Толевас таблетки вкриті оболонкою 10 мг блістер №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ТОЛЕВАС®

(TOLEVAS)

 

Склад:

діюча речовина: atorvastatin;

1 таблетка містить  аторвастатину у вигляді аторвастатину кальцію тригідрату 10 мг або 20 мг, або 40 мг, або 80 мг;

допоміжні речовини: кальцію карбонат, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза,   полісорбат 80,   гідроксипропілцелюлоза,   магнію стеарат, плівкове покриття:  Opadry  AMB  OY-B-28920:   спирт  полівініловий,  титану  діоксид (Е 171), тальк, лецитин (Е 322), ксантанова камедь (Е 415).

 

Лікарська форма.

  Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: продовгуваті таблетки, вкриті оболонкою, білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ–КоА-редуктази. Код АТХ C10A A05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Аторвастатин – це селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА редуктази, ключового ферменту, який бере участь у перетворенні  3-гідрокси-3-метилглютарового коензиму А  на мевалонову кислоту – попередник стеролів, у тому числі ХС. У пацієнтів з гомозиготною та гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами  гіперхолестеринемії, змішаною гіперліпідемією аторвастатин знижує рівень загального холестерину, ЛНЩ (холестерин ліпопротеїдів низької щільності) та аполіпопротеїну В. Аторвастатин також знижує рівень ЛДНЩ (холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності) та ТГ (тригліцеридів), а також призводить до варіабельного підвищення ЛВЩ (холестерин ліпопротеїдів високої щільності).

Аторвастатин знижує рівень холестерину та ліпопротеїдів у плазмі крові шляхом пригнічення ГМГ-КоА редуктази та синтезу холестерину в печінці, також за рахунок збільшення кількості рецепторів до ЛНЩ на мембранах гепатоцитів, що призводить до посилення поглинання і катаболізму ЛНЩ.  Аторвастатин знижує утворення ЛНЩ  та кількість частинок ЛНЩ. Аторвастатин спричиняє значне і стійке підвищення активності рецепторів до ЛНЩ у поєднанні зі сприятливими змінами якості частинок ЛНЩ. Аторвастатин знижує рівень ЛНЩ у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які зазвичай не відповідають на лікування гіполіпідемічними засобами.

Аторвастатин та деякі з його метаболітів ефективні при застосуванні людям. У першу чергу аторвастатин впливає на печінку, оскільки синтез холестерину та кліренс ЛНЩ головним чином відбувається у печінці. Зниження рівня ЛНЩ більше пов’язане з дозою препарату, ніж із системною концентрацією. Індивідуальну дозу препарату необхідно призначати  залежно від терапевтичного ефекту.

Аторвастатин дозозалежно (10-80 мг) знижує рівень загального холестерину (на 30-40 %), ЛНЩ (на 41-61 %), аполіпопротеїну В (на 34-50 %) та тригліцеридів (на 14-33 %) у пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами  гіперхолестеринемії і змішаною гіперліпідемією, у тому числі у пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом.

У пацієнтів із гіпертригліцеридемією застосування аторвастатину призводить до зниження рівня загального холестерину, ЛНЩ, ЛДНЩ, аполіпопротеїну В, ТГ, а також підвищує рівень ЛВЩ. У пацієнтів із дисбеталіпопротеїнемією застосування аторвастатину призводить до зниження рівня ЛПСЩ (холестерин ліпопротеїдів середньої щільності).

У пацієнтів із гіперліпопротеїнемією, тип IIa та IIb за Фредериксоном, які були відібрані у ході 24 контрольних досліджень, середній показник збільшення рівня ЛВЩ порівняно з початковим під час застосування аторвастатину (10-80 мг) незалежно від дози становив 5,1-8,7 %. Крім того, аналіз зібраних даних продемонстрував значне зниження співвідношення загального холестерину до  ЛВЩ та ЛНЩ до  ЛВЩ, які коливалися у діапазоні від -29 % до -44 % та від -37 % до -55 % відповідно.

