Іринотекан Медак концентрат для розчину для інфузій 100 мг флакон 5 мл №1
Основні властивості
Характеристики
Торгова назва | Іринотекан |
Діюча речовина | Іринотекан |
Дорослим | Можна |
Спосіб застосування | Ін'єкції |
Дітям | Не можна |
Вагітним | У разі крайньої необхідності за призначенням лікаря |
Дозування | 20 мг/мл |
Годуючим | Не можна |
Алергікам | З обережністю |
Виробник | Медак |
Діабетикам | Можна |
Країна виробництва | Німеччина |
Водіям | З обережністю |
Форма | Інфузії |
Умови відпуску | За рецептом |
Код ATC | L01X X19 Іринотекан |
Інструкція Іринотекан Медак концентрат для розчину для інфузій 100 мг флакон 5 мл №1
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ІРИНОТЕКАН МЕДАК
(IRINOTECAN MEDAC)
Склад:
діюча речовина: irinotecan;
1 мл концентрату містить іринотекану гідрохлориду тригідрату 20 мг (у перерахунку на іринотекан 17,33 мг);
допоміжні речовини: кислота молочна, сорбіт (E 420), натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.
Лікарська форма.
Концентрат для приготування розчину для інфузій.Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин жовтого кольору.
Фармакотерапевтична група.
Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01X X19.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Іринотекан – напівсинтетична похідна камптотецину. Це протипухлинний препарат, який є специфічним інгібітором ДНК-топоізомерази І. Під дією карбоксил-естерази у більшості тканин препарат метаболізується до сполуки SN-38, що є більш активною щодо очищеної топоізомерази І та більш цитотоксичною порівняно з іринотеканом відносно ряду ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригнічення ДНК-топоізомерази І під дією іринотекану чи SN-38 спричиняє пошкодження одного ланцюга ДНК, що блокує реплікаційну вилку та призводить до цитотоксичної дії. Було встановлено, що такий цитотоксичний ефект є залежним від часу та специфічним до S-фази клітинного циклу.
Іn vitro не було виявлено, щоб іринотекан та SN-38 значною мірою розпізнавалися Р-глікопротеїном, мультирезистентним білком, та чинили цитотоксичну дію на клітинні лінії, резистентні до впливу доксорубіцину та вінбластину.
Більш того, іринотекан має широкий спектр протипухлинної активності in vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарцинома протоки підшлункової залози Р03, аденокарцинома молочної залози МА16/С, аденокарциноми товстої кишки С38 та С51) та ксенотрансплантатів пухлин людини (аденокарцинома товстої кишки Со-4, аденокарцинома молочної залози Мх-1, аденокарциноми шлунка ST-15 та ST-16). Іринотекан також ефективний проти пухлин, що експресують Р-глікопротеїн, мультирезистентний білок (вінкристин- та доксорубіцинрезистентні лейкемії Р 388).
Крім протипухлинної активності препарату Іринотекан медак, найбільш значущою фармакологічною дією іринотекану є пригнічення активності ацетилхолінестерази.
Фармакокінетика/фармакодинаміка.
Вираженість основних проявів токсичності, що спостерігалися при застосуванні препарату (наприклад лейкопенія та діарея), пов’язані з рівнем експозиції (AUC) діючої речовини та метаболіту SN-38. Була встановлена значуща кореляція між вираженістю гематологічної токсичності (мінімальні значення, до яких знижувались рівні лейкоцитів та нейтрофілів) або діареї та значеннями AUC для іринотекану та метаболіту SN-38 при монотерапії.
Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1.
Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотекану, з утворенням неактивного SN-38-глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різноманітних варіантів інтенсивності метаболізму у групі. 1 особливий варіант гена UGT1A1 містить поліморфну ділянку в ділянці промотора; цей варіант носить назву UGT1A1*28. Такий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (такі як синдром Жильбера або синдром Кріглера-Найяра) пов’язують зі зниженою активністю цього ферменту. Результати метааналізу свідчать, що пацієнти із синдромом Кріглера-Найяра (тип 1 та 2) або з UGT1A1*28 та/або UGT1A1*6 (синдром Жильбера) входять до групи підвищеного ризику виникнення гематологічної токсичності (3 та 4 ступенів) після введення середніх або високих доз іринотекану (>150 мг/м2). Взаємозв’язку між генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану не встановлено.
Пацієнтам, що є відомими гомозиготами за алелем UGT1A1*28 та/або UGT1A1*6, слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за такими пацієнтами слід спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсичності, слід розглянути можливість зниження початкової дози іринотекану. Точний обсяг зниження початкової дози у цій групі пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити, виходячи з того, як пацієнт переносить лікування.
На сьогоднішній день недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1.
Фармакокінетика.
У дослідженні І фази за участю 60 пацієнтів, які отримували іринотекан у дозах від 100 до 750 мг/м2 у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні, спостерігається дво- або трифазова плазмова елімінація іринотекану. Середній кліренс іринотекану в плазмі становив 15 л/год/м2, об’єм розподілу в рівноважному стані (Vss) – 157 л/м2. Середній період напіввиведення з плазми під час першої фази трифазової моделі становив 12 хв, під час другої фази – 2,5 години, під час третьої фази – 14,2 години. Плазмова елімінація SN-38 була двофазова із середнім кінцевим періодом напіввиведення 13,8 години.
Наприкінці інфузії при введенні рекомендованої дози 350 мг/м2 поверхні тіла середні значення максимальної концентрації у плазмі становили 7,7 мкг/мл для іринотекану та 56 г/мл для SN-38, а середні значення площі під фармакокінетичною кривою (AUC) становили 34 мкг•год/мл та 451 нг•год/мл відповідно. Для SN-38 зазвичай характерні виражені індивідуальні зміни фармакокінетичних характеристик.
Аналіз популяційної фармакокінетики іринотекану був проведений у вибірці 148 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. Ці пацієнти отримували іринотекан у різних дозах та за різними схемами дозування у дослідженнях ІІ фази. Фармакокінетичні параметри, встановлені за допомогою трикамерної моделі, були подібними до параметрів, отриманих під час досліджень І фази. Результати всіх досліджень свідчать, що експозиція іринотекану (СРТ-11) та SN-38 зростає пропорційно дозі СРТ-11. Фармакокінетика цих сполук не залежить від кількості попередніх циклів лікування та схеми дозування.
Зв’язування з білками плазми для іринотекану і SN- 38 in vitro становило приблизно 65 % і 95 % відповідно.
Дослідження балансу маси та метаболізму іринотекану, міченого ізотопом 14С, продемонстрували, що більш ніж 50 % дози, введеної внутрішньовенно, виводиться в незміненому вигляді, причому, 33 % виводиться з калом, в основному з жовчю, а 22 % – із сечею.
Кожен з 2-х нижчезазначених шляхів метаболізму забезпечує перетворення мінімум 12 % дози:
- гідроліз під дією карбоксилестерази з утворенням активного метаболіту SN-38, що виводиться з організму переважно за рахунок глюкуронізації з подальшим виведенням глюкуронового кон’югата через печінку та нирками (менш ніж 0,5 % дози іринотекану). Вважають, що SN-38-глюкуронід у подальшому зазнає гідролізу у кишковому тракті;
- окислення за допомогою цитохромів P450 3A призводить до розриву зовнішнього піперидинового кільця з утворенням похідної амінопепнатоєвої кислоти та похідного первинного аміну.
Незмінений іринотекан становить основну фракцію препарату у плазмі крові. Іншими складовими, у порядку зниження їх об’ємної частки є похідна амінопепнатоєвої кислоти, SN-38-глюкуронід та SN-38. Лише SN-38 чинить значущу цитотоксичну дію.
Кліренс іринотекану зменшується приблизно на 40 % у пацієнтів з білірубінемією, у яких рівень білірубіну перевищує ВМН в 1,5–3 рази. У таких пацієнтів доза іринотекану 200 мг/м2 призводить до експозиції препарату в плазмі, яка порівнянна з такою при дозі 350 мг/м2 у хворих на рак з нормальними параметрами функції печінки.
Клінічні характеристики.
Показання
.Для лікування поширеного колоректального раку:
· у комбінації з 5-фторурацилом та фолінієвою кислотою у пацієнтів, які не отримували попередньої хіміотерапії для лікування поширеного захворювання;
· як монотерапія у пацієнтів, для яких встановлений режим лікування із застосуванням 5-фторурацилу виявився неефективним.
У комбінації з цетуксимабом Іринотекан медак застосовують для лікування метастатичного колоректального раку з диким типом гена KRAS, що експресує рецептори епідермального фактора росту, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування з приводу метастатичного раку або для яких цитотоксичне лікування із застосуванням іринотекану виявилося неефективним.
У комбінації з 5-фторурацилом, фолінієвою кислотою та бевацизумабом Іринотекан медак застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.
У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) Іринотекан медак застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.
Протипоказання.
- Хронічні запальні захворюваннях кишечнику та/або обструкція кишечнику;
- наявність в анамнезі тяжких реакцій гіперчутливості до іринотекану гідрохлориду тригідрату або до будь-якої з допоміжних речовин препарату;
- період годування груддю;
- рівень білірубіну у крові, що у 3 рази перевищує верхню межу норми;
- тяжка недостатність кісткового мозку;
- загальний стан хворого > 2 (за класифікацією ВООЗ);
- супутнє застосування звіробою.
У разі комбінованого лікування з цетуксимабом або бевацизумабом див. додаткові протипоказання, наведені в інструкціях для медичного застосування відповідних лікарських засобів.
Особливі заходи безпеки.
Як і при застосуванні інших антинеопластичних засобів, слід дотримуватися запобіжних заходів щодо безпечного поводження з препаратом Іринотекан медак при розведенні і застосуванні. Під час роботи з даним лікарським засобом слід використовувати захисні окуляри, маску і рукавички.
При випадковому потраплянні концентрату або одержаного розчину для інфузій на шкіру її слід негайно і ретельно промити водою з милом. Якщо концентрат або одержаний розчин для інфузій потрапляє на слизові оболонки, то їх слід негайно промити водою.
Приготування розчину для внутрішньовенного введення.
Розчин препарату Іринотекан медак для інфузій слід готувати в асептичних умовах.
Якщо після розведення концентрату у флаконах спостерігається будь-який осад, препарат слід знищити відповідно до стандартних процедур для цитостатиків.
Дотримуючись асептичних умов, із флакона за допомогою каліброваного шприца відбирають необхідну кількість концентрату і вводять в інфузійний мішок ємністю 250 мл або у флакон, що містить або 0,9 % розчин натрію хлориду, або 5 % розчин глюкози. Розчин для інфузій слід ретельно перемішати, обертаючи флакон вручну.
Утилізація
Всі матеріали, що використовувалися для розведення і введення препарату, повинні бути знищені відповідно до стандартних процедур для цитостатиків.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Не можна виключати взаємодії між іринотеканом і засобами, що спричиняють нервово-м'язову блокаду. Оскільки іринотекан проявляє антихолінестеразну активність, може збільшуватися тривалість нервово-м'язової блокади під дією суксаметонію, а також можлива антагоністична взаємодія щодо нервово-м'язової передачі при одночасному застосуванні з недеполяризуючими міорелаксантами.
Результати декількох досліджень продемонстрували, що одночасне застосування протисудомних препаратів-індукторів CYP3A (таких як карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) знижує рівень експозиції іринотекану, SN-38 та SN-38-глюкуроніду та призводить до зменшення фармакодинамічного ефекту. Дія таких протисудомних препаратів полягала у зниженні AUC для SN-38 та SN-38-глюкуроніду на 50 % чи навіть більше. Крім індукції цитохрому P450 3A, зниження рівня експозиції іринотекану та його метаболітів може бути обумовлене також посиленою глюкуронізацією та більш інтенсивним виведенням з жовчю.
У результаті дослідження було встановлено, що одночасне застосування кетоконазолу призводило до зниження AUC метаболіту АРС на 87%, а AUC метаболіту SN-38 знижувалась на 109% порівняно із застосуванням іринотекану як монотерапії.
Слід бути обережними при сумісному застосуванні лікарських засобів, які є інгібіторами (кетоконазол) або індукторами (рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) препаратів, що метаболізуються системою цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування іринотекану з інгібіторами або індукторами цього метаболічного процесу може порушувати метаболізм іринотекану, тому такого поєднання препаратів слід уникати. У невеликому дослідженні фармакокінетики (n = 5), де іринотекан у дозі 350 мг/м2 поверхні тіла вводили у комбінації зі звіробоєм (Hypericum perforatum) у дозі 900 мг, спостерігалося зниження концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану, у плазмі крові на 42 %.
Звіробій знижує рівень SN-38 у плазмі крові. Тому не слід застосовувати звіробій одночасно з іринотеканом.
Одночасне введення 5-фторурацилу і фолінієвої кислоти при комбінованій схемі лікування не змінює фармакокінетику іринотекану.
Атазанавіру сульфат. Одночасне застосування іринотекану з атазанавіру сульфатом (потужний інгібітор CYP3A4 та UGT1A1) може підвищувати системну експозицію активного метаболіту іринотекану SN-38. Лікарям слід враховувати таку можливість при одночасному призначенні цих препаратів.
Взаємодії, властиві для усіх цитотоксичних препаратів.
У пацієнтів з пухлинами існує підвищений ризик розвитку тромбоемболічних явищ. Тому таким пацієнтам зазвичай застосовують антикоагулянти. За наявності показань до застосування антикоагулянтів-антагоністів вітаміну К необхідно частіше, ніж звичайно, контролювати показник міжнародного нормалізованого відношення. Це пов’язано з вузьким терапевтичним діапазоном цих препаратів, високою індивідуальною варіабельністю показників тромбогенності крові та можливістю взаємодії антикоагулянтів для внутрішнього застосування та протиракових хіміотерапевтичних препаратів.
Одночасне застосування протипоказане.
- Вакцина проти жовтої гарячки – ризик розвитку генералізованої реакції на вакцину із летальним наслідком.
Одночасне застосування не рекомендоване:
- Живі атенуйовані вакцини (за винятком вакцини проти жовтої гарячки) – ризик розвитку системних захворювань з можливим летальним наслідком (наприклад інфекційних захворювань). Такий ризик збільшується у пацієнтів із пригніченим імунітетом внаслідок основного захворювання. Слід застосовувати інактивовані вакцини, якщо вони існують (поліомієліт).
- Фенітоїн – ризик загострення судом внаслідок зниження інтенсивності поглинання фенітоїну у травному тракті під впливом цитотоксичного препарату; ризик посилення токсичності внаслідок зростання інтенсивності печінкового метаболізму під впливом фенітоїну.
Застосовувати з обережністю.
Циклоспорин та такролімус – ризик надмірного пригнічення імунної системи з ризиком розвитку проліферації лімфоцитів.
Інформації про вплив цетуксимабу на профіль безпеки іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб немає.
У ході одного дослідження концентрації іринотекану були однаковими у пацієнтів, які отримували тільки іринотекан/5-ФУ/ФК і іринотекан/5-ФУ/ФК у комбінації з бевацизумабом. У підгрупі пацієнтів (чисельністю приблизно 30 осіб на групу лікування) проводили аналіз концентрації активного метаболіту іринотекану (SN-38) у плазмі крові. Концентрація SN-38 була в середньому на 33 % більшою у пацієнтів, які отримували іринотекан/5-ФУ/ФК у комбінації з бевацизумабом, порівняно з такою у пацієнтів, які отримували іринотекан/5-ФУ/ФК як монотерапію. Через високу міжособистісну варіабельність показників та обмеженість вибірки не можна точно встановити, чи пов’язане підвищення концентрації SN-38 з бевацизумабом. У групі лікування, що отримувала бевацизумаб, відзначалося незначне збільшення діареї та лейкопенії. Пацієнтам, які застосовували іринотекан/5-ФУ/ФК у комбінації з бевацизумабом, частіше доводилось знижувати дозу іринотекану.
Для пацієнтів, у яких спостерігається виражена діарея, лейкоцитопенія або нейтропенія при застосуванні комбінації бевацизумабу та іринотекану, слід коригувати дозу іринотекану.
Особливості застосування.
Застосовувати Іринотекан медак слід виключно у відділенні, що спеціалізується на проведенні цитотоксичної хіміотерапії. Цей препарат слід застосовувати виключно під контролем лікаря із досвідом проведення протиракового хіміотерапевтичного лікування.