Доцетаксел Эбеве концентрат для раствора для инфузий 20 мг флакон 2 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВОЕ»

(DOCETAXEL "EBEWE")

Состав:

действующее вещество: docetaxel;

1 мл концентрата содержит 10 мг доцетаксела;

другие составляющие: кислота лимонная безводная, макрогол 300, полисорбат 80, этанол 96 %.

Лекарственная форма.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или бледно-желтый цвет раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны. Код ATХ L01C D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Доцетаксел – антинеопластичное средство, механизм действия которого заключается в стимулировании сбора тубулина в стабильные микротрубочки и угнетении их распада, что приводит к существенному снижению концентрации свободного тубулина. При связывании доцетаксела с микротрубочками количество протофиламентов не меняется.

Установлено, что доцетаксел in vitro разрушает микротубулярную сетку в клетках, необходимую для осуществления жизненно важных клеточных функций на стадиях митоза и интерфазы.

Фармакодинамическое действие. Доцетаксел оказывает цитотоксическое действие in vitro в отношении различных клеточных линий опухолей человека и мышей или крыс и в клоногенных исследованиях по отношению к только что удаленным опухолям человека. Доцетаксел создает высокие внутриклеточные концентрации и сохраняется в клетках длительное время. Кроме того, доцетаксел активен в отношении некоторых, хотя и не всех, клеточных линий, которые продуцируют в избыточном количестве
р-гликопротеин, кодируемый геном множественной резистентности. In vivo доцетаксел, независимо от схемы применения, проявляет широкий спектр противоопухолевой активности по отношению к распространенным опухолям мышей и перевитым опухолям человека.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Фармакокинетику доцетаксела изучали в ходе исследований фазы I у больных раком после введения 20-115 мг/м2 препарата. Кинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодом полувыведения для -, - и - фаз на уровне 4 минут, 36 минут и 11,1 часа соответственно. Последняя фаза частично обусловлена относительно медленным высвобождением доцетаксела из периферической камеры.

Деление. После введения дозы 100 мг/м2 путем инфузии продолжительностью 1 ч средний пиковый уровень препарата в плазме крови составляет 3,7 мкг/мл с показателем AUC 4,6 ч∙мкг/мл. Средние значения общего клиренса и равновесного объема распределения составляют 21 л/ч/м2 и 113 л соответственно. Между индивидуальные отличия общего клиренса достигали примерно 50%. Доцетаксел связывается с белками плазмы крови более чем на 95%.

Вывод. У трех пациентов, больных раком, проводили исследования с применением меченого 14С доцетаксела. В течение 7 дней доцетаксел выводился с мочой и калом после окислительного метаболизма третбутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р450, экскреция с мочой и калом составляла соответственно 6% и 75% от введенной радиоактивной дозы. Приблизительно 80% радиоактивности, выявляемой в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трех незначительных неактивных метаболитов и неизмененного препарата в очень низком количестве.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол. Был проведен популяционный фармакокинетический анализ с применением доцетаксела у 577 пациентов.

Фармакокинетические параметры, проходившие оценку, были очень похожи на полученные по результатам исследований фазы I. Фармакокинетика доцетаксела не изменялась в зависимости от возраста или пола пациента.

Печеночная недостаточность. У небольшого количества пациентов (n=23) с биохимическими показателями, свидетельствовавшими о небольшом или умеренном нарушении функции печени (активность АЛТ и АСТ в 1,5 раза и более превышала верхний предел нормы, а активность щелочной фосфатазы - в 2,5 раза и больше), общий клиренс снизился в среднем на 27%.

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не изменялся у пациентов со слабой или умеренной задержкой жидкости в организме. Данные о больных с тяжелой задержкой жидкости отсутствуют.

Комбинированная терапия.

Доксорубицин. При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинала (метаболит доксорубицина) в плазме крови. Не отмечены изменения фармакокинетики доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида при их одновременном применении.

Капецитабин. В исследовании фазы I по оценке влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот не было обнаружено никакого влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC) и никакого влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина5.

Цисплатин. Клиренс доцетаксела на фоне комбинированной терапии с применением цисплатина был аналогичен клиренсу при монотерапии. При введении через короткое время после инфузии доцетаксела цисплатин имеет такой же фармакокинетический профиль, как и при его применении самостоятельно.

Цисплатин и 5-фторурацил. При применении 12 пациентам с солидными опухолями комбинации доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила не отмечено никаких изменений фармакокинетики каждого лекарственного средства в отдельности.

Преднизон и преднизолон. Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела, вводимое с проведением стандартной премедикации дексаметазоном, изучалось у 42 пациентов.

Преднизон. Не отмечено никакого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Клинические свойства.

Показания.

Рак молочной железы.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом назначают для адъювантной терапии пациентов с

· операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов;

· операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов.

Среди пациентов с операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов адъювантную терапию следует проводить только больным, которые могут получать химиотерапию в соответствии с принятыми международными критериями для проведения первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в комбинации с доксорубицином назначать для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

Монотерапию ДОЦЕТАКСЕЛОМ «ЭБЕВО» назначать для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, у которых цитотоксическая терапия оказалась неэффективной. Предварительная химиотерапия должна включать применение антрациклина или алкилирующего препарата.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в комбинации с трастузумабом назначают для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдается повышенная экспрессия HER2 опухолевыми клетками и ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в комбинации с капецитабином назначать для лечения больных с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии. Предварительная терапия должна включать в себя антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» назначать для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной предварительной химиотерапии.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с неоперабельным местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, ранее не получавших химиотерапию по поводу указанного заболевания.

Рак предстательной железы.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом назначать для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой пищеводно-желудочного соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Рак головы и шеи.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом показан для индукционной терапии больных местнопрогрессирующей сквамозно-клеточной карциной головы и шеи.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Начальный уровень нейтрофилов <1500 клеток/мм3. Период беременности или кормления грудью.

Тяжелые нарушения функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Необходимо учитывать противопоказания к другим лекарственным средствам, применяемым в комбинации с доцетакселом.

Особые меры безопасности.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» относится к антинеопластичным препаратам и, как и любое другое потенциально токсичное средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении растворов с препаратом ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО». При работе с препаратом рекомендуется использование защитных перчаток.

Если концентрат ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» или его раствор для инфузий попал на кожу, нужно немедленно и тщательно смыть водой с мылом. Если концентрат ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» или его раствор для инфузий попал на слизистые, нужно немедленно и тщательно смыть его водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

В исследованиях in vitro было обнаружено, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, индуцирующих цитохром Р450-3А, подавляющих его или метаболизирующихся под его действием (при этом может происходить конкурентное ингибирование фермента), таких как циклоспорин, терфенадин, тролеандом и эритромицин. Ввиду возможности существенных медикаментозных взаимодействий необходимо с осторожностью назначать пациентам эти лекарственные средства в виде сопутствующей терапии.

При назначении препарата в комбинации с ингибиторами CYP3A4 в результате сниженного метаболизма может возрастать частота побочных реакций, вызванных доцетакселом. Если невозможно избежать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, теллитромицина и вориконазола), необходимо обеспечить тщательное клиническое наблюдение за состоянием пациента. терапии мощным ингибитором CYP3A4. Как показало фармакокинетическое исследование с участием 7 пациентов, сопутствующее применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к значительному снижению клиренса доцетаксела (на 49%), рекомендуется взвесить целесообразность снижения дозы доцетаксела на 50% одновременно. льных противогрибковых препаратов, ритонавира и некоторых макролидов (кларитромицина, телитромицина).

Фармакокинетику доцетаксела при одновременном назначении с преднизоном изучали у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется под действием CYP3A4, а преднизон, как известно, индуцирует CYP3A4. Статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не отмечено.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>95%). Хотя возможные in vivo взаимодействия доцетаксела с сопутствующими препаратами формально не исследовали, при изучении in vitro взаимодействия с лекарственными средствами, имеющими высокий уровень связывания с белками плазмы, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоазин, сульфат вальпроат, не ухудшавший связывание доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с плазменными белками и дексаметазоном. Доцетаксел не оказывает влияния на связывание с белками плазмы дигитоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном назначении этих препаратов. Ограниченные данные, полученные в ходе одного неконтролируемого исследования, позволяют предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении в комбинации с доцетакселом клиренс карбоплатина почти на
50% превышал показатели, отмеченные ранее на фоне монотерапии карбоплатином.

Особенности применения.

При лечении рака молочной железы и немелкоклеточного рака легких премедикация с помощью перорального кортикостероида, такого как дексаметазон 16 мг в сутки (по 8 мг дважды в день) в течение 3 дней, начиная за 1 сутки до введения доцетаксела, может уменьшить частоту развития и выраженность задержки жидкости. в организме и реакциях гиперчувствительности. При лечении рака предстательной железы премедикация заключается в пероральном применении дексаметазона в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до начала инфузии доцетаксела.

Гематологические конфигурации при применении продукта. Частая побочная реакция при лечении доцетакселом – нейтропения. Самые низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении могло быть короче у пациентов, ранее испытывавших неоднократные курсы противоопухолевой терапии. У всех больных, получающих доцетаксел необходимо проводить тщательный мониторинг данных клинического анализа крови. Повторный курс лечения доцетакселом проводить только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла возобновится до ≥1500 клеток/мм3.

При развитии тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм3 в течение 7 дней или дольше) в течение курса терапии доцетакселом рекомендуется снизить дозу препарата в последующих курсах терапии или применять соответствующее симптоматическое лечение.

При лечении доцетакселом в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), у пациентов, получавших профилактически Г-КСФ, отмечена более низкая частота развития фебрильной нейтропении и нейтропенических инфекций. Больным, лечащим TCF, следует применять Г-КСФ с профилактической целью для снижения риска возникновения осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, длительная нейтропения или нейтропенические инфекции). Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами, получающими Г-КСФ.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, получающих адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенной инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под пристальным наблюдением.

(см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов относительно возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакции гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные кожные реакции, не требуют прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, например выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано.

Реакции со стороны кожи. Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах), сопровождавшейся отеком и последующим шелушением эпителия. Сообщалось также о случаях возникновения тяжелых симптомов, таких как кожная сыпь с последующим шелушением эпителия, которые приводили к необходимости прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.

Задержка жидкости в организме. Пациенты с тяжелой задержкой жидкости в организме, в частности, с плевральным выпотом, перикадриальным выпотом и асцитом, должны находиться под пристальным наблюдением.

Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях развития острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной болезни легких, легочного фиброза и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, отмечались случаи развития лучевого пневмонита.

При появлении новых или усилении уже существующих легочных симптомов необходимо обеспечить тщательное наблюдение за состоянием пациентов, провести немедленное обследование и надлежащее лечение. Рекомендуется прекратить терапию доцетакселом до постановки диагноза. Раннее применение средств симптоматической терапии может улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от восстановления терапии доцетакселом.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 определяются сывороточные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), более чем в 1,5 раза превышающие верхнюю границу нормы, и уровни щелочной фосфатазы, более чем в 2,5 раза. превышают верхнюю границу нормы, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальные последствия вследствие токсического действия препарата, в том числе сепсис и желудочно-кишечные кровотечения, которые могут быть летальными, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В этой связи рекомендованная доза доцетаксела для пациентов с повышенными показателями функциональных проб печени составляет 75 мг/м2; печеночные пробы необходимо проводить перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина сверх верхнего предела нормы и/или показатели АЛТ и АСТ превышают более чем в 3,5 раза верхний предел нормы, сопровождающийся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с более высоким пределом нормы, ни одно Уменьшение дозы не рекомендуется, не следует применять, если нет крайней необходимости.

Сообщалось, что при применении препарата в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения пациентов с аденокарциномой желудка, из базового клинического исследования были исключены пациенты с показателями АЛТ и/или АСТ, которые в 1,5 раза превышали верхний предел нормы в сочетании с увеличенными уровнями щелочной фосфатазы (превышение верхнего предела нормы в 2,5 раза) и билирубина; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять для этой категории больных, если нет крайней необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у больных с нарушением функции печени нет.

Пациенты с почечной недостаточностью. Данные о применении доцетаксела пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствуют.

Нервная система. Развитие серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы.

препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксическое действие. У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применяли антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском летального исхода.

Если планируется применение доцетаксела в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые три месяца), чтобы помочь выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в инструкции для медицинского применения трастузумаба.

Со стороны глаз.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистообразного отека макулы (КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать безотлагательное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностики КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Прочие оговорки. В течение всего периода лечения (как для мужчин, так и для женщин) и в течение как минимум 6 месяцев после его прекращения (только для мужчин) следует применять методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами СYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол).

Дополнительные оговорки относительно применения препарата для адъювантной терапии рака молочной железы.

Осложнена нейтропения. Для пациентов, имеющих осложненную нейтропению (длительную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекции), следует рассмотреть возможность применения Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие ранние симптомы как боль в животе и чувствительность или болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее) могут быть первыми проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность.

Следует наблюдать состояние пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамические свойства»).

Лейкемия. Риск отсроченного появления миелодисплазии или миелолейкоза у пациентов, лечившихся комбинацией доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC), приводит к необходимости контроля гематологических показателей в ходе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами ≥4 лимфатических узлов. Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение «польза/риск» схемы терапии TAC у таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Пациенты пожилого возраста. Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам старше 70 лет отсутствуют.

Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании по изучению рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов были старше
75 лет. Среди пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, связанные с лечением изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥ 10% чаще, чем у младших пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов от 75 лет на ≥ 10% чаще, чем у пациентов до 65 лет.

Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках ІІІ фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках ІІ фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании по изучению рака желудка, 74 пациента были в возрасте от 65 лет, а 4 пациента – в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов постарше была выше, чем у младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10% чаще, чем у младших пациентов, возникали следующие побочные эффекты (всех степеней проявления): дряблость, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит 27% (массовая доля) этанола (спирт), то есть в 160 мг (средняя доза) содержится 4100 мг спирта, что соответствует менее 100 мл пива.

Вреден для лиц, страдающих алкоголизмом.

Этот факт необходимо учитывать беременным женщинам или кормящим грудью, детям и лицам, относящимся к группам повышенного риска, как пациенты с заболеваниями печени или больные эпилепсией.

Спирт, содержащийся в этом лекарственном средстве, может изменять эффект других лекарственных средств.

Содержащийся в этом лекарственном спирте спирт может отрицательно влиять на способность пациентов управлять автотранспортными средствами или управлять механизмами.

Срок пригодности после открытия флакона.

28 дней при температуре 2-8 °С и при комнатной температуре по обеспечению защиты от света и без такого обеспечения.

Срок годности после разведения.

Раствор для инфузий доцетаксела перенасыщен и поэтому со временем может кристаллизоваться/образовывать осадок. Перед использованием следует провести тщательный визуальный осмотр инфузионного раствора на наличие осадка. При помутнении раствора для инфузии или при появлении осадка такой раствор необходимо утилизировать.

Химическая и физическая стабильность препарата при использовании была продемонстрирована в течение 4 часов при хранении при температуре 2-8 °C с защитой от света или при температуре ниже
25 С в незащищенном от воздействия света месте при разведении в 5% растворе глюкозы или 0,9% растворе натрия хлорида (0,3 мг/мл и 0,74 мг/мл).

С микробиологической точки зрения, препарат должен быть использован немедленно. Если раствор не был использован сразу, пользователь несет ответственность за длительность и условия хранения препарата до его применения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данные о применении доцетаксела в период беременности отсутствуют. В экспериментах на животных доцетаксел оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие; кроме этого, у крыс применение препарата приводило к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел при применении беременным женщинам может оказывать вредное влияние на плод. В этой связи доцетаксел не следует назначать в период беременности, кроме случаев наличия строгих показаний.

Женщинам репродуктивного возраста, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно информировать личного врача при наступлении беременности. В течение всего периода лечения следует использовать эффективные методы контрацепции.

Кормление грудью. Доцетаксел является липофильным веществом, однако неизвестно, проникает ли он в грудное молоко.

Следовательно, учитывая возможность развития побочных эффектов у грудных детей, на протяжении курса лечения доцетакселом необходимо прекратить кормление грудью.

фертильность. В течение всего периода лечения следует использовать эффективные средства контрацепции.

В доклинических исследованиях доцетаксел оказывал генотоксическое действие и мог повлиять на фертильность субъектов мужского пола. Поэтому мужчинам, получающим доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения и обратиться за консультацией по поводу консервирования спермы перед лечением.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по изучению влияния препарата на способность управлять автотранспортными средствами и управлять механизмами не проводилось. Спирт, содержащийся в этом лекарственном средстве, может усугублять способность пациентов управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Доцетаксел можно применять только в отделениях, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии. Применение доцетаксела производят исключительно под наблюдением врача, компетентного в проведении противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи в случае отсутствия противопоказаний возможно проведение премедикации, состоящей из перорального приема кортикостероида, такого как дексаметазон 16 мг в сутки (по 8 мг 2 раза в сутки) в течение 2 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела. Для уменьшения риска гематологической токсичности можно профилактически использовать Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор).

При лечении рака предстательной железы, учитывая сопутствующее применение преднизона или преднизолона, рекомендованная схема премедикации заключается в пероральном приеме дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии доцетаксела.

Доцетаксел вводить путем одночасовой инфузии каждые 3 недели.

Рак молочной железы. При проведении адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без поражения лимфатических узлов рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, которую следует вводить через 1 ч после доксорубицина в дозе 50 мг/м0 и циклофосф каждые 3 недели в течение 6 циклов (режим ТАС) (см. также п. «Коррекция доз во время лечения»).

При лечении пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела составляет 100 мг/м2, применяемую в качестве монотерапии. При проведении терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м2 назначают в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2).

Рекомендованная доза доцетаксела в комбинации с трастузумабом составляет 100 мг/м2 каждые 3 недели, при этом трастузумаб следует назначать еженедельно. В базовом исследовании начальную инфузию доцетаксела осуществляли на последующие сутки после получения пациентом первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводили сразу после завершения инфузии трастузумаба при хорошей переносимости пациентом предварительной дозы трастузумаба. Особенности дозировки и способа назначения трастузумаба изложены в общей характеристике лекарственного средства трастузумаба.

При применении препарата в комбинации с капецитабином рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 каждые 3 недели, а капецитабин – 1250 мг/м2 2 раза в сутки (в течение 30 минут после еды) в течение 2 недель с последующим однонедельным интервалом. Особенность расчета дозы капецитабин в соответствии с площадью поверхности тела изложены в общей характеристике лекарственного средства капецитабин.

Немелкоклеточный рак легких. У пациентов, ранее не получавших химиотерапию и проходящих лечение по поводу немелкоклеточного рака легких, рекомендован такой режим дозирования: доцетаксел в дозе 75 мг/м2, после чего сразу следует вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2 в течение
30-60 минут. При проведении лечения после неэффективной предварительной химиотерапии препаратами платины рекомендуемая доза составляет 75 мг/м2, применяемую в качестве монотерапии.

Рак предстательной железы. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2. При этом непрерывным курсом назначается преднизон или преднизолон 5 мг дважды в день перорально (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, вводимая путем инфузии продолжительностью 1 час с последующим применением цисплатина в дозе 75 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 1-3 часа (оба препарата назначают только в течение первого дня цикла), немедленно после окончания введения цисплатина. применять 5-фторурацил в дозе
750 мг/м2/сут путем непрерывной 24-часовой инфузии в течение 5 дней. Этот цикл лечения повторяют каждые 3 недели. При этом пациенты должны получить премедикацию антиэметических средств и надлежащую гидратацию перед введением цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности следует профилактически применять Г-КСФ (см. также п. «Коррекция доз во время лечения»).

Рак головы и шеи. Пациенты должны получить премедикацию антиэметических средств и надлежащую гидратацию (перед и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологической токсичности можно профилактически использовать Г-КСФ. В исследованиях ТАХ 323 и ТАХ 324 все пациенты из группы, где применяли доцетаксел, с целью профилактики получали антибиотики.

· индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (ТАХ 323).

При проведении индукционной химиотерапии неоперабельной местнопрогрессирующей сквамозно-клеточной карциномы головы и шеи (CККГШ) рекомендуется применять доцетаксел в дозе
75 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью 1 час с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м2 инфузионно 1-3 часа; немедленно, после окончания введения цисплатина 5-фторурацила в дозе
750 мг/м2 в сутки в течение 5 дней. Этот режим применять каждые 3 недели, всего проводить 4 цикла.

После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.

· индукционная химиотерапия с последующей химиорадиотерапией (ТАХ 324).

Для проведения индукционной терапии у пациентов с местнопрогрессирующей CККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосберегающего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, вводимая путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 час и 1 час. день цикла следует назначать цисплатин в дозе 100 мг/м2 в виде инфузии продолжительностью от 30 минут до 3 часов, немедленно после окончания введения циспластина вводить 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м2/сут с помощью непрерывной инфузии в течение первого – четвертого.

В таком режиме эти препараты следует назначать каждые 3 недели в течение 5 циклов. После химиотерапии пациенты должны получить химиорадиотерапию.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих общих характеристиках соответствующего лекарственного средства.

Корректировка доз во время лечения.

Общие принципы. Доцетаксел назначают, если количество нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мм3.

Если на фоне терапии доцетакселом либо развивается фебрильная нейтропения, либо количество нейтрофилов составляет < 500 клеток/мм3 в течение более одной недели, либо возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи или тяжелая периферическая нейропатия во время терапии доцетакселом, дозу 100 мг/м2 до 75 мг/м2 и/или 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Если у пациента наблюдаются подобные реакции на фоне приема дозы 60 мг/м2, лечение следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы. У пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС) по поводу рака молочной железы, следует рассмотреть возможность проведения первичной профилактики с применением Г-КСФ. Дозу доцетаксела необходимо снизить до 60 мг/м2 во всех последующих циклах у пациентов, имеющих фебрильную нейтропению и/или нейтропеническую инфекцию. Пациентам, у которых развился стоматит III или IV степени, дозу препарата необходимо снизить до 60 мг/м2.

В сочетании с цисплатином. Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и у которых самый низкий показатель количества тромбоцитов в течение предыдущего курса терапии составлял < 25000 клеток/мм3, для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения или серьезные негематологические проявления токсичности препарата, дозу доцетаксела во время последующих курсов следует снизить до 65 мг/м2. Особенности корректировки доз цисплатина изложены в соответствующей инструкции по медицинскому применению.

В комбинации с капецитабином.

· Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в соответствующей инструкции для медицинского применения капецитабина.

· Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности ІІ степени, сохраняющиеся на момент последующего лечения доцетакселом/капецитабином, необходимо отложить лечение до уменьшения симптомов токсичности до степени 0-I, после чего восстановить назначение в дозе, составляющей 100% начальной дозы препаратов.

· Пациентам, у которых в любое время в ходе цикла лечения вторично возникли проявления токсичности ІІ степени или впервые обнаружили проявления токсичности ІІІ степени в любой момент лечения, терапию следует прерывать до снижения симптомов токсичности до
0-I степени, после чего возобновить лечение доцетакселом в дозе 55 мг/м2.

· При любых дальнейших проявлениях токсичности или появлении токсичности IV степени терапию доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции доз трастузумаба изложены в соответствующей инструкции по медицинскому применению трастузумаб.

В сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом. В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, приемлемую дозу доцетаксела следует снизить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. При появлении последующих эпизодов осложненной нейтропении необходимо снизить дозу доцетаксела с 60 мг/м2 до
45 мг/м2. При тромбоцитопении IV степени тяжести дозу у доцетаксела следует уменьшить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Пациенты могут получать следующие курсы лечения доцетакселом только после восстановления показателей нейтрофилов до уровня > 1500 клеток/мм3 и тромбоцитов до уровня
> 100 000 клеток/мм3. Если упомянутые симптомы токсичности не исчезают, лечение доцетакселом следует отменить.

(см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов у пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила (5-ФУ):