Вазостат-Здоров'я таблетки вкриті плівковою оболонкою 40 мг №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВАЗОСТАТ-ЗДОРОВ’Я

 

Склад:

діюча речовина: simvastatin;

1 таблетка містить симвастатину 10 мг або 20 мг, або 40 мг;

допоміжні речовини:

дозування 10 мг або 20 мг: бутилгідроксіанізол (Е 320); кислота аскорбінова; кислота лимонна, моногідрат; целактоза (суміш лактози, моногідрату, і целюлози порошкоподібної (75:25)); кремнію діоксид колоїдний безводний;  крохмаль картопляний; магнію стеарат; гіпромелоза; кандурин (срібний блиск), що містить алюмосилікат калію, титану діоксид (E 171); барвник «Сепісперс сухий жовтий R», що містить гіпромелозу, целюлозу мікрокристалічну, рибофлавін (Е 101); поліетиленгліколь 4000; титану діоксид (Е 171);

дозування 40 мг: бутилгідроксіанізол (Е 320); кислота аскорбінова; кислота лимонна, моногідрат; лактоза, моногідрат; магнію стеарат; гіпромелоза; целюлоза мікрокристалічна; коповідон; натрію кроскармелоза; кандурин (срібний блиск), що містить алюмосилікат калію, титану діоксид (E 171); барвник «Сепісперс сухий жовтий R», що містить гіпромелозу, целюлозу мікрокристалічну, рибофлавін (Е 101); поліетиленгліколь 4000; титану діоксид (Е 171).

 

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, круглої форми з двоопуклою поверхнею від світло-жовтого до жовтого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Гіполіпідемічні засоби, монокомпонентні. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ С10А А01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Після застосування внутрішньо симвастатин, що є неактивним лактоном, гідролізується у печінці з утворенням відповідного бета-гідроксикислотного похідного, що має високу інгібуючу активність щодо ГМГ-КоА-редуктази (3-гідрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктази) – ферменту, що каталізує перетворення ГМГ-КоА у мевалонат,  початкову і найбільш значущу стадію біосинтезу холестерину.

Доведено, що симвастатин знижує нормальні і підвищені рівні холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ).

ЛПНЩ утворюються з ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і катаболізуються, головним чином, рецепторами з високою спорідненістю до ЛПНЩ. Механізм ЛПНЩ-знижувального ефекту препарату може складатись як зі зниження концентрації ХС ЛПДНЩ, так і зі стимуляції рецепторів ЛПНЩ, призводячи до зменшеного продукування і збільшеного катаболізму ХС ЛПНЩ. Рівні аполіпопротеїну B також значно падають під час лікування препаратом. Крім того, симвастатин помітно збільшує холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) і знижує рівень тригліцеридів у плазмі крові. В результаті цих змін знижується співвідношення загального ХС до ХС ЛПВЩ і ХС ЛПНЩ до ХС ЛПВЩ.

Фармакокінетика. Симвастатин є неактивним лактоном, що легко гідролізується, перетворюючись in vivo у бета-гідроксикислоту, потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Гідроліз відбувається, головним чином, у печінці; швидкість гідролізу у плазмі крові людини дуже мала.

Фармакокінетичні властивості оцінювались з участю дорослих. Фармакокінетичні дані щодо дітей і підлітків відсутні.

У людини симвастатин добре всмоктується і проходить екстенсивний первинний печінковий метаболізм. Виділення у печінку залежить від кровотоку у печінці. Печінка є первинним центром дії активної форми. Було виявлено, що доступність бета-гідроксикислоти у системному кровообігу після пероральної дози симвастатину становить менше 5 % дози. Cmax активних інгібіторів у плазмі крові досягається приблизно через 1-2 години після застосування симвастатину. Супутній прийом їжі не впливає на абсорбцію.

Фармакокінетика однократної і багатократних доз симвастатину продемонструвала, що не відбувається ніякого накопичення препарату після багатократного застосування.

Зв’язування симвастатину і його активного метаболіту з білками плазми крові становить > 95 %.

Симвастатин є субстратом CYP3A4. Основними метаболітами симвастатину, представленими у плазмі крові людини, є бета-гідроксикислота і 4 додаткові активні метаболіти. Існують дані, що після введення людині пероральної дози радіоактивного симвастатину за 96 годин 60 % міченого препарату було виявлено у випорожненнях і 13 % – у сечі. Виявлена у випорожненнях кількість представляє еквівалентний абсорбований препарат, що виділяється з жовчю, а також неабсорбований препарат.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Гіперхолестеринемія: лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії, як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту та інші немедикаментозні засоби лікування (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла) є недостатньою.

Лікування гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії, як доповнення до дієти та іншого ліпідознижувального лікування (наприклад, аферезу ліпідів низької щільності) або якщо такі методи лікування не є належними.

Серцево-судинна профілактика: зниження серцево-судинної летальності і захворюваності у пацієнтів з явною атеросклеротичною серцево-судинною хворобою або цукровим діабетом, з нормальними або  підвищеними рівнями холестерину, як додаткова терапія для корекції інших факторів ризику і до іншої кардіопротективної терапії.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до компонентів препарату. Захворювання печінки в активній фазі або незрозумілі і стійкі підвищення рівнів трансаміназ сироватки. Супутнє застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (препаратів, що збільшують AUC приблизно у 5 разів або більше, таких як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, телапревір, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин і нефазодон. Супутнє застосування гемфіброзилу, циклоспорину або даназолу.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Існують дані взаємодії тільки у дорослих.

Взаємодії з ліпідознижувальними лікарськими засобами, які при застосуванні окремо можуть спричинити міопатію. Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, підвищується під час супутнього застосування з фібратами. Крім того, існує фармакокінетична взаємодія з гемфіброзилом, яка призводить до підвищення рівня симвастатину у плазмі крові. При супутньому застосуванні симвастатину і фенофібрату немає жодного доказу того, що ризик міопатії перевищує суму індивідуальних ризиків кожного окремого препарату. Немає достатніх даних фармакоспостереження і фармакокінетичних даних про інші фібрати. Іноді випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім застосуванням симвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти).

Взаємодія з інгібіторами CYP3A4. Симвастатин – це субстрат CYP3A4. Потужні інгібітори CYP3A4 підвищують ризик міопатії і рабдоміолізу шляхом підвищення концентрації інгібуючої активності ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові під час терапії симвастатином. До таких інгібіторів належать ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, телапревір і нефазодон. Супутнє застосування ітраконазолу призвело до підвищення більше ніж у 10 разів експозиції до симвастатинової кислоти (активного метаболіту бета-гідроксикислоти). Телітроміцин призвів до 11-кратного підвищення експозиції до симвастатинової кислоти.

Комбінація з ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином і нефазодоном протипоказана, а також з гемфіброзилом, циклоспорином і даназолом. Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC приблизно у 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід призупинити терапію симвастатином на час застосування даних препаратів. Слід з обережністю проводити комбінування симвастатину з певними менш потужними інгібіторами CYP3A4: флуконазолом, верапамілом або дилтіаземом.

Флуконазол. Зрідка повідомлялося про випадки рабдоміолізу, що асоціювався з супутнім застосуванням симвастатину і флуконазолу.

Циклоспорин. Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу зростає при поєднаному призначенні циклоспорину з симвастатином; тому застосування з циклоспорином протипоказане. Хоча механізм дії не повністю зрозумілий, було продемонстровано, що циклоспорин збільшує AUC інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Збільшення AUC для симвастатину відбувається, насамперед, частково через пригнічення CYP3A4.

Даназол. Ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу зростає при поєднаному призначенні даназолу з симвастатином; тому застосування з даназолом протипоказане.

Гемфіброзил. Гемфіброзил збільшує AUC симвастатинової кислоти в 1,9 разу, можливо, через пригнічення шляху глюкуронізації. Супутнє застосування з гемфіброзилом протипоказане.

Фузидинова кислота. Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися під час супутнього застосування системної фузидинової кислоти і статинів. Супутнє застосування цієї комбінації може спричинити підвищення концентрації обох препаратів у плазмі крові. Механізм такої взаємодії (фармакодинаміка або фармакокінетика, або обидва механізми) на даний час невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи летальні наслідки) у пацієнтів, які застосовували цю комбінацію. Якщо вважається за необхідне застосування фузидинової кислоти, лікування симвастатином слід припинити на час лікування фузидиновою кислотою.

Аміодарон. Ризик міопатії і рабдоміолізу підвищується під час супутнього застосування симвастатину з аміодароном. Доза симвастатину не має перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які застосовують препарат супутньо з аміодароном.

