Атокор 40 таблетки вкриті плівковою оболонкою 40 мг банка №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

АТОКОР 40

(ATOCOR 40)

 

Склад:

діюча речовина:atorvastatin;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить аторвастатину кальцію пропіленгліколю сольвату 44 мг, що еквівалентно аторвастатину  40;

допоміжні речовини:кальцію ацетат, натрію кроскармелоза, натрію карбонат безводний, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, гіпромелоза, гідроксипропілцелюлоза, поліетиленгліколь 8000, титану діоксид (Е 171).

 

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 40 мг: таблетки білого кольору, овальної форми, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «АРО» з одного боку та «АTV40» з іншого.

 

Фармакотерапевтична група.

Ліпідомодифікаційні  засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Аторвастатин. Код АТХ C10A A05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Аторвастатин – селективний, конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, що обмежує швидкість ферменту, який відповідає за перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензиму А в мевалонат, прекурсор стеринів, включаючи холестерин. Тригліцериди та холестерин у печінці поєднуються в ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і вивільняються в плазму для доставки у периферичні тканини. Ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) утворюються з ЛПДНЩ і катаболізуються первинно через рецептор з високим ступенем афінності до ЛПНЩ (рецептор ЛПНЩ).

Аторвастатин знижує концентрації холестерину в плазмі крові та ліпопротеїнів у сироватці крові, інгібуючи ГМГ-КоА-редуктазу, а потім біосинтез холестерину в печінці, а також підвищує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на клітинній поверхні для посиленого захоплення та катаболізму ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує продукцію ЛПНЩ і кількість часток ЛПНЩ. Аторвастатин призводить до повного та стійкого підвищення активності рецептора ЛПНЩ разом з переважною зміною в якості циркуляційних часток ЛПНЩ. Аторвастатин ефективний у зниженні рівня Х-ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, в яких лікування гіполіпідемічними засобами було неефективним.

Аторвастатин продемонстрував зниження концентрацій загального холестерину (30-46%), Х-ЛПНЩ (41-61%), аполіпопротеїну B (34-50%) і тригліцеридів (14-33%), незважаючи на те, що він призводив до нестійкого підвищення рівнів Х-ЛПВЩ та аполіпопротеїну А1 у дослідженні доза-відповідь. Ці результати відповідають результатам, що були отримані у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом.

Було доведено, що зниження рівнів загального холестерину, Х-ЛПНЩ та аполіпопротеїну B скорочує ризик розвитку і смертність від серцево-судинних захворювань.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому аторвастатин швидко абсорбується; максимальні концентрації в плазмі крові (Cmax) досягаються протягом 1-2 годин. Ступінь абсорбції підвищується пропорційно дозі аторвастатину. Біодоступність аторвастатину в формі таблеток в порівнянні з розчином становить 95 та 99 % відповідно. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 14 %, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази – приблизно 30 %. Низька системна біодоступність зумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлункового тракту та біотрансформацією під час первинного проходження через печінку. Прийом їжі зменшує швидкість та ступінь всмоктування препарату приблизно на 25 % та 9 % відповідно, що підтверджується рівнем максимальної концентрації та AUC, зниження рівня Х-ЛПНЩ не залежить від часу застосування. Концентрація аторвастатину в плазмі крові після прийому препарату ввечері нижче, ніж після прийому вранці (перевищує максимальну концентрацію та рівень AUC приблизно на 30 %). Незважаючи на це, зниження рівня Х-ЛПНЩ не залежить від часу прийому препарату.

Розподіл

Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Зв’язування аторвастатину з білками плазми крові становить ³ 98 %. Якщо значення співвідношення еритроцити/плазма крові становить приблизно 0,25, це вказує на низький рівень пенетрації препарату в еритроцити.

На підставі спостережень у щурів вважається, що аторвастатин здатний проникати у жіноче грудне молоко (див. розділи «Протипоказання», «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Особливості застосування»).

Метаболізм

Аторвастатин метаболізується за участі цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) до орто- та парагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окиснення. В умовах in vitro інгібування ГМГ-КоА-редуктази орто- і парагідроксильованими метаболітами еквівалентно інгібуванню аторвастатином. Приблизно 70 % інгібуючої активності ГМГ-КоА-редуктази відбувається за рахунок циркулюючих активних метаболітів.

Екскреція

Аторвастатин в основному елімінується з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму. Однак лікарський засіб не піддається значній ентерогепатичній рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину з плазми крові у людей становить приблизно 14 годин. Період напівжиття інгібуючої активності у відношенні ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 20-30 годин через участь активних метаболітів.Після перорального прийому препарату з сечею виділяється менше ніж 2 % дози.

Популяції пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Концентрація аторвастатину у здорових добровольців літнього віку були вище, ніж у досліджуваних добровольців молодого віку. Наявні

дані свідчать про більший ступінь зниження ЛПНЩ при застосуванні будь-якої дози препарату у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими людьми (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти. Відомості про фармакокінетику аторвастатину у дітей відсутні.

Стать. Концентрації аторвастатину у жінок відрізняються від цих показників у чоловіків (жінки: Cmax приблизно на 20 % вище, а AUC приблизно на 10 % нижче). Однак, немає клінічно значущої відмінності у зниженні рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину.

Порушення функції нирок.

Захворювання нирок не мають впливу на концентрації аторвастатину у плазмі крові або зниження Х-ЛПНЩ, а, отже, коригування дози препарату для пацієнтів з порушеннями функції нирок не потрібне (див. розділи«Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Гемодіаліз.Не зважаючи на те, що у пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок дослідження не проводились, вважається, що гемодіаліз не підвищує значущим чином кліренс аторвастатину, оскільки препарат інтенсивно зв'язується з білками плазми крові.

Печінкова недостатність.Концентрації аторвастатину у плазмі помітно підвищені у пацієнтів з хронічною алкогольною хворобою печінки. Значення показників Cmax та AUC у 4 рази вищі у пацієнтів із захворюванням печінки класу А за шкалою Чайлд-П'ю. У пацієнтів із захворюванням печінки класу В за шкалою Чайлд-П'ю значення показників Cmax та AUC підвищуються приблизно в 16 разів

та 11 разів відповідно (див. розділ«Протипоказання»).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Запобігання серцево-судинним захворюванням

Для дорослих пацієнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби серця у сімейному анамнезі, аторвастатин показаний для:

-           зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-           зменшення ризику виникнення інсульту;

-           зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, препарат аторвастатин показаний для:

-    зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-    зменшення ризику виникнення інсульту.

Для пацієнтів з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця аторвастатин показаний для:

-         зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;

-         зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту;

-         зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації;

-         зменшення ризику госпіталізації у зв'язку із застійною серцевою недостатністю;

-         зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія

-  Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типи IIa та IIb за класифікацією Фредріксона).

-  Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці (тип IV за класифікацією Фредріксона).

-                Для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією Фредріксона), у тих випадках, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.

-     Для зменшення загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ), або якщо такі методи лікування недоступні.

-     Як доповнення до дієти для зменшення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїну В у хлопчиків та дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

a) холестерин ЛПНЩ залишається ³ 190 мг/дл або

б) холестерин ЛПНЩ ³ 160 мг/дл та:

·           у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або

·      два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань присутні у пацієнта дитячого віку.

 

Протипоказання.

· Гіперчутливість до будь-якого з компонентів препарату.

· Захворювання печінки в гострій фазі або стійке підвищення (невідомого генезу) рівнів трансаміназ у сироватці крові в три чи більше разів.

Препарат протипоказаний під час вагітності, годування груддю та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні методи контрацепції.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.

Вплив на аторвастатин лікарських засобів, які приймають одночасно

Аторвастатин метаболізується за допомогою CYP3A4 та є субстратом для транспортних білків, наприклад печінкового переносника OATP1B1. Одночасний прийом лікарських засобів, які є інгібіторами CYP3A4 або транспортними білками, може призвести до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові та до збільшення ризику міопатії.Цей ризик також може зрости при одночасному прийомі аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які можуть спричинити міопатію, такими як циклоспорин, фібрати, нікотинова кислота або інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, азольні протигрибкові препарати).

Інгібітори CYP3A4

Відомо, що потужні інгібітори CYP3A4 призводять до значного підвищення концентрації аторвастатину (див. таблицю 1 та детальну інформацію, наведену нижче). Слід за можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром тощо). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флюконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові (див. таблицю 1). Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону чи верапамілу на аторвастатин не проводились. Відомо, що аміодарон та верапамил пригнічують активність CYP3A4, а отже, одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути доцільність призначення менших максимальних доз аторвастатину. Також рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта, після початку лікування інгібітором або після корекції його дози.

Індуктори CYP3A4

Одночасний прийом аторвастатину зі стимуляторами CYP3A4 (наприклад з ефавірензом, рифампіном, звіробоєм) може призвести до нестійкого зниження концентрацій аторвастатину в плазмі крові. Завдяки механізму подвійної взаємодії рифампіну (стимулювання CYP3A4 та інгібування печінкового переносника OATP1B1) одночасний прийом аторвастатину та рифампіну рекомендований, оскільки застосування аторвастатину через великий проміжок часу після рифампіну пов’язується зі значним зниженням концентрацій аторвастатину в плазмі крові. Однак вплив рифампіну на концентрації аторвастатину у клітинах печінки невідомий, і за неможливості уникнути одночасного прийому слід уважно спостерігати за ефективністю лікування пацієнта.

Інгібітори перенесення

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) можуть збільшувати системний вплив аторвастатину (див. таблицю 1).Ефект інгібування печінкових переносників на концентрації аторвастатину у клітинах печінки невідомий.Якщо неможливо уникнути одночасного прийому, рекомендується знизити дозу та вести клінічне спостереження ефективності лікування (див. таблицю 1).

Гемфіброзил/похідні фіброєвої кислоти

Іноді ускладнення з боку м’язів, включаючи рабдоміоліз пов’язують із монотерапією фібратами. Ризик виникнення цих явищ збільшується при одночасному застосуванні похідних фіброєвої кислоти та аторвастатину. Якщо не можна уникнути одночасного прийому, слід застосовувати найнижчі дози аторвастатину, які дають можливість досягти терапевтичних цілей, а за пацієнтом необхідно уважно спостерігати.

Езетиміб

Монотерапію езетимібом пов’язують з ускладненнями з боку м’язів, включаючи рабдоміоліз. Тому ризик виникнення цих явищ може збільшуватися при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину. Рекомендоване належне клінічне спостереження таких пацієнтів.

Колестипол

Концентрації в плазмі крові аторвастатину та його активних метаболітів були меншими (прибл. на 25 %), коли колестипол приймали одночасно з аторвастатином. Однак ліпідні ефекти були більшими, коли аторвастатин та колестипол приймали одночасно, ніж тоді, коли один з лікарських засобів приймали окремо.

Фузидова кислота

Дослідження взаємодії з аторвастатином та фузидовою кислотою не проводилися. Як і у випадках з іншими статинами, під час післяреєстраційного одночасного застосування аторвастатину та фузидової кислоти спостерігалися про ускладнення з боку м’язів, включаючи рабдоміоліз. Механізм цієї взаємодії невідомий. За пацієнтами слід уважно спостерігати, і може виявитися доцільним тимчасове припинення прийому аторвастатину.

Вплив аторвастатину на лікарські засоби, які приймають одночасно

Дигоксин

При одночасному тривалому застосуванні дигоксину та 10 мг аторвастатину, трохи зростають значення плато концентрації дигоксину. Пацієнти, які приймають дигоксин, повинні знаходитися під відповідним спостереженням.

Пероральні контрацептиви

Одночасний прийом аторвастатину та пероральних контрацептивів призводив до збільшення концентрації в плазмі норетиндрону та етинілестрадіолу. Це слід брати до уваги при виборі перорального контрацептиву для жінок, які приймають аторвастатин.

Варфарин

Аторвастатин не чинив клінічно значущої дії на протромбіновий час у пацієнтів, які проходили довготривале лікування варфарином.

 

Вплив лікарських засобів, які приймають одночасно, на фармакокінетику аторвастатину.

 

Таблиця 1.