Розарт таблетки вкриті плівковою оболонкою 10 мг блістер №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

РОЗАРТ

(ROSART)

 

 

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить розувастатину 5 мг, 10 мг, 20 мг або 40 мг у вигляді розувастатину кальцію;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кальцію гідрофосфат дигідрат, лактози моногідрат, магнію стеарат;

оболонка:

таблетки по 5 мг: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), лактози моногідрат, макрогол 3350, триацетин;

таблетки по 10 мг: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), лактози моногідрат, макрогол 3350, триацетин, кармін (E 120);

таблетки по 20 мг: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), лактози моногідрат, макрогол 3350, триацетин, кармін (E 120);

таблетки по 40 мг: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), лактози моногідрат, макрогол 3350, триацетин, кармін (E 120).

 

Лікарська форма

. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ КоА-редуктази. Код АТС С10А А07.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Дорослі.

Лікування гіперхолестеринемії:

– первинна гіперхолестеринемія (тип ІІа) або змішана дисліпідемія (тип ІІb) – як доповнення до дієти, коли ефективність дієти або інші немедикаментозних засобів (наприклад, фізичні вправи, зменшення маси тіла) є недостатньою;

– гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія – як доповнення до дієти та інших ліпідонзнижувальних засобів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ) або у випадках, коли такі види лікування не є доречними.

Профілактика серцево-судинних порушень.

Розарт показаний для зниження ризику виникнення тяжких серцево-судинних порушень у дорослих пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних серцево-судинних захворювань, про що свідчить наявність таких факторів ризику як вік, артеріальна гіпертензія, низький рівень ХС-ЛПВЩ, підвищений рівень С-реактивного білка, паління або наявність у родинному анамнезі раннього розвитку ішемічної хвороби серця.

 

Лікування атеросклерозу.

З метою сповільнення або відстрочки прогресування захворювання у дорослих пацієнтів, яким показана ліпідознижувальна терапія.

Діти (вік від 10 до 17 років: хлопчики – стадія ІІ за шкалою Тенера та вище; дівчата – щонайменше через 1 рік після першої менструації).

Лікування первинної гіперхолестеринемії (тип ІІа) або змішаної дисліпідемії (тип ІІb) внаслідок гетерозиготної родинної гіперхолестеринемії як доповнення до дієти, коли ефективність дієти або інших не медикаментозних методів (наприклад фізичні вправи, зменшення маси тіла) є недостатньою.

 

Протипоказання.

– Підвищена чутливість до розувастатину або до будь-якої допоміжної речовини;

– захворювання печінки в активній фазі, в тому числі невідомої етіології, стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові та підвищення рівня будь-якої трансамінази більш ніж у 3 рази вище  верхньої межі норми (ВМН);

– тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);

– міопатія;

– одночасний прийом циклоспорину;

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

– порушення функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну < 60 мл/хв);

– гіпотиреоз;

– наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м’язових захворювань;

– наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ КоА-редуктази або фібратами;

– зловживання алкоголем;

– ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі крові;

– належність пацієнтів до монголоїдної раси;

– супутнє застосування фібратів.

 

Спосіб застосування та дози

.

Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну холестеринзнижувальну дієту, якої необхідно дотримуватися і протягом лікування. Дозу слід підбирати індивідуально залежно від мети терапії та ефективності лікування, застосовуючи діючі узгоджені рекомендації.

Розарт моржна приймати в будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.

Таблетку не розжовувати і не подрібнювати, ковтати цілою, запиваючи водою.

 

Лікування гіперхолестеринемії

Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і для пацієнтів, які до цього застосовували інші інгібітори ГМГ КоА-редуктази. Підбираючи початкову дозу слід враховувати індивідуальний рівень холестерину у пацієнтів та майбутній серцево-судинний ризик, а також потенційний ризик розвитку побічних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»). За необхідності через 4 тижні дозу можна збільшити. Оскільки  у випадку застосування дози 40 мг побічні реакції виникають частіше ніж за менших доз,титрувати дозу до максимального рівня 40 мг слід лише для пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією та високим серцево-судинним ризиком (зокрема в осіб із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти бажаного результату при застосуванні 20 мг і які мають перебувати під регулярним наглядом. На початку застосування дози 40 мг рекомендовано спостереження фахівців.

Профілактика серцево-судинних порушень

У ході досліджень зниження ризику ускладнень з боку серцево-судинної системи добова доза препарату становила 20 мг. Пацієнтам із гіперхолестеринемією необхідно проводити стандартне визначення рівня ліпідів та дотримуватися рекомендацій із дозування для лікування гіперхолестеринемії.

 

Застосування пацієнтам літнього віку

Рекомендована початкова доза для пацієнтів віком понад 70 років становить 5 мг. Інша корекція дози залежно від віку не потрібна.

Застосування дітям

Звичайна  доза  препарату для дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5 - 20 мг 1 раз на добу перорально. Для досягнення терапевтичного ефекту дозу необхідно належним чином титрувати. Безпека та ефективність доз, що перевищують 20 мг, у цій популяції не вивчалися.

 Дозування для пацієнтів з порушеннями функції нирок

Для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок немає необхідності у корекції дози. Рекомендована початкова доза у пацієнтів з порушенням функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам з порушенням функції нирок помірної тяжкості.  Пацієнтам  з тяжким порушенням функції нирок застосування Розарту протипоказано у будь-яких дозах.

Дозування для пацієнтів з порушенням функції печінки

Не спостерігалося зростання системної експозиції розувастатину у пацієнтів з 7 балами за шкалою Чайлд-П’ю. Проте посилення системної експозиції було відзначено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 8 та 9 балів за шкалою Чайлд-П’ю. Таким пацієнтам слід проводити оцінку функції нирок. Досвід застосування препарату у пацієнтів з показником 9 балів за шкалою Чайлд-П’ю відсутній. Розарт протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній стадії. У пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки спостерігалося підвищення експозиції розувастатину, тому їм застосовувати Розарт у дозі вище 10 мг слід з обережністю.

Раса

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція препарату. Рекомендована початкова доза для пацієнтів азіатського походження становить 5мг. Застосування дози 40 мг таким пацієнтам протипоказане. Максимально добова доза становить 20 мг.

Дозування для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії становить 5 мг.

Доза 40 мг протипоказана деяким з таких пацієнтів. Максимально добова доза становить 20 мг.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні Розарту, зазвичай слабкі та транзиторні. Побічні реакції наведені далі відповідно до частоти виникнення: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); рідко (> 1/10 000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними).

З боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк.

З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; дуже рідко – полінейропатія, втрата пам’яті.

З боку травного тракту: часто – запор, нудота, біль у животі; рідко – панкреатит; частота невідома – діарея.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко – жовтяниця, гепатит; рідко – підвищення активності печінкових трансаміназ.

 З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто – свербіж, висипання, кропив’янка; частота невідома – синдром Стівенса-Джонсона.

З боку кістково-м’язової системи: часто – міальгія; рідко – міопатія (в тому числі міозит) та рабдоміоліз; дуже рідко – артралгія.

З боку дихальної системи: частота невідома – кашель, диспное.

З боку нирок: дуже рідко – гематурія.

Загальний стан: часто – астенія; частота невідома – набряк.

Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ КоА-редуктази, частота небажаних реакцій залежить від дози.

 

 

 

Вплив на нирки

У пацієнтів, які застосовують Розарт, спостерігаються випадки протеїнурії, переважно канальцевого походження (визначеної за «тестом смужки»). Зміни вмісту білка у сечі від відсутності чи слідів до ++ або більше зареєстровані через деякий час у < 1 % пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг і 20 мг, та приблизно у 3 % пацієнтів при застосуванні дози 40 мг. Незначне збільшення частоти випадків підвищення білка у сечі від відсутності або слідів до + спостерігалось при застосуванні дози 20 мг. У більшості випадків вираженість протеїнурії зменшувалась або зникала спонтанно при продовженні застосування препарату. На сьогодні не виявлено причинного зв’язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

Гематурія спостерігається у пацієнтів, які застосовують Розарт, але її частота низька.

 

Вплив на скелетну мускулатуру

Зміни з боку скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит), та рідко рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю чи без неї спостерігаються при застосуванні будь-яких доз Розарту, а особливо при застосуванні доз > 20 мг.

У пацієнтів, які приймають розувастатин, спостерігаєтья дозозалежне зростання рівнів креатинфосфокінази (КФК); у більшості випадків явище є слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КФК підвищені (> 5 верхньої межі норми (ВМН)), лікування слід припинити.

 

Вплив на печінку

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймають розувастатин, спостерігається дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище є слабким, асимптоматичним та тимчасовим.

 

Вплив на лабораторні показники

Як і у випадку інших інгибіторів  ГМГ КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймають розувастатин, спостерігалося дозопропорційне зростання рівня печінкових трансаміназ та креатинкінази. При застосуванні розувастатину також відмічається підвищення рівнів  HbA1c. У невеликої кількості пацієнтів, які застосовують Розарт та інші інгибітори  ГМГ КоА-редуктази, спостерігаються патологічні зміни при аналізі сечі (тест-смужка свідчить про протеїнурію). Виявлений білок був, як правило, канальцевого погодження. У більшості випадків протеїнурія стає менше вираженою або зникає спонтанно при продовженні терапії та не свідчить про гостре чи прогресуюче захворювання нирок.

 

При застосуванні деяких статинів повідомлялося про такі небажані явища:

– депресія;

– порушення сну, в тому числі безсоння та нічні кошмари;

– розлади статевої функції;

– окремі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо у випадку тривалої терапії.

Частота випадків рабдоміолізу, тяжких порушень з боку нирок та печінки (переважно підвищений рівень трансаміназ) була більшою при застосуванні дози 40 мг.

 

Передозування.

Специфічного лікування передозування немає. Лікування симптоматичне, рекомендується підтримуюча терапія. Потрібен контроль функції печінки та рівнів КФК. Малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Жінки дітородного віку під час прийому Розарту повинні застосовувати відповідні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину суттєво важливі для розвитку плода, потенційний ризик інгібування ГМГ КоА-редуктази перевищує можливу користь від застосування препарату у період вагітності. Якщо пацієнтка вагітніє у період застосування Розарту, лікування слід негайно припинити.

 

Діти.

Не рекомендовано застосування Розарту дітям віком до10 років.                   

Профіль безпеки Розарту для дітей та дорослих пацієнтів подібний, хоча у ході клінічних досліджень у дітей після вправ або значних фізичних навантажень частіше відзначали підвищення КФК > 10 × ВМН і м’язові симптоми, що згодом минали без переривання лікування. Проте і для дітей, і для дорослих застереження при застосуванні Розарту однакові.

Вплив розувастатину на лінійний ріст (зріст), масу тіла, індекс маси тіла (ІМТ) та розвиток вторинних статевих ознак за шкалою Танера у дітей віком 10 - 17 років оцінювався лише протягом 1 року. Після 52 тижнів застосування досліджуваного препарату будь-якого впливу на зріст, масу тіла, ІМТ або статевий розвиток виявлено не було.

 

Особливості застосування.

Впливі на нирки

У пацієнтів, які застосовували Розарт у високих дозах, особливо 40 мг, відзначалися випадки протеїнурії (визначеної за «тестом смужки»), переважно канальцевої за походженням та у більшості випадків тимчасової або нетривалої. Протеїнурія не свідчила про гостре або прогресуюче захворювання нирок. Небажані явища з боку нирок у постмаркетинговий період відзначали частіше при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, функцію нирок слід перевіряти регулярно.

Вплив на скелетну мускулатуру

Ураження скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія, та рідко рабдоміоліз спостерігалися у пацієнтів при застосуванні усіх доз препарату Розарт, а особливо при дозах  більше 20 мг. При застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ КоА-редуктази дуже рідко повідомлялося про випадки розвитку рабдоміолізу. Не можна виключати можливості фармакодинамічної взаємодії, а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ КоА-редуктази, випадки рабдоміолізу, пов’язані із застосуванням розувастатину, траплялися частіше при дозі 40 мг.

Визначення рівня креатинфосфокінази (КФК)

Рівні КФК не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення КФК, що можуть заважати інтерпретації результатів. Якщо початкові рівні КФК значно підвищені (> 5 верхньої межі норми), протягом 5 - 7 днів необхідно зробити додатковий підтверджуючий аналіз. Якщо результат повторного аналізу підтверджує вихідний рівень > 5 верхньої межі норми, починати лікування не слід.

 

Перед лікуванням

Розарт, як і решту інгібіторів ГМГ КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

порушення функції нирок; гіпотиреоз; наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м’язових захворювань; наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ КоА-редуктази або фібратами; зловживання алкоголем; вік > 70 років; ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі крові; одночасне застосування фібратів.

 

Для таких пацієнтів потрібно порівняти ризик та можливу користь при застосуванні препарату; також рекомендований клінічний моніторинг. Не слід починати лікування у випадку значно підвищених початкових рівнів КФК (> 5 ВМН).

 

У період лікування

Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про нез’ясовний м’язовий біль, м’язову слабкість або судоми, особливо, якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури тіла. У таких пацієнтів слід визначити рівень КФК. Слід припинити лікування, якщо рівень КФК значно підвищений (> 5 ВМН) або якщо м’язові симптоми тяжкі та спричиняють дискомфорт у повсякденному житті (навіть якщо рівень КФК ≤ 5 ВМН). Якщо симптоми минають та рівень КФК повертається до норми, Розарт або альтернативний інгібітор ГМГ КоА-редуктази можна спробувати застосувати знову, але у мінімальних дозах та під ретельним наглядом. Регулярний контроль рівня КФК у пацієнтів без вищевказаних симптомів не потрібний.

У ході клінічних досліджень у невеликої кількості пацієнтів, які застосовували Розарт та супутні препарати, посиленого впливу на скелетну мускулатуру не відзначалось. Однак підвищена частота випадків міозиту та міопатії спостерігалась у пацієнтів, які застосовують інші інгібітори ГМГ КоА-редуктази із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими засобами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні із деякими інгібіторами ГМГ КоА-редуктази, тому Розарт не рекомендовано застосовувати у комбінації із гемфіброзилом. Сприятливий вплив подальших змін рівня ліпідів при одночасному застосуванні Розарту із фібратами або ніацином потрібно порівняти із потенційними ризиками при застосуванні такої комбінації. Одночасне застосування Розарту в дозі  40 мг та фібратів протипоказано.

Розарт не слід застосовувати пацієнтам із гострими, тяжкими станами, що сприяють розвитку міопатії або підвищують ризик розвитку ниркової недостатності на тлі рабдоміолізу (такими як сепсис, артеріальна гіпотензія, велике хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; або неконтрольовані судоми).

 

Вплив на печінку

Як і інші інгібітори ГМГ КоА-редуктази, Розарт слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають захворювання печінки в анамнезі.

Функцію печінки рекомендовано перевірити перед початком застосування препарату та через 3 місяці лікування. Якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більше ніж утричі перевищує верхню межу норми, застосування Розарту слід припинити. Про тяжкі порушення функції печінки (переважно підвищення рівня печінкових трансаміназ) повідомлялося частіше при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, спричиненою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, спершу слід провести лікування основного захворювання, а потім починати застосування Розарту.

 

Раса

У ході досліджень фармакокінетики спостерігалось зростання системної експозиції у пацієнтів монголоїдної раси  порівняно з представниками європеоїдної раси.

 

Інгібітори протеази

Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендоване.

 

Непереносимість лактози

Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.

 

 

Інтерстиціальне захворювання легень

Поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень були зареєстровані при застосуванні деяких статинів, особливо у випадку довготривалої терапії. До симптомів порушення належать диспное, непродуктивний кашель та погіршення загального стану (втома, втрата маси тіла та гарