необхідно враховувати при диференціальній діагностиці у разі розвитку тяжкої або персистувальної діареї у процесі або незабаром після лікування паклітакселом.

Тяжкий мукозит.

У хворих із саркомою Капоші тяжкі запалення слизових оболонок спостерігаються рідко. У разі тяжких реакцій дози паклітакселу необхідно зменшити на 25 %.

Інтерстиціальний пневмоніт.

Як повідомлялося, інтерстиціальний пневмоніт спостерігається у пацієнтів, які паралельно проходять курс променевої терапії та лікування паклітакселом (незалежно від порядку лікування).

Комбіноване застосування з іншими антинеопластичними препаратами.

При застосуванні паклітакселу у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами (цисплатином, доксорубіцином, трастузумабом) необхідно враховувати рекомендації щодо застосування цих лікарських засобів.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність

Жінки та чоловіки репродуктивного віку та їхні партнери повинні користуватись засобами контрацепції впродовж щонайменше 6 місяців після застосування паклітакселу.

Пацієнтам чоловічої статі необхідно порадити заморожування сперми до початку лікування паклітакселом через ризик безпліддя.

Вагітність

Показано, що паклітаксел виявляє ембріотоксичність в експериментах на кроликах і зменшує фертильність щурів.

На сьогоднішній день не зареєстровано повідомлень щодо застосування паклітакселу  вагітним жінкам. Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, паклітаксел представляє потенційний ризик для плода. Тому паклітаксел не слід застосовувати під час вагітності, за винятком нагальної потреби. Жінкам репродуктивного віку рекомендується не планувати вагітність в ході лікування паклітакселом і негайно інформувати лікаря, якщо вагітність все ж таки настала.

 

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає паклітаксел у грудне молоко людини. Паклітаксел протипоказаний жінкам, які годують груддю. Слід припинити годування груддю на період лікування паклітакселом.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Паклітаксел містить спирт, тому здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами може бути знижена через вміст алкоголю у лікарському засобі.

 

Спосіб застосування та дози.

Концентрат для приготування розчину для інфузій слід розвести перед застосуванням та вводити внутрішньовенно. До початку лікування паклітакселом усі пацієнти повинні отримати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами H2-рецепторів, наприклад за схемою, наведеною в таблиці 1.

Таблиця 1