Блокатори кальцієвих каналів.

• Верапаміл. Ризик міопатії і рабдоміолізу підвищується під час супутнього застосування верапамілу з симвастатином 40 мг або 80 мг. Супутнє застосування з верапамілом призводило до 2,3-кратного збільшення експозиції до симвастатинової кислоти, насамперед, частково через пригнічення CYP3A4. Тому доза симвастатину не має перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які застосовують препарат супутньо з верапамілом.

• Дилтіазем. Ризик міопатії і рабдоміолізу підвищується під час супутнього застосування дилтіазему з симвастатином 80 мг. Супутнє застосування з дилтіаземом призводило до 2,7-кратного підвищення експозиції до симвастатинової кислоти, насамперед, частково через пригнічення CYP3A4. Тому доза симвастатину не має перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які застосовують цей препарат супутньо з дилтіаземом.

• Амлодипін. Пацієнти, які застосовують амлодипін супутньо з симвастатином, мають підвищений ризик розвитку міопатії. Супутнє застосування з амлодипіном призводило до 1,6-кратного збільшення експозиції до симвастатинової кислоти. Тому доза симвастатину не має перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які застосовують цей препарат супутньо з амлодипіном.

Помірні інгібітори CYP3A4. Пацієнти, які застосовують інші лікарські засоби, марковані як такі, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутньо з симвастатином, особливо з вищими дозами симвастатину, можуть мати підвищений ризик появи міопатії.

Ніацин. Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім застосуванням з ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/день) ніацину. Супутнє застосування однократно дози 2 г нікотинової кислоти пролонгованої дії з симвастатином 20 мг призводило до помірного підвищення AUC симвастатину і симвастатинової кислоти та концентрацій Cmax  симвастатинової кислоти у плазмі крові.

Сік грейпфрута. Сік грейпфрута містить один або більше компонентів, які інгібують CYP3A4 і можуть підвищити концентрацію у плазмі крові препаратів, які метаболізуються під впливом  CYP3A4. Збільшення активності інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази після стандартного вживання 250 мл соку на день є мінімальним (становить приблизно 13 % інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові і вимірюється AUC) і не має клінічного значення. Проте споживання великого об’єму соку значно підвищує рівень інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові, у зв’язку з цим необхідно уникати вживання соку грейпфрута при застосуванні симвастатину.

Колхіцин. Були повідомлення про міопатію і рабдоміоліз при супутньому застосуванні колхіцину та симвастатину у пацієнтів з порушенням функцій нирок. Рекомендується ретельний клінічний моніторинг пацієнтів, які застосовують цю комбінацію.

Рифампіцин. Оскільки рифампіцин є потужним стимулятором CYP3A4, у пацієнтів, які проходять довготривалу терапію рифампіцином (наприклад, при лікуванні туберкульозу), можлива втрата ефективності симвастатину. AUC для симвастатинової кислоти зменшувалась на 93 % при супутньому введенні рифампіцину.

Вплив симвастатину на фармакокінетику інших лікарських засобів. Симвастатин не має інгібуючого впливу на CYP3A4. Тому не очікують, що симвастатин впливатиме на концентрації у плазмі крові речовин, що метаболізуються з участю CYP3A4.

Пероральні антикоагулянти. Існують дані, що симвастатин у дозі 20-40 мг на добу дещо підвищував ефект кумаринових антикоагулянтів: протромбіновий час, що визначався як міжнародне нормалізоване співвідношення, зростав в осіб без патологій від вихідного показника 1,7 до 1,8, а у пацієнтів з гіперхолестеринемією – від 2,6 до 3,4. Дуже рідко повідомлялося про підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення. У пацієнтів, які застосовують кумаринові антикоагулянти, протромбіновий час потрібно визначати до початку терапії симвастатином, а також досить часто на початку лікування, щоб пересвідчитися, що не відбувалося жодної значної зміни протромбінового часу. Як тільки досягається стабільний рівень протромбінового часу, його подальший контроль варто проводити з інтервалами, що зазвичай рекомендуються для пацієнтів, які одержують терапію кумариновими антикоагулянтами. При зміні дозування або припиненні застосування симвастатину також необхідно проводити контроль протромбінового часу. Терапія симвастатином не асоціюється з кровотечею або змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не застосовували антикоагулянти.

 

Особливості застосування.

Міопатія/рабдоміоліз. Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, може спричинити міопатію, що проявляється у вигляді м’язового болю, хворобливості або слабкості і супроводжується зростанням активності креатинкінази більш ніж у 10 разів вище верхньої межі норми. Міопатія іноді набуває форми рабдоміолізу з або без гострого порушення функцій нирок, зумовленого міоглобінурією; дуже рідко визначалися летальні наслідки. Ризик міопатії збільшується за рахунок високих рівнів інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові.

Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить від дози препарату.

Ризик появи міопатії більший у пацієнтів, які застосовують 80 мг симвастатину, порівняно з таким у пацієнтів, які отримують інші препарати на основі статинової терапії з подібною ефективністю щодо зниження ХС ЛПНЩ. Тому дозу 80 мг симвастатину потрібно застосовувати тільки пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією і з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли ефекту лікування на нижчих дозах, і коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики. Для пацієнтів, які застосовують 80 мг симвастатину і яким потрібен препарат взаємодії, слід застосовувати нижчу дозу симвастатину або альтернативний режим з меншим потенціалом взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Вимірювання креатинкінази. Рівень креатинкінази не слід вимірювати після енергійних фізичних вправ або за наявності будь-якої ймовірної альтернативної причини підвищення креатинкінази, оскільки це ускладнює тлумачення наявних значень. При значному підвищенні рівнів креатинкінази на початку (більше ніж 5-кратне порівняно з верхньою межею норми) рівні слід повторно виміряти через 5-7 днів для підтвердження результатів.

Перед лікуванням. Усіх пацієнтів, що починають терапію симвастатином, а також пацієнтів, яким було збільшено дозу симвастатину, потрібно попередити про можливість виникнення міопатії і необхідність негайного звернення до лікаря у разі виникнення будь-яких м’язових болів неясного характеру, хворобливості у м’язах або м’язової слабкості.

Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів зі сприятливими факторами розвитку рабдоміолізу. З метою встановлення відповідного початкового значення рівень креатинкінази слід виміряти до початку лікування у таких ситуаціях:

·         літній вік (вік ≥ 65 років);

·         жіноча стать;

·         порушення функцій нирок;

·         неконтрольований гіпотиреоз;

·         наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових порушень з боку м’язів;

·         наявність в анамнезі м’язової токсичності, спричиненої статином або фібратом;

·         зловживання спиртним.

У таких ситуаціях ризик лікування слід розглядати відносно можливої користі, а також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо раніше у пацієнта було порушення з боку м’язів при застосуванні фібрату або статину, лікування іншим засобом цього класу потрібно починати з обережністю.

При значному вихідному підвищенні рівнів креатинкінази (більше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми) лікування не слід розпочинати.

Під час лікування. При виникненні болю, слабкості або спазмів  під час застосування пацієнтом статину слід виміряти рівні креатинкінази. Якщо виявлено, що ці рівні, у разі відсутності серйозних фізичних навантажень, значно підвищені (більше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми), лікування слід припинити. Якщо симптоми з боку м’язів є тяжкими і спричиняють щоденний дискомфорт, навіть якщо рівні креатинкінази менше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми, то слід розглянути необхідність припинення лікування. Якщо підозрюється міопатія з будь-якої іншої причини, лікування слід припинити.

Якщо симптоми зникли і рівні креатинкінази повернулись до норми, слід розглянути повторне застосування того ж статину або альтернативного статину у низькій дозі та під ретельним контролем.

Вищий відсоток міопатії спостерігався у пацієнтів, яким збільшували дозу до 80 мг. Рекомендовано проводити періодичне визначення рівня креатинкінази, оскільки це допоможе виявити субклінічні випадки міопатії. Однак немає достовірних даних про те, що такий моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії.

Терапію симвастатином потрібно тимчасово припинити у пацієнтів за кілька днів до виконання виборних великих оперативних втручань, а також після медичних або хірургічних втручань.

Заходи для зниження ризику розвитку міопатії, спричиненої взаємодією з іншими лікарськими засобами. Ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу значно збільшується при супутньому застосуванні симвастатину з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон, а також з гемфіброзилом, циклоспорином і даназолом. Застосування цих лікарських засобів протипоказано.

Ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу також збільшується при супутньому застосуванні аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему з певними дозами симвастатину. Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, може збільшитися при супутньому застосуванні фузидинової кислоти зі статинами.

Відповідно, щодо інгібіторів CYP3A4, застосування симвастатину з ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином і нефазодоном протипоказано. Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC приблизно у 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід припинити терапію симвастатином на час застосування даних препаратів (і розглянути варіант застосування альтернативного статину). Більше того, слід з обережністю одночасно застосовувати симвастатин з певними менш потужними інгібіторами CYP3A4: флуконазолом, верапамілом, дилтіаземом. Слід уникати супутнього застосування грейпфрутового соку і симвастатину.

Застосування симвастатину з гемфіброзилом протипоказано. Через підвищений ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу доза симвастатину не має перевищувати 10 мг на добу для пацієнтів, які застосовують симвастатин з іншими фібратами, крім фенофібрату. Слід з обережністю призначати фенофібрат з симвастатином, оскільки кожен із цих препаратів може спричинити міопатію, якщо застосовується окремо.

Симвастатин не слід застосовувати одночасно з фузидиновою кислотою. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи декілька летальних наслідків) у пацієнтів, які застосовували цю комбінацію. Пацієнтам, для яких застосування системної фузидинової кислоти є життєво важливим, лікування статином слід припинити на час лікування фузидиновою кислотою. Пацієнту слід порекомендувати негайно звернутись до лікаря у разі появи у нього будь-яких симптомів слабкості у м’язах, болю або хворобливості. Терапію статином можна відновити через 7 днів після застосування останньої дози фузидинової кислоти. У виняткових випадках, коли необхідне довготривале системне лікування фузидиновою кислотою, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, необхідність супутнього застосування симвастатину і фузидинової кислоти потрібно розглядати тільки у кожному окремому випадку та під ретельним медичним спостереженням.

Комбінованого застосування симвастатину у дозах понад 20 мг на добу разом із аміодароном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом слід уникати.

Пацієнти, які застосовують інші лікарські засоби, марковані як такі, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутньо з симвастатином, особливо з високими дозами симвастатину, можуть мати підвищений ризик розвитку міопатії. При супутньому застосуванні симвастатину з помірним інгібітором CYP3A4 (препарати, які збільшують AUC приблизно у 2-5 разів) може знадобитись коригування дози симвастатину. Для певних помірних інгібіторів CYP3A4, наприклад, дилтіазему, рекомендується максимальна доза 20 мг симвастатину.

Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювались із супутнім застосуванням інгібіторів ГМК-КoA-редуктази і ліпідомодифікуючих доз (≥ 1 г/день) ніацину; кожен із цих препаратів може спричинити міопатію, якщо застосовується окремо.

Лікарі, які розглядають варіант комбінованої терапії симвастатину з ліпідомодифікуючими дозами       (≥ 1 г/день) ніацину або препаратами, що містять ніацин, повинні уважно зважити потенційну користь і ризики та повинні ретельно спостерігати за пацієнтами на предмет появи будь-яких проявів і симптомів болю у м’язах, хворобливості або слабкості, зокрема впродовж перших місяців терапії, і при збільшенні дози будь-якого з цих препаратів.

Проміжний аналіз поточного дослідження клінічних результатів незалежного комітету з моніторингу безпеки визначив більшу, ніж очікувалось, частоту розвитку міопатії у пацієнтів китайської національності, які застосовували симвастатин 40 мг і нікотинову кислоту/ларопіпрант 2000 мг/40 мг. Тому слід з обережністю лікувати пацієнтів китайської національності симвастатином (зокрема дозами 40 мг або вище) супутньо з ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/день) ніацину або препаратами, що містять ніацин. Оскільки ризик міопатії при застосуванні статинів залежить від дози, пацієнтам китайської національності не рекомендується застосування симвастатину 80 мг з ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/день) ніацину або препаратами, що містять ніацин. Невідомо, чи існує підвищений ризик міопатії у інших пацієнтів азійського походження, які застосовують симвастатин супутньо з ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/день) ніацину або препаратами, що містять ніацин.

Вплив на печінку. Існують дані, що у декількох дорослих пацієнтів, які одержували симвастатин, відзначалося стійке підвищення рівня трансаміназ сироватки (більше ніж у 3 рази вище верхньої межі норми). При перерві у застосуванні симвастатину або відміні препарату у цих пацієнтів активність трансаміназ звичайно поступово верталася до вихідного рівня.

Перед початком лікування, а потім відповідно до клінічних показань усім пацієнтам рекомендується проводити функціональні печінкові проби. Пацієнтам, у яких планується підвищити дозу симвастатину до 80 мг на добу, додаткові функціональні печінкові проби слід проводити до початку титрації, потім через 3 місяці після досягнення дози 80 мг на добу, після чого періодично повторювати (наприклад        1 раз на півроку) впродовж першого року лікування. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам, у яких підвищився рівень сироваткових трансаміназ. Цим пацієнтам контроль функцій печінки слід повторити негайно і частіше проводити надалі. У разі, коли рівень трансаміназ наростає, особливо при стійкому перевищенні у 3 рази верхньої межі норми, препарат необхідно відмінити. Слід зауважити, що аланінамінотрансфераза може виходити з м’язової тканини, тому підвищення аланінамінотрансферази з креатинкіназою може вказувати на міопатію.

Рідко повідомлялося про летальне і нелетальне порушення функцій печінки у пацієнтів, які застосовували статини, у т. ч. симвастатин. При появі серйозного ураження печінки з клінічними симптомами і/або гіпербілірубінемії або жовтяниці під час лікування препаратом слід негайно перервати терапію. Якщо не знайдено альтернативної етіології, не слід знову розпочинати застосування препарату.

Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які зловживають спиртним.

При лікуванні симвастатином, як і іншими ліпідознижувальними засобами, повідомлялося про помірне (менше ніж у 3 рази вище верхньої границі норми) збільшення активності сироваткових трансаміназ. Ці зміни з’являлися незабаром після початку лікування, часто мали минущий характер, не супроводжувалися будь-якими симптомами і не потребували відміни терапії.

Цукровий діабет. Певні докази вказують на те, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові і у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету у майбутньому можуть спричинити рівень гіперглікемії, при якому рекомендується розпочинати лікування цукрового діабету. Однак над таким ризиком переважає користь зниження статинами судинного ризику, і тому він не повинен бути причиною для припинення лікування статинами. Пацієнтів з ризиком (глюкоза натще 5,6-6,9 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м2, підвищені тригліцериди, артеріальна гіпертензія) потрібно моніторувати як клінічно, так і біохімічно відповідно до національних настанов.

Інтерстиціальна хвороба легень. Про випадки інтерстиціальної хвороби легень повідомляли при застосуванні деяких статинів, включаючи симвастатин, особливо під час довготривалої терапії. Відповідні прояви можуть включати диспное, непродуктивний кашель і погіршення загального стану здоров’я (втома, втрата маси тіла і гарячка). Якщо є підозра, що у пацієнта розвинулась інтерстиціальна хвороба легень, терапію статином слід припинити.

Офтальмологічне обстеження. За відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі на даний час дані не вказують на існування шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.

Застосування пацієнтам літнього віку. Ефективність застосування симвастатину для лікування хворих віком понад 65 років оцінювалась відносно зниження рівнів загального і ХС ЛПНЩ і виявлялась такою ж, як і для популяції загалом. Збільшення частоти побічних ефектів, які б виявлялись клінічно або за лабораторними показниками, не відмічено.

Препарат містить лактозу, що слід враховувати пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази, синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю. Препарат протипоказаний вагітним.

Безпека застосування препарату у вагітних не встановлена. Не було проведено жодних контрольованих клінічних досліджень симвастатину з участю вагітних. Були отримані рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоматкової експозиції до інгібіторів ГМК-КoA-редуктази. Однак аналіз приблизно 200 вагітних, за якими спостерігали проспективно і в яких протягом I триместру вагітності була експозиція до симвастатину або іншого подібного інгібітору ГМК-КoA-редуктази, частота вроджених аномалій була порівняною з такою у загальній популяції. Такої кількості випадків вагітності було статистично достатньо для виключення збільшення кількості вроджених аномалій у 2,5 разу і вище порівняно до частоти у загальній популяції.

Хоча немає жодного доказу того, що частота появи вроджених аномалій у нащадків пацієнтів, які застосовували препарат або інший подібний інгібітор ГМК-КoA-редуктази, відрізняється від тієї, що спостерігається у загальній популяції, лікування матері препаратом може знизити у плода рівень мевалонату, який є прекурсором біосинтезу холестерину. Атеросклероз є хронічним процесом, і зазвичай припинення застосування ліпідознижувальних засобів у період вагітності має незначно впливати на віддалений ризик, пов’язаний з первинною гіперхолестеринемією. З цих причин препарат не можна призначати вагітним, а також жінкам, які намагаються завагітніти або є підозра, що вони вагітні. Препарат слід призупинити на весь термін вагітності або доти, доки не буде підтвердження, що жінка не вагітна.

Невідомо, чи проникає симвастатин або його метаболіти у молоко матері. Оскільки значна кількість ліків проникає у материнське молоко, а також через великий ризик серйозних побічних реакцій, жінкам, які застосовують препарат, слід утриматись від годування груддю.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Препарат не має жодного або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами. Однак при керуванні автомобілем або іншими механізмами слід врахувати, що зрідка можливе виникнення запаморочення.

 

Спосіб застосування і дози. Діапазон дозування препарату – від 5 до 80 мг перорально 1 раз на добу ввечері. Підбір дози препарату, у разі потреби, слід здійснювати з інтервалами не менше ніж 4 тижні до максимальної добової дози 80 мг, що застосовується 1 раз на добу ввечері. Доза 80 мг рекомендується тільки для пацієнтів із тяжкою гіперхолестеринемією і високим ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли цілей лікування нижчими дозами, і коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики.

Гіперхолестеринемія. Пацієнту слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої він повинен дотримуватися впродовж усього курсу лікування препаратом.

Зазвичай початкова доза становить 10-20 мг на добу, яка застосовується одноразово ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне (більше як на 45 %) зниження рівня ХС ЛПНЩ, початкова доза може становити 20-40 мг 1 раз на добу ввечері. Підбір доз, у разі необхідності, потрібно здійснювати способом, викладеним вище.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. Рекомендована початкова доза препарату − 40 мг на добу одноразово ввечері. Препарат слід застосовувати як доповнення до іншого ліпідознижувального лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ) або якщо таке лікування недоступне.

Серцево-судинна профілактика. Звичайна доза препарату для пацієнтів з високим ризиком розвитку ішемічної хвороби серця (у поєднанні з гіперліпідемією або без неї) становить 20-40 мг на добу одноразово ввечері. Медикаментозну терапію можна почати одночасно з дієтою і фізкультурою. Підбір доз, у разі необхідності, потрібно здійснювати способом, викладеним вище.

Супутня терапія. Препарат ефективний як монотерапія, а також у комбінації із секвестрантами жовчних кислот. Дозу слід застосовувати або більше ніж за 2 години до, або не раніше ніж через 4 години після застосування секвестранту жовчних кислот.

Для пацієнтів, які застосовують препарат одночасно з фібратами, крім гемфіброзилу, або з фенофібратом, доза препарату не має перевищувати 10 мг/день. Для пацієнтів, які одночасно з препаратом застосовують аміодарон, амлодипін, верапаміл або дилтіазем, добова доза препарату не має перевищувати 20 мг.

Дозування при порушенні функцій нирок. Для пацієнтів з помірним порушенням функцій нирок немає необхідності зміни дозування.

Для пацієнтів з тяжким порушенням функцій нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) слід ретельно зважити доцільність призначення препарату у дозі 10 мг на добу і, якщо таке дозування вважається необхідним, препарат слід призначати з обережністю.

Застосування пацієнтам літнього віку. Немає потреби у коригуванні дози.

Застосування дітям і підліткам (10-17 років). Для дітей і підлітків (хлопці вікової стадії Таннера ІІ і старші та дівчата, у яких, принаймні, 1 рік присутній менструальний цикл) віком 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією рекомендована звичайна початкова доза становить    10 мг 1 раз на добу ввечері. До початку лікування симвастатином дітям і підліткам слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої слід дотримуватися під час лікування симвастатином.

Рекомендовані дози – 10-40 мг на добу; максимальна рекомендована доза становить 40 мг на добу. Дозу слід підбирати індивідуально, згідно з метою лікування, за рекомендаціями лікування у педіатрії. Підбір дози слід проводити з інтервалами у 4 тижні або більше.

Досвід застосування препарату дітям препубертатного віку обмежений.

 

Діти. Існують дані, що безпеку і ефективність симвастатину для пацієнтів віком 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією оцінювали у ході контрольованого клінічного дослідження з участю хлопців вікової стадії Таннера ІІ та старших і дівчат, у яких, принаймні, 1 рік присутній менструальний цикл. Профіль побічних ефектів у пацієнтів, які застосовували симвастатин, загалом був подібний до такого у пацієнтів, які застосовували плацебо. Дози понад 40 мг не досліджувалися у даної групи пацієнтів. У цьому дослідженні не було зафіксовано впливу симвастатину на ріст і статевий розвиток дітей, а також на тривалість менструального циклу у дівчаток.

Дівчаток слід проконсультувати щодо наявних методів контрацепції при застосуванні симвастатину. Для пацієнтів віком до 18 років ефективність і безпеку не досліджували впродовж періодів лікування тривалістю довше 48 тижнів; віддалені ефекти на фізичний, розумовий і статевий розвиток невідомі.

Симвастатин не досліджувався у пацієнтів віком до 10 років, у дітей препубертатного віку, а також у дівчаток, у яких ще не почалися менструації.

 

Передозування.

На даний час відомі кілька випадків передозування. Максимальна застосована доза становила 3,6 г. Всі пацієнти одужали без наслідків. Не існує специфічного лікування передозування. У разі передозування слід застосовувати симптоматичні і підтримуючі заходи.

 

Побічні реакції.

З боку системи крові і лімфатичної системи: анемія.

Психічні порушення: безсоння, депресія.

З боку нервової системи: головний біль, парестезія, запаморочення, периферична невропатія, порушення пам’яті.

Респіраторні, торакальні і медіастинальні порушення: інтерстиціальна хвороба легенів.

З боку травної системи: запор, абдомінальний біль, метеоризм, диспепсія, діарея, нудота, блювання, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: гепатит/жовтяниця, летальне і нелетальне порушення функцій печінки.

З боку шкіри і підшкірних тканин: висипання, свербіж, алопеція.

З боку скелетно-м’язового апарату і сполучної тканини: міопатія (включаючи міозит), рабдоміоліз з або без гострого порушення функцій нирок, міалгія, м’язові спазми, тендинопатія, іноді ускладнена розривом.

З боку репродуктивної системи: еректильна дисфункція.

Загальні порушення: астенія.

Зрідка повідомлялося про синдром гіперчутливості, який включав деякі з таких проявів: ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, підвищена швидкість осідання еритроцитів, артрит і артралгія, кропив’янка, світлочутливість, гарячка, припливи, диспное і слабкість.

Дослідження: підвищення рівнів сироваткових трансаміназ (аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази і гамаглютамілтранспептидази), лужної фосфатази, сироваткової креатинкінази.

При застосуванні статинів, включаючи симвастатин, повідомлялося про підвищення HbA1c і рівнів глюкози сироватки у стані натще.

Зрідка були повідомлення про порушення когнітивної функції (наприклад, втрата пам’яті, забудькуватість, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів, включаючи симвастатин. У цілому, випадки були несерйозними і оборотними після припинення застосування статину; час до початку появи симптомів (від 1 дня до років) і зникнення симптомів (у середньому 3 тижні) був різним.

Дуже рідко спостерігалися випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується слабкістю проксимальних м’язів і підвищенням рівня креатинкінази у сироватці, які не зникають, незважаючи на припинення застосування статинів, ознаками некротизуючої міопатії на біопсії м’язів без значного запалення, поліпшенням при застосуванні імунодепресивних засобів.

При застосуванні деяких статинів повідомлялося про такі додаткові побічні явища:

розлади сну, включаючи нічні кошмари; статева дисфункція; цукровий діабет: частота появи залежить від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).

Діти і підлітки (віком 10-17 років): профіль безпеки і переносимості у пацієнтів, які застосовували симвастатин, був загалом подібний до такого у пацієнтів, які застосовували плацебо; довготривалі ефекти на фізичний, розумовий і статевий розвиток невідомі (див. розділ «Діти»). Немає достатньої кількості даних після 1 року лікування.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

 

Упаковка. Таблетки № 10х3 у блістерах у коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. ТОВ «Фармацевтична компанія «Здоров’я».

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 61013, м. Харків, вул. Шевченка, 22.