Тобринекст Комбі мазь очна туба 5 г

Діючі речовини: тобраміцин, дексаметазон;

1 г мазі містить сульфат тобраміцину, еквівалентно тобраміцину 3 мг, та дексаметазону 1 мг;
Допоміжні речовини: метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216), парафін рідкий, білий парафін м'який.

Мазь очна.

Основні фізико-хімічні властивості

Мазь із однорідною консистенцією від білого до блідо-жовтого кольору.

Протизапальні та протимікробні засоби в комбінації. Кортикостероїди та протимікробні засоби у комбінації. Код ATX S01C A01.

Фармакодинаміка

Дексаметазон

Ефективність кортикостероїдів для лікування запальних станів ока добре відома. Кортикостероїди досягають своєї протизапальної дії шляхом пригнічення адгезії молекул до ендотеліальних клітин судин, циклооксигенази I або II та виділення цитокінів. Внаслідок цього зменшується утворення медіаторів запалення та пригнічується адгезія циркулюючих лейкоцитів до судинного ендотелію, що запобігає їх проникненню в запалені тканини ока. Дексаметазон має виражену протизапальну дію із зменшеною мінералокортикоїдною активністю порівняно з деякими іншими стероїдами та є одним із найбільш сильнодіючих протизапальних засобів.

Тобраміцин

Тобраміцин – високоактивний швидкодіючий бактерицидний антибіотик групи аміноглікозидів, що протидіє як грампозитивним, так і грамнегативним мікроорганізмам. Його механізм дії пов'язаний з придушенням комплексу поліпептидів та синтезу у рибосомах бактеріальних клітин.

Загалом дія тобраміцину описана in vitro шляхом визначення мінімальної пригнічуючої концентрації (МПК), що визначає активність антибіотика проти кожного виду бактерій. Оскільки МПК тобраміцин дуже низька проти більшості очних патогенних організмів, він вважається антибіотиком широкого спектра дії. Було визначено критичні значення МПК, що визначають чутливість або резистентність бактеріальної культури до певного антибіотика. Існуюче критичне значення МПК для тобраміцину щодо відповідних видів бактерій враховує чутливість видів, а також максимальну концентрацію та фармакокінетичні значення залежності час/концентрація, виміряні у сироватці після перорального застосування. Визначення цих критичних значень, що поділяють мікроорганізми на чутливі та резистентні, використовувалися для визначення клінічної ефективності антибіотиків, які застосовувалися системно.

Однак при місцевому застосуванні антибіотика у високих концентраціях безпосередньо на місце інфекції визначення критичних значень не проводилося. Більшість мікроорганізмів, які можна було б класифікувати як стійкі шляхом визначення критичних значень при системному застосуванні, справді добре реагують на місцеве лікування. З метою профілактики є можливість призупинити розвиток мікроорганізмів, що викликають інфекцію.

Під час клінічних досліджень розчин тобраміцину, що застосовувався місцево, виявився ефективним проти багатьох існуючих патогенних штамів для очей мікроорганізмів у пацієнтів, які брали участь у дослідженнях. Вважається, що деякі з цих патогенних мікроорганізмів для очей стійкі, ґрунтуючись на визначенні критичних значень при системному застосуванні. У ході клінічних досліджень було продемонстровано, що тобраміцин є ефективним для лікування поверхневих інфекцій ока, спричинених нижчезазначеними патогенними мікроорганізмами.

Грампозитивні бактерії:

Staphylococcus aureus (чутливі до метициліну або резистентні*); Staphylococcus epidermidis (чутливі до метициліну або резистентні*); інші коагулазо-негативні види Staphylococcus; Streptococcus pneumoniaе (чутливі до пеніциліну або резистентні *); інші види Streptococcus.

* Фенотип резистентності бета-лактамів (тобто метициліну, пеніциліну) не пов'язаний з фенотипом резистентності аміноглікозидів і обидва не пов'язані з вірулентністю та фенотипами патогенних організмів. Виявлено, що багато стафілококів, стійких до метициліну, стійкі до тобраміцину та інших аміноглікозидних антибіотиків. Однак ці стійкі стафілококові культури (як визначено критичними значеннями МПК) зазвичай добре реагують на лікування тобраміцином, що застосовується місцево.

Грамнегативні бактерії:

Acinetobacter spp.; Citrobacter spp.; Enterobacter spp.; Escherichia coli; Haemophilus influenzae; Klebsiella pneumoniae; Moraxella spp.; Morganella morganii; Proteus mirabilis; Pseudomonas aeruginosa; Serratia marcescens.

Дослідження чутливості бактерій показали, що у деяких випадках мікроорганізми, стійкі до гентаміцину, залишаються чутливими до тобраміцину. У значній частині мікрофлори резистентність до тобраміцину ще не розвинулася, проте бактеріальна резистентність може розвинутись при тривалому застосуванні.

Можливе виникнення перехресної чутливості до інших антибіотиків групи аміноглікозидів. При підвищеній чутливості при застосуванні препарату слід припинити його застосування та провести відповідне лікування.

Фармакокінетика

Дексаметазон

Клінічні фармакокінетичні дослідження очної мазі з тобраміцином та дексаметазоном не проводились. Однак дані дослідження, проведеного з краплями очей, що містять тобраміцин і дексаметазон, показують, що системний вплив дексаметазону після місцевого офтальмологічного застосування низький. Рівні пікових концентрацій у плазмі крові коливаються від 220 до 888 пг/мл (в середньому 555 ± 217 пг/мл) після закапування однієї краплі препарату, що містить тобраміцин та дексаметазон, кожне око 4 рази на добу послідовно протягом двох днів.

Дексаметазон виводиться із організму шляхом метаболізму. Приблизно 60% дози виділяється в сечу у вигляді 6-β-гідроксідексаметазону. Незмінений дексаметазон у сечі не було виявлено. Період напіввиведення з плазми відносно короткий 3-4 години. Дексаметазон приблизно на 77-84% зв'язується із альбуміном сироватки крові. Кліренс коливається від 0,111 до 0,225 л/год/кг, а обсяг розподілу коливається від 0,576 до 1,15 л/кг. Біодоступність при пероральному застосуванні становить приблизно 70%.

Тобраміцин

Клінічні фармакокінетичні дослідження очної мазі з тобраміцином та дексаметазоном не проводились. Однак дослідження, проведені з краплями очей, що містять тобраміцин і дексаметазон, показали, що системний вплив тобраміцину після місцевого офтальмологічного застосування низький.

Рівні концентрації тобраміцину в плазмі крові не піддавалися кількісному визначенню у 9 із 12 пацієнтів, які застосовували очні краплі по одній краплі в кожне око 4 рази на добу послідовно протягом двох днів. Найбільший вимірюваний рівень склав 0,25 мкг/мл, що у 8 разів нижче за концентрацію 2 мкг/мл, яка, як відомо, знаходиться нижче межі ризику виникнення нефротоксичності.

Тобраміцин активно та екстенсивно екскретується в сечу шляхом гломерулярної фільтрації, головним чином у незміненому стані. Період напіввиведення з плазми становить близько 2 годин з кліренсом 0,04 л/год/кг та об'ємом розподілу 0,26 л/кг. Зв'язування білка плазми з тобраміцином незначне (<10%). Біодоступність при пероральному застосуванні тобраміцину низька (<1%).

Доклінічні дані з безпеки

Дані щодо системної токсичності активних речовин добре вивчені. Системний вплив тобраміцину при токсичних дозах, які значно перевищують дозу при місцевому застосуванні в очі, може бути пов'язаний з нефротоксичністю та ототоксичністю. Системний вплив дексаметазону може бути пов'язаний з ефектами, що належать до глюкокортикостероїдного дисбалансу. Дослідження токсичності повторних доз очних крапель, що містять тобраміцин та дексаметазон, у кроликів виявили системні ефекти, пов'язані з кортикостероїдами, але навіть у дозах, які істотно перевищують дозу для людини, цей прояв має незначну клінічну релевантність. При застосуванні та препарату Тобринекст комбі в дозах, що рекомендуються, виникнення цих ефектів малоймовірне.

Мутагенність

Дослідження in vitro та in vivo кожної з діючих речовин мутагенної дії не виявили.

Тератогенність

Тобраміцин проникає через плаценту в кровотік плода та навколоплідні води. Дослідження на тваринах при системному застосуванні вагітним тваринам великих доз тобраміцину під час органогенезу виявили ниркову токсичність та ототоксичність плода. Інші дослідження, проведені на щурах та кроликах із застосуванням тобраміцину в дозах понад 100 мг/кг/добу при парентеральному введенні (більш ніж у 400 разів за максимальну клінічну дозу), не виявили жодних випадків порушення фертильності або шкідливого впливу на плід.
Було встановлено, що під час досліджень на тваринах кортикостероїди справили тератогенний вплив. Застосування в очі 0,1% дексаметазону вагітним кроликам призвело до збільшення випадків порушення розвитку плода та затримки внутрішньоутробного розвитку. Затримка розвитку плода та збільшення випадків смертності спостерігалися у щурів при тривалій терапії дексаметазоном.

Тобринекст комбі слід застосовувати під час вагітності лише тоді, коли потенційна користь від застосування препарату перевищуватиме потенційний ризик для плода.

Не проводилося жодних досліджень для оцінки канцерогенної дії препарату.

Запалення очей у пацієнтів, чутливих до стероїдів, при яких показано застосування кортикостероїдів та існує поверхнева бактеріальна інфекція або ризик розвитку бактеріальної інфекції ока. Ці запальні процеси можуть виникнути після хірургічного втручання (видалення катаракти) або можуть бути спричинені інфекцією, потраплянням в око стороннього тіла або травмою очей.

Підвищена чутливість до діючих речовин або компонентів препарату.

Кератит, спричинений вірусом herpes simplex.

Коров'яча віспа, вітряна віспа та інші вірусні інфекції рогівки та кон'юнктиви.

Грибкові захворювання структур ока чи неліковані паразитарні інфекції ока.

Мікобактеріальні інфекції ока.

Неліковані гнійні інфекції ока.

Одночасне застосування стероїдів для місцевого застосування та нестероїдних протизапальних засобів для місцевого застосування може збільшити ризик виникнення ускладнень при загоєнні ран рогівки. Супутнє та/або послідовне застосування антибіотиків групи аміноглікозидів (таких як тобраміцин ) та інших системних пероральних лікарських засобів або лікарських засобів для місцевого застосування, що мають токсичний (шкідливий) вплив на нервову систему, органи слуху або нирки, може призвести до адитивної токсичності, тому, якщо це можливо, слід уникати такого застосування.

Дексаметазон метаболізується ферментами цитохрому P 450 3 A 4 (CYP 3 A 4). Інгібітори CYP 3 A 4 (включаючи ритонавір та кобіцистат) можуть знижувати кліренс дексаметазону, що призводить до підвищення ефектів препарату та пригнічення функції надниркових залоз/синдрому Кушинга. Ці комбінації слід уникати, якщо користь не переважає над підвищеним ризиком виникнення системних побічних реакцій кортикостероїдів. У цьому випадку слід проводити моніторинг пацієнтів щодо системних ефектів кортикостероїдів.

Якщо місцево застосовується більш офтальмологічного засобу, інтервал між застосуванням повинен становити не менше 5 хвилин. Очні мазі слід застосовувати в останню чергу.

Лише для офтальмологічного застосування.

У деяких пацієнтів можлива підвищена чутливість до застосовуваних місцево аміноглікозидів. Тяжкість реакцій підвищеної чутливості може змінюватись від локальних ефектів до генералізованих реакцій, таких як еритема, свербіж, кропив'янка, висипання на шкірі, анафілаксія, анафілактоїдні реакції або бульозні реакції. При виникненні реакції підвищеної чутливості слід припинити застосування препарату.

Можливе виникнення перехресної підвищеної чутливості до інших аміноглікозидів. Слід розглянути ймовірність того, що пацієнти з підвищеною чутливістю до тобраміцину при місцевому застосуванні можуть бути також чутливими до інших аміноглікозидів, які призначаються місцево або системно.

Повідомлялося про серйозні побічні реакції, включаючи нейротоксичність, ототоксичність та нефротоксичність, у пацієнтів, які отримували системну терапію аміноглікозидами. При одночасному застосуванні з системними аміноглікозидами слід бути обережними.

Тривале лікування кортикостероїдами для місцевого офтальмологічного застосування може призвести до очної гіпертензії та/або глаукоми з пошкодженням зорового нерва, погіршенням гостроти зору та поля зору, а також до утворення субкапсулярної катаракти задньої камери ока. У пацієнтів, яким терапію кортикостероїдами застосовують тривало, необхідно регулярно та багаторазово контролювати внутрішньоочний тиск. Особливо це важливо для дітей, оскільки ризик виникнення підвищеного внутрішньоочного тиску, спричиненого кортикостероїдами, може бути більшим у дітей і з'явитися раніше, ніж у дорослих.

Ризик виникнення підвищеного внутрішньоочного тиску, викликаного кортикостероїдами, та/або ризик утворення катаракти, обумовленої застосуванням кортикостероїдів, збільшується у схильних до цього пацієнтів (наприклад, у хворих на цукровий діабет).

Синдром Кушинга та/або пригнічення функції надниркових залоз, пов'язані з системною абсорбцією офтальмологічного дексаметазону, можуть з'явитися після інтенсивної або тривалої безперервної терапії у схильних пацієнтів, включаючи дітей та пацієнтів, які отримували ритонавір. У цих випадках лікування слід припиняти поступово.

Кортикостероїди можуть зменшувати резистентність до бактеріальної, вірусної, грибкової або паразитарної інфекцій та завадити виявленню таких інфекцій, маскуючи клінічні ознаки інфекції.

При стійкому утворенні виразок рогівки слід враховувати можливість грибкової інфекції. У разі виникнення грибкової інфекції терапію кортикостероїдами слід припинити.

Тривале застосування антибіотиків, таких як тобраміцин, може спричинити надмірне зростання нечутливих мікроорганізмів, включаючи гриби. При виникненні суперінфекції необхідно розпочати відповідну терапію.
Кортикостероїди для офтальмологічного застосування можуть сповільнювати загоєння ран рогівки. Також відомо, що нестероїдні протизапальні засоби для місцевого застосування уповільнюють або затримують загоєння ран.

Одночасне застосування нестероїдних протизапальних засобів для місцевого застосування та стероїдів для місцевого застосування може збільшити ризик виникнення ускладнень при загоєнні ран (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

За наявності захворювань, що призводять до витончення рогівки або склери, місцеве застосування стероїдів може спричинити перфорацію.

Не рекомендується носити контактні лінзи при лікуванні запалення чи інфекції ока.
Лікарський засіб містить метилпарагідроксибензоат (Е 218) та пропілпарагідроксибензоат (Е 216), які можуть викликати алергічні реакції (можливо уповільнені).

Репродуктивна функція

Дослідження, метою яких була оцінка ефекту тобраміцину та дексаметазону на репродуктивну функцію людини чи тварин, не проводилися. Клінічні дані оцінки ефекту дексаметазону на чоловічу чи жіночу репродуктивну функцію обмежені. При застосуванні дексаметазону у щурів, сенсибілізованих до хоріонічного. гонадотропіну, не було відзначено небажаних явищ з боку репродуктивної системи.

Вагітність

Дані щодо застосування тобраміцину або дексаметазону вагітним жінкам відсутні або їх кількість обмежена. Після введення вагітним жінкам тобраміцин проникає крізь плаценту плода. При впливі in utero тобраміцин не викликає ототоксичності. Тривале або повторне застосування кортикостероїдів під час вагітності асоціюється зі збільшеним ризиком затримки внутрішньоутробного розвитку. Потрібно уважно стежити за появою ознак гіпоадреналізму у немовлят, чиї матері отримували великі дози та кортикостероїди під час вагітності.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність після місцевого застосування дексаметазону та системного застосування дексаметазону та тобраміцину.

Не рекомендується застосування препарату Тобринекст комбі під час вагітності.

Період годування груддю

Після системного застосування тобраміцин потрапляє у грудне молоко. Дані щодо потрапляння дексаметазону до грудного молока відсутні. Невідомо, чи тобраміцин і дексаметазон потрапляють у грудне молоко при місцевому офтальмологічному застосуванні. Малоймовірно, що після місцевого застосування лікарського засобу тобраміцин та дексаметазон виявлятимуться у грудному молоці або викликатимуть клінічні ефекти у новонароджених. Не можна виключати ризику для дитини, яка годує груддю.

Необхідно ухвалити рішення про припинення годування груддю або припинення/утримання від лікування з урахуванням користі від годування груддю для дитини та користі від терапії для жінки.

Оскільки багато лікарських засобів потрапляють у грудне молоко, слід розглянути можливість тимчасового припинення годування груддю під час застосування комбі.

Тобринекст комбі, очна мазь, не впливає або надає незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Тимчасове розмивання зору або інші порушення зору можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами. Якщо поява зору виникає під час застосування, пацієнту необхідно почекати, поки зір проясниться, перш ніж керувати автотранспортом чи іншими механізмами.

Для офтальмологічного застосування.

Невелику кількість мазі (смужка довжиною приблизно 1,5 см) слід нанести в кон'юнктивальний мішок (мішки) ураженого ока (очі) до 3 або 4 рази на добу. Частоту застосування препарату слід поступово зменшувати у разі поліпшення клінічних ознак. Слід бути уважним та не припиняти терапію передчасно.

Очну мазь можна використовувати на ніч у поєднанні із застосуванням очних крапель, що містять тобраміцин та дексаметазон протягом дня.

Після застосування мазі рекомендується обережно закрити повіки. Це знижує системну абсорбцію препарату, введеного у вічі, що зменшує ймовірність виникнення системних побічних ефектів.

Рекомендується постійно контролювати внутрішньоочний тиск.

Застосування для дітей

Отримані дані підтверджують безпеку та ефективність застосування препарату дітям віком від 2 років.

Можливе застосування дітям, яким необхідно провести хірургічне втручання щодо видалення катаракти.

Застосування при порушеннях функції печінки та нирок

Тобри неект Комбі не досліджувався для цієї категорії пацієнтів. Однак через низьку системну абсорбцію тобраміцину та дексаметазону після місцевого застосування препарату необхідності корекції дози немає.

Спосіб застосування

Щоб запобігти забрудненню наконечника та вмісту туби, необхідно бути обережним і не торкатися повік, прилеглих ділянок або інших поверхонь наконечником туби. Тримати тубу щільно закритою.

Діти

Безпека та ефективність застосування дітям віком до 2 років не встановлені.
Отримані дані підтверджують безпеку та ефективність застосування препарату дітям віком від 2 років.

Зважаючи на характеристики даного препарату, призначеного для місцевого застосування, не очікується будь-якого токсичного ефекту як при його застосуванні в офтальмології в рекомендованих дозах, так і при випадковому проковтуванні вмісту туби. У разі передозування препаратом Тобрін екст комбі при місцевому застосуванні вимити надлишок препарату з ока теплою водою.

Можливі клінічні ознаки та симптоми передозування препаратом (капчастий кератит, еритема, підвищена сльозотеча, набряк та свербіж повік) можуть бути подібними до побічних ефектів, які спостерігалися у деяких пацієнтів.

Під час проведення клінічних досліджень найчастішими побічними реакціями були біль в очах, підвищений внутрішньоочний тиск, подразнення очей та свербіж, які виникали у менш ніж 1% пацієнтів.

У даних клінічних досліджень з очною маззю, що містить тобраміцин і дексаметазон, повідомляли про наступні побічні реакції, які оцінювалися за такою частотою: дуже часті (≥ 1/10); часті (≥ 1/100 – < 1/10); нечасті (≥ 1/1000 – < 1/100); поодинокі (≥ 10000 – < 1/1000); поодинокі (<1/10000). У межах кожної групи побічні ефекти представлені в порядку зменшення їхнього ступеня тяжкості.

Класи систем органів / Побічні реакції (відповідний термін MedDRA (v.15.1)):

З боку органів зору / Нечасто: підвищення внутрішньоочного тиску, біль в очах, свербіж очей, дискомфорт в очах, подразнення очей. Поодинокі: кератит, алергія очей, затуманювання зору, сухість очей, гіперемія очей.

З боку шлунково-кишкового тракту / Поодинокі: дисгевзія.

За результатами постмаркетингових досліджень було виявлено перелічені нижче побічні реакції.

З представлених даних неможливо розрахувати частоту їх виникнення.

Класи систем органів/Побічні реакції (відповідний термін MedDRA (v.15.1)):

З боку імунної системи / Підвищена чутливість, анафілактична реакція

З боку нервової системи / Запаморочення, головний біль

З боку органів зору / Набряк повік, еритема повік, мідріаз, підвищена сльозотеча, виразковий кератит

З боку шлунково-кишкового тракту / Нудота, дискомфорт у шлунку

З боку шкіри та підшкірної клітковини / Висипання, набряк обличчя, свербіж, мультиформна еритема

Опис деяких побічних реакцій

Тривале застосування кортикостероїдів місцево в очі може призвести до підвищення внутрішньоочного тиску з подальшим пошкодженням зорового нерва, погіршенням гостроти зору та порушенням зору, а також до утворення задньої субкапсулярної катаракти і уповільнення загоєння ран (див. розділ «Особливості застосування»).

Оскільки препарат містить кортикостероїд, то за наявності захворювань, що призводять до витончення рогівки або склери, підвищується ризик перфорації, особливо після тривалого застосування (див. розділ «Особливості застосування»).
Можливий розвиток вторинних інфекцій після застосування комбінацій, що містять кортикостероїди та антимікробні речовини. Грибкові інфекції рогівки особливо активно розвиваються при тривалому застосуванні стероїдів (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів, яким здійснювали системну терапію із застосуванням тобраміцину, виникали серйозні побічні реакції, включаючи нейротоксичність, ототоксичність та нефротоксичність.

Деякі побічні реакції, такі як абразія рогівки, погіршення зору, набряк кон'юнктиви, порушення з боку повік, свербіж повік, кропив'янка, дерматит, мадароз, лейкодерма, сухість шкіри, спостерігалися під час терапії тобраміцином.

Побічні реакції, такі як кератокон'юнктивіт, забарвлення рогівки, фотофобія, утворення лусочок по краях повік, зниження гостроти зору, ерозія рогівки, птоз повік, спостерігалися під час терапії дексаметазоном.

У деяких пацієнтів можлива реакція підвищеної чутливості до аміноглікозидів при місцевому застосуванні (див. розділ «Особливості застосування»).

3 роки.

Після першого відкриття зберігати 28 днів за температури не вище 25 ºС.

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 5 г мазі в тубі з алюмінієвої фольги з канюлею та пластмасовою. кришечкою нагвинчується; по 1 тубі у картонній коробці.

За рецептом.