Атокор 40 таблетки покрытые пленочной оболочкой 40 мг банка №30

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

АТОКОР 40

(ATOCOR 40)

Состав:

действующее вещество: atorvastatin;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит аторвастатина кальция сольвата пропиленгликоля 44 мг, что эквивалентно аторвастатину 40;

другие составляющие: кальция ацетат, натрия кроскармелоза, натрия карбонат безводный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, гипромелоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид.

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 40 мг: таблетки белого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «АРО» с одной стороны и «АTV40» с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Липидомодификационные средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Аторвастатин. Код ATX C10A A05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аторвастатин – селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ограничивающий скорость фермента, отвечающего за превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, прекурсор стеринов, включая холестерин. Триглицериды и холестерин в печени сочетаются в липопротеине очень низкой плотности (ЛПОНП) и высвобождаются в плазму для доставки в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП и катаболизируются первично через рецептор с высокой степенью аффинности к ЛПНП (рецептор ЛПНП).

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина в плазме крови и липопротеинов в сыворотке крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу, а затем биосинтез холестерина в печени, а также повышает количество печеночных рецепторов ЛПНП на клеточной поверхности для усиленного захвата и катаболизма.

Аторвастатин снижает продукцию ЛПНП и количество долей ЛПНП. Аторвастатин приводит к полному и стойкому повышению активности рецептора ЛПНП вместе с преимущественным изменением в качестве циркуляционных частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективен при снижении уровня Х-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых лечение гиполипидемическими средствами было неэффективным.

Аторвастатин продемонстрировал снижение концентраций общего холестерина (30-46%), Х-ЛПНП (41-61%), аполипопротеина B (34-50%) и триглицеридов (14-33%), несмотря на то, что он приводил к неустойчивому повышению уровней Х-ЛПВП и аполипопротеина А1 в исследовании доза-ответ. Эти результаты соответствуют результатам, полученным у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Было доказано, что снижение уровней общего холестерина, Х-ЛПНП и аполипопротеина B сокращает риск развития и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После приема внутрь аторвастатин быстро абсорбируется; максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в течение 1-2 часов. Степень абсорбции повышается пропорционально дозе аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток по сравнению с раствором составляет 95 и 99% соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 14%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – примерно 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой желудка и биотрансформацией во время первичного прохождения через печень. Прием пищи уменьшает скорость и степень всасывания приблизительно на 25 и 9% соответственно, что подтверждается уровнем максимальной концентрации и AUC, снижение уровня Х-ЛПНП не зависит от времени применения. Концентрация аторвастатина в плазме крови после приема препарата вечером ниже, чем после приема утром (превышает максимальную концентрацию и уровень AUC примерно на 30%). Несмотря на это, снижение уровня Х-ЛПНП не зависит от времени приема препарата.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связывание аторвастатина с белками плазмы крови составляет 98%. Если значение соотношения эритроцита/плазма крови составляет примерно 0,25, то это указывает на низкий уровень пенетрации препарата в эритроциты.

На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в женское грудное молоко (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Особенности применения»).

Метаболизм

Аторвастатин метаболизируется при участии цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) в орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктах бета-окисления. В условиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Приблизительно 70% ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет циркулирующих активных метаболитов.

Экскреция

Аторвастатин в основном элиминируется с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако лекарственное средство не подвергается значительной энтерогепатической рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови у людей составляет около 14 часов. Период полужизни ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 20-30 часов через участие активных метаболитов. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2% дозы.

Популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина у здоровых добровольцев пожилого возраста была выше, чем у исследуемых добровольцев молодого возраста. Имеющиеся

данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Сведения о фармакокинетике аторвастатина у детей отсутствуют.

Пол. Концентрации аторвастатина у женщин отличаются от этих показателей у мужчин (женщины: Cmax примерно на 20% выше, а AUC примерно на 10% ниже). Однако нет клинически значимого различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина.

Нарушение функции почек.

Заболевания почек не оказывают влияния на концентрацию аторвастатина в плазме крови или снижение Х-ЛПНП, а, следовательно, корректировку дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Гемодиализ. Несмотря на то, что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатина, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлд-Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлд-Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются примерно в 16 раз.

и 11 раз соответственно (см. раздел «Противопоказания»).

Клинические свойства.

Показания.

Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, аторвастатин показан для:

– уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риска возникновения инсульта;

- уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат аторвастатин показан для:

– уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

– уменьшение риска возникновения инсульта.

Для пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца аторвастатин показан для:

– уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;

- уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;

- уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации;

- уменьшение риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

– уменьшение риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

- Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидиа ).

- Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).

- Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), в тех случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.

- Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП), или если такие методы лечения недоступны.

- В качестве дополнения к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и девушек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы:

a) холестерин ЛПНП остается ≥ 190 мг/дл или

б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг/дл и:

· в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

· два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.

Противопоказания.

· гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

· заболевания печени в острой фазе или стойкое повышение (неизвестного генеза) уровней трансаминаз в сыворотке крови в три или более раз.

Препарат противопоказан во время беременности, кормления грудью и женщинам репродуктивного возраста, не применяющих надлежащие методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими формами взаимодействий.

Воздействие на аторвастатин лекарственных средств, принимающих одновременно

Аторвастатин метаболизируется CYP3A4 и является субстратом для транспортных белков, например печеночного переносчика OATP1B1. Одновременный прием лекарственных средств, являющихся ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками, может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и к увеличению риска миопатии. , фибраты, никотиновая кислота или ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, азольные противогрибковые препараты).

Ингибиторы CYP3A4

Известно, что мощные ингибиторы CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина (см. таблицу 1 и подробную информацию ниже). Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЛ, в том числе даровинаром и т.п.). Если невозможно избежать одновременного использования этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флюконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют активность CYP3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть целесообразность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента после начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы.

Индукторы CYP3A4

Одновременный прием аторвастатина со стимуляторами CYP3A4 (например с эфавирензом, рифампином, зверобоем) может привести к неустойчивому снижению концентраций аторвастатина в плазме крови. Благодаря механизму двойного взаимодействия рифампина (стимулирование CYP3A4 и ингибирование печеночного переносчика OATP1B1) одновременный прием аторвастатина и рифампина рекомендован, поскольку применение аторвастатина через большой промежуток времени после рифампина связывается со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампина на концентрации аторвастатина в клетках печени неизвестно, и при невозможности избежать одновременного приема следует внимательно наблюдать эффективность лечения пациента.

Ингибиторы переноски

Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) могут увеличивать системное влияние аторвастатина (см. таблицу 1). Эффект ингибирования печеночных переносчиков на концентрации аторвастатина в клетках печени неизвестен. 1).

Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты

Иногда осложнения со стороны мышц, включая рабдомиолиз, связывают с монотерапией фибратами. Риск возникновения этих явлений увеличивается при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если нельзя избежать одновременного приема, следует применять самые низкие дозы аторвастатина, которые позволяют достичь терапевтических целей, а за пациентом необходимо внимательно наблюдать.

Эзетимиб

Монотерапию езетимибом связывают с осложнениями со стороны мышц, включая рабдомиолиз. Поэтому риск возникновения этих явлений может увеличиваться при одновременном применении езетимиба и аторвастатина. Рекомендовано надлежащее клиническое наблюдение у таких пациентов.

Колестипол

Концентрации в плазме крови аторвастатина и его активных метаболитов были меньше (приблизительно на 25%), когда колестипол принимали одновременно с аторвастатином. Однако липидные эффекты были больше, когда аторвастатин и колестипол принимали одновременно, чем тогда, когда одно из лекарственных средств принимали отдельно.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия с аторвастатином и фузидовой кислотой не проводились. Как и в случаях с другими статинами, при послерегистрационном одновременном применении аторвастатина и фузидовой кислоты наблюдались об осложнениях со стороны мышц, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия неизвестен. За пациентами следует внимательно наблюдать и может оказаться целесообразным временное прекращение приема аторвастатина.

Воздействие аторвастатина на лекарственные средства, принимающие одновременно

Дигоксин

При одновременном длительном применении дигоксина и 10 мг аторвастатина несколько возрастают значения плато концентрации дигоксина. Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под соответствующим наблюдением.

Пероральные контрацептивы

Одновременный прием аторвастатина и пероральных контрацептивов приводил к увеличению концентрации норетиндрона и этинилэстрадиола в плазме крови. Это следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщин, принимающих аторвастатин.

Варфарин

Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.

Воздействие принимающих одновременно лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина.

Таблица 1.