Вазоклін-Дарниця таблетки вкриті оболонкою 20 мг №28

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. аторвастатин є синтетичним гиполипидемический лікарський препарат. аторвастатин є інгібітором 3-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент а (ГМГ-КоА) редуктази. цей фермент каталізує перетворення ГМГ-КоА в мевалонат - ранній етап біосинтезу хс, який обмежує швидкість його утворення.

Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, від якого залежить швидкість перетворення ГМГ-КоА в мевалонат, речовина - попередник стеролів, в тому числі ХС. ХС і ТГ циркулюють в кровотоці в комплексі з ліпопротеїнами. Ці комплекси поділяються за допомогою ультрацентрифугирования на фракції ліпопротеїнів високої щільності, ЛППП (ліпопротеїни проміжної щільності), ЛПНЩ і ЛПДНЩ. ТГ і ХС в печінці включаються до складу ЛПДНЩ і вивільняються в плазму крові для транспортування в периферичні тканини. ЛПНЩ формуються з ЛПДНЩ і катаболізуються шляхом взаємодії з високоаффіннимі рецепторами ЛПНЩ. Клінічні та патологоанатомічні дослідження показують, що підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїну В у плазмі крові призводять до виникнення атеросклерозу у людини та є факторами ризику для розвитку серцево-судинних захворювань, в той час як підвищені рівні ХС ЛПВЩ пов'язані зі зниженим ризиком серцево судинних захворювань.

В експериментальних моделях у тварин аторвастатин знижує рівень холестерину та ліпопротеїнів в плазмі крові шляхом пригнічення в печінці ГМГ-КоА-редуктази та синтезу холестерину, а також шляхом збільшення кількості печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин для посилення поглинання і катаболізму ЛПНЩ; аторвастатин зменшує вироблення ЛПНЩ і кількість цих частинок. Аторвастатин зменшує рівень ХС ЛПНГ у деяких пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, тобто групи людей, які рідко відповідають на лікування іншими гіполіпідемічними лікарськими засобами.

Є дані, що підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїну B (мембранний комплекс для ХС ЛПНГ) провокують розвиток атеросклерозу. Таким чином, знижені рівні ХС ЛПВЩ (і його транспортного комплексу - аполіпопротеїну A) пов'язані з розвитком атеросклерозу. Відомо, що серцево-судинна захворюваність і летальність змінюються прямо пропорційно рівню загального ХС і ХС ЛПНЩ і обернено пропорційно рівню ХС ЛПВЩ.

Аторвастатин знижує рівень загального холестерину, ХС ЛПНЩ і аполіпопротеїну В у пацієнтів з гомозиготною і гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії і змішаною дисліпідемією. Аторвастатин також знижує рівні ХС ЛПДНЩ і ТГ, а також викликає нестійке підвищення рівня холестерину ЛПВЩ і аполіпопротеїну A-1. Аторвастатин знижує рівень загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, аполіпопротеїну В, ТГ і ХС НЕ-ЛПВЩ, а також підвищує рівень ХС ЛПВЩ у пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією. Аторвастатин знижує ХС ЛППП у пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією.

Подібно ЛПНЩ ліпопротеїни, збагачені ХС і ТГ, в тому числі ЛПДНЩ, ЛППП і залишки, також можуть сприяти розвитку атеросклерозу. Підвищені рівні ТГ в плазмі крові часто виявляються в тріаді з низькими рівнями ХС ЛПВЩ і маленькими частинками ЛПНЩ, а також в поєднанні з неліпідні метаболічними факторами ризику розвитку ІХС. Разом з тим не доведено, що загальний рівень ТГ в плазмі крові як такої є незалежним чинником ризику для розвитку ІХС. Крім того, не встановлено незалежного впливу підвищення рівня холестерину або зниження рівня ТГ на ризик коронарної і серцево-судинної захворюваності та летальності.

Аторвастатин, як і деякі його метаболіти, є фармакологічно активними в організмі людини. Основним місцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграє головну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛНЩ. Доза препарату, на відміну від системної концентрації препарату, краще корелює зі зниженням рівня ХС ЛПНГ. Індивідуальний підбір дози препарату слід здійснювати в залежності від терапевтичної відповіді.

Фармакокінетика. Всмоктування. Аторвастатин швидко абсорбується після перорального прийому і його C max в плазмі крові досягаються протягом 1-2 год. Ступінь абсорбції зростає пропорційно дозі аторвастатину. Абсолютна біодоступність аторвастатину (вихідне лікарський засіб) становить приблизно 14%, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 30%. Низьку системну доступність препарату пов'язують з передсистемного кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту і / або передсистемного біотрансформацією в печінці. Хоча їжа знижує швидкість і ступінь абсорбції лікарського препарату приблизно на 25 і 9% відповідно, виходячи з показників C max і AUC, зниження рівня ХС ЛПНГ схоже незалежно від того, приймають препарат з їжею або окремо. При застосуванні аторвастатину ввечері його концентрація в плазмі крові була нижчою (приблизно на 30% для C max і AUC), ніж при ранковому прийомі. Однак зниження рівня ХС ЛПНГ є однаковим незалежно від часу прийому препарату.

Розподіл. Середній обсяг розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Понад 98% препарату зв'язується з білками плазми крові. Концентраційне співвідношення кров / плазма крові, що становить приблизно 0,25, вказує на погане проникнення препарату в еритроцити. На підставі спостережень у щурів вважається, що аторвастатин здатний проникати в грудне молоко.

Метаболізм. Аторвастатин інтенсивно метаболізується до орто- і парагідроксильованих похідних і різних продуктів β-окислення. При дослідженнях in vitro інгібування ГМГ-КоА-редуктази орто- і парагідроксильованих метаболітами еквівалентно ингибированию аторвастатином. Близько 70% циркулюючої інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази пов'язано з активними метаболітами. Дослідження in vitro свідчать про важливість метаболізму аторвастатину цитохромом P450 3A4, що узгоджується з підвищеними концентраціями препарату в плазмі крові людини після одночасного застосування з еритроміцином, відомим інгібітором цього ізоферменту.

Екскреція. Аторвастатин та його метаболіти виводяться головним чином з жовчю після печінкового та / або внепеченочного метаболізму, однак цей препарат, мабуть, чи не піддається кишково-печінкової рециркуляції. Середній T ½ препарату з плазми крові людини становить приблизно 14 год, але T ½ ингибиторной активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить від 20 до 30 год завдяки активним метаболитам. Після перорального прийому препарату з сечею виділяється менше 2% дози.

Популяції хворих. Пацієнти похилого віку. Концентрації аторвастатину в плазмі крові вище (приблизно 40% для C max і 30% - для AUC) у здорових пацієнтів похилого віку (старше 65 років), ніж у молодих дорослих людей. Клінічні дані свідчать про більшою мірою зниження ЛПНЩ при застосуванні будь-якої дози препарату у пацієнтів похилого віку, порівняно з молодими людьми.

Діти. Фармакокінетичні дані для групи пацієнтів дитячого віку відсутні.

Стать. Концентрації аторвастатину в плазмі крові жінок відрізняються від концентрації в плазмі крові чоловіків (приблизно на 20% вище для C max і на 10% нижче для AUC). Однак немає клінічно значимої різниці в зниженні рівня ХС ЛПНЩ при застосуванні препарату у чоловіків і жінок.

Порушення функції нирок. Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину в плазмі крові або зниження ХС ЛПНГ, а отже, корекції дози препарату для пацієнтів з порушеннями функції нирок не потрібно.

Гемодіаліз. Незважаючи на те що у пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок дослідження не проводилися, вважається, що гемодіаліз не підвищує значущим чином кліренс аторвастатину, оскільки препарат інтенсивно зв'язується з білками плазми крові.

Печінкова недостатність. Концентрації аторвастатину в плазмі крові помітно підвищені у пацієнтів з хронічною алкогольною хворобою печінки. Значення показників C max і AUC в 4 рази вище у пацієнтів із захворюванням печінки класу А за шкалою Чайлда - П'ю. У пацієнтів із захворюванням печінки класу В за шкалою Чайлда - П'ю значення показників C max і AUC підвищуються приблизно 16- і 11-кратно відповідно.

Таблиця 1. Вплив одночасно застосовуваних препаратів на фармакокінетику аторвастатину Одночасно застосовуються препарати та режим дозування аторвастатин Доза, мг зміна AUC , Зміна C max

Циклоспорин 5,2 мг/кг/добу, стабільна доза #	10 мг 1 раз на добу протягом 28 днів	8,7 рази	10,7 рази
Тіпранавір 500 мг 2 рази на добу / ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 7 днів #	10 мг одноразово	9,4 рази	8,6 рази
Телапревір 750 мг кожні 8 год, 10 днів #	20 мг одноразово	7,88 рази	10,6 рази
Саквінавір 400 мг 2 рази на добу / ритонавір 400 мг 2 рази на добу, 15 днів #, ‡	40 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	3,9 рази	4,3 рази
Кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу, 9 днів #	80 мг 1 раз на добу протягом 8 днів	4,4 рази	5,4 рази
Дарунавір 300 мг 2 рази на добу / ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 9 днів #	10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	3,4 рази	2,25 рази
Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 4 дня #	40 мг одноразово	3,3 рази	20%
Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу / ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 14 днів #	10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	2,53 рази	2,84 рази
Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів #	10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	2,3 рази	4,04 рази
Нелфинавир 1250 мг 2 рази на добу, 14 днів #	10 мг 1 раз на добу протягом 28 днів	74%	2,2 рази
Грейпфрутовий сік, 240 мл 1 раз на добу # *	40 мг 1 раз на добу	37%	16%
Дилтіазем 240 мг 1 раз на добу, 28 днів	40 мг 1 раз на добу	51%	Без змін
Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 днів	10 мг 1 раз на добу	33%	38%
Амлодипін 10 мг, разова доза	80 мг 1 раз на добу	15%	↓ 12%
Циметидин 300 мг 4 рази на добу, 2 тижнів	10 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів	↓ менше 1%	↓ 11%
Колестипол 10 мг 2 рази на добу, 28 тижнів	40 мг 1 раз на добу 28 тижнів	Не визначене	↓ 26% **
Магнію гідроксид + алюмінію гідроксид 30 мл 1 раз на добу, 17 днів	10 мг 1 раз на добу протягом 15 днів	↓ 33%	↓ 34%
Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу, 14 днів	10 мг на протязі 3 днів	↓ 41%	↓ 1%
Рифампіцин 600 мг 1 раз на добу, 7 днів (при одночасному введенні) # †	40 мг 1 раз на добу	30%	2,7 рази
Рифампіцин 600 мг 1 раз на добу, 5 днів (окремими дозами) # †	40 мг 1 раз на добу	↓ 80%	↓ 40%
Гемфиброзил 600 мг 2 рази на добу, 7 днів #	40 мг 1 раз на добу	3%	2%
Боцепревір 800 мг 3 рази на добу, 7 днів #	40 мг 1 раз на добу	2,3 рази	2,66 рази

Дані, зазначені як зміна в x раз, є просте співвідношення між випадками одночасного застосування препаратів і застосування тільки аторвастатину (тобто одноразовий = без зміни). Дані, зазначені в процентних зміни, являють собою відсоткову різницю у ставленні показників при застосуванні аторвастатину окремо (тобто 0% = без зміни).

# Для отримання інформації про клінічної значущості см. Взаємодія з іншими лікарськими, Особливості застосування.

* Повідомлялося про значному підвищенні AUC (в 2,5 рази) і / або C max (до 71%) при надмірному вживанні грейпфрутового соку (750 мл/добу - 1,2 л / діб або й довше).

** Єдиний зразок, узятий через 8-16 годин після прийому дози препарату.

† Завдяки механізму подвійного взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіцином, оскільки показано, що відстрочене застосування аторвастатину після застосування рифампіцину пов'язане зі значним зниженням концентрації аторвастатину в плазмі крові.

‡ Доза комбінації препаратів саквінавір + ритонавір в цьому дослідженні не є клінічно застосовуваної дозою. Підвищення експозиції аторвастатину при застосуванні в клінічних умовах, ймовірно, буде вище, ніж те, яке спостерігалося в цьому дослідженні. Тому слід з обережністю застосовувати препарат у найменшій необхідній дозі.

Таблиця 2. Вплив аторвастатину на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарських засобів

і режим дозування

аторвастатин Одночасно застосовуються препарати Препарат, доза, мг зміна AUC Зміна C max

80 мг 1 раз на добу протягом 15 днів	Феназон 600 мг 1 раз на добу	3%	↓ 11%
80 мг 1 раз на добу протягом 14 днів	Дигоксин 0,25 мг 1 раз на добу, 20 днів #	15%	20%
40 мг 1 на добу протягом 22 днів	Оральні контрацептиви 1 раз на добу, 2 міс: норетистерон 1 мг; етинілестрадіол 35 мкг	28% 19%	23% 30%
10 мг 1 раз на добу	Тіпранавір 500 мг 2 рази на добу / ритонавір 200 мг 2 рази на добу 7 днів	Без змін	Без змін
10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів	↓ 27%	↓ 18%
10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу / ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 14 днів	Без змін	Без змін

# Для отримання інформації про клінічної значущості см. Взаємодія з іншими лікарськими.

Показання

Попередження серцево-судинних захворювань. для дорослих пацієнтів без клінічно вираженою ІХС, але з декількома факторами ризику розвитку ІХС, такими як вік, куріння, аг, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ІХС в сімейному анамнезі