Застосування аторвастатину значно знижує ризик розвитку ішемічної хвороби серця та летальності (на 16 %). Застосування аторвастатину значно знижує ризик повторної госпіталізації при стенокардії з документально підтвердженою ішемією міокарда (на       26 %). На стільки ж знижується ризик ішемічної хвороби серця та летальності внаслідок застосування аторвастатину в діапазоні максимально допустимого рівня ЛНЩ. Окрім цього, внаслідок застосування аторвастатину ризик ішемічної хвороби серця та летальності так само знижується у пацієнтів з інфарктом міокарда іншого типу,  ніж Q-інфаркт міокарда, та нестабільною стенокардією, незалежно від статі та віку (< 65 років та > 65 років).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Аторвастатин швидко абсорбується після перорального прийому і досягає максимальної концентрації у плазмі через 1-2 години. Рівень поглинання та концентрація аторвастатину у плазмі крові залежить від дози аторвастатину. Біодоступність аторвастатину у формі таблеток порівняно з розчином становить 95 % і 99 % відповідно. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 14 %, а системна доступність інгібуючої активності по відношенню до ГМГ-КоА редуктази – приблизно 30 %. Низька системна біодоступність зумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлункового тракту та біотрансформацією під час первинного проходження через печінку.  Прийом їжі зменшує швидкість та ступінь поглинання препарату приблизно на 25 % та 9 % відповідно, що підтверджується рівнем максимальної концентрації та AUC, зниження рівня ЛНЩ не залежить від часу застосування. Концентрація аторвастатину у плазмі крові після прийому препарату ввечері нижча, ніж після прийому вранці (перевищує максимальну концентрацію та рівень AUC приблизно на 30 %). Незважаючи на це, зниження рівня ЛНЩ не залежить від  часу прийому препарату.

Розподіл

Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л . Зв’язування з білками плазми крові становить ≥ 98 %. Якщо значення співвідношення еритроцити/плазма крові становить приблизно 0,25, це вказує на низький рівень прникнення препарату в еритроцити.

 

 

Метаболізм

Аторвастатин значною мірою метаболізується, утворюючи при цьому орто- і парагідроксильовані похідні та різні продукти b-окиснення. In vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти проявляють інгібуючу активність  щодо ГМГ-КоА редуктази, еквівалентну дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату щодо ГМГ-КоА редуктази приблизно на 70 % визначається активністю циркулюючих метаболітів. Дослідження in vitro підтверджують важливість біотрансформації аторвастатину під впливом цитохрому Р450 3А4. Одночасний прийом аторвастатину та еритроміцину, інгібітора цитохрому Р450 3А4, призводить до підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові. Дослідження in vitro також підтверджують той факт, що аторвастатин є слабким інгібітором цитохрому Р450 3А4. При одночасному застосуванні аторвастатину та терфенадину, який в основному метаболізується системою цитохрому Р450 3А4, концентрація останнього у плазмі крові майже не змінюється. Таким чином, малоймовірно, що застосування цитохрому може значно змінити фармакокінетику інших субстратів цитохрому Р450 3А4. У тварин ортогідроксильований метаболіт зазнає подальшої глюкуронізації.

Виділення

Аторвастатин та його метаболіти головним чином виводяться з жовчю після печінкової та/або позапечінкової біотрансформації, однак не зазнають шлунково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину у людей становить приблизно 14 годин. Інгібуюча активність щодо ГМГ-КоА редуктази зберігається протягом 20-30 годин унаслідок присутності активних метаболітів. Після перорального прийому менше 2 % аторвастатину визначається у сечі.

Популяції хворих

Люди літнього віку

Концентрація аторвастатину у плазмі крові у здорових пацієнтів літнього віку (віком         ≥ 65 років) вища, ніж у молодших (приблизно на 40 % від максимальної концентрації та на     30 % від рівня AUC). Під час дослідження ACCESS вивчали ефективність застосування препарату у здорових пацієнтів літнього віку для досягнення NCEP мети лікування. У дослідженні брали участь 1087 пацієнтів віком до 65 років, 815 пацієнтів віком від 65 років та 185 пацієнтів віком від 75 років. Ефективність та безпека у пацієнтів літнього віку не відрізнялась від таких у загальній популяції.

Діти

Відомості про фармакокінетику аторвастатину у дітей відсутні.

Стать

Концентрація аторвастатину у плазмі крові у жінок відрізняється від такої у чоловіків (максимальна концентрація вище приблизно на 20 %, а AUC нижче на 10 %). Проте, ці розбіжності не мають клінічного значення, а гіполіпідемічний ефект препарату у чоловіків та жінок майже однаковий.

Ниркова недостатність

Спосіб застосування та дози не впливають на концентрацію аторвастатину у плазмі крові та на його гіполіпідемічну дію. Таким чином, немає необхідності коригувати дозу препарату.

Гемодіаліз

Дослідження аторвастатину не проводили у пацієнтів із захворюваннями нирок у термінальній стадії. Зважаючи на те, що препарат активно зв’язується з білками плазми крові, гемодіаліз не може значно збільшувати кліренс аторвастатину.

Печінкова недостатність

У хворих з алкогольним цирозом печінки концентрація аторвастатину у плазмі крові значно збільшена (максимальна концентрація – приблизно в 16 разів, значення AUC –       в 11 разів).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Запобігання серцево-судинним захворюванням

Для дорослих пацієнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби серця у сімейному анамнезі, Толевас показаний для:

-         зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-         зменшення ризику виникнення інсульту;

-         зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для пацієнтів з цукровим діабетом ІІ-го типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, препарат показаний для:

-         зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-         зменшення ризику виникнення інсульту.

Для пацієнтів з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця Толевас показаний для:

-         зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;

-         зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту;

-         зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації;

-         зменшення ризику госпіталізації у зв'язку із застійною серцевою недостатністю;

-         зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія

- Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типи IIa та IIb за класифікацією Фредріксона).

-  Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці (тип IV за класифікацією Фредріксона).

-  Для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією Фредріксона), у випадках, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.

- Для зменшення загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ), або якщо такі методи лікування недоступні.

-  Як доповнення до дієти для зменшення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та аполіпопротеїну В у хлопчиків та дівчат після початку менструацій віком від    10 до 17 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

a) холестерин ЛПНЩ залишається ≥ 190 мг/дл або

б) холестерин ЛПНЩ ≥ 160 мг/дл та:

·      у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або

·      два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань

присутні у пацієнта дитячого віку.

 

Протипоказання.

Активне захворювання печінки, яке може включати стійке підвищення рівнів    печінкових трансаміназ невідомої етіології.

Гіперчутливість до будь-якого з компонентів цього лікарського засобу.

 

 

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ризик розвитку міопатії під час лікування статинами підвищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти, ліпідомодифікаційних доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібіторів CYP 3A4 (наприклад кларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу) (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Потужні інгібітори CYP 3A4. Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4. Одночасне застосування аторвастатину з потужними інгібіторами CYP 3A4 може призвести до підвищення концентрацій аторвастатину у плазмі крові. Ступінь взаємодії та підсилення дії залежать від мінливості впливу на CYP 3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флюконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводили. Відомо, що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP3A4, а отже, одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз аторвастатину. Також рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Після початку лікування інгібітором або після корекції його дози рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Грейпфрутовий сік. Містить один або більше компонентів, що інгібують CYP 3A4 та можуть підвищувати концентрації аторвастатину у плазмі крові, особливо при надмірному споживанні грейпфрутового соку (більше 1,2 літра на добу).

Кларитроміцин.

Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 80 мг та кларитроміцину (500 мг двічі на добу) порівняно із застосуванням тільки аторвастатину  (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Отже, пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовувати аторвастатин у дозі вище 20 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Комбінація інгібіторів протеаз.

Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину з декількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ, а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревіром порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Тому для пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту C телапревір, слід уникати одночасного застосування з аторвастатином. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Для пацієнтів, які приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг та застосовувати їх з обережністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). При застосуванні пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 40 мг, а також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу пацієнтів.

Ітраконазол.

Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 40 мг та ітраконазолу у дозі 200 мг. Отже, у пацієнтів, які приймають ітраконазол, слід бути обережними, якщо доза аторвастатину перевищує 20 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Циклоспорин.

Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 10 мг та циклоспорину у дозі 5,2 мг/кг/добу порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Слід уникати одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину (див. розділ «Особливості застосування»).

Медичні рекомендації щодо застосування лікарських препаратів, що взаємодіють, підсумовано у таблиці 1 (див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).

Таблиця 1.

Взаємодії лікарських засобів, пов'язані з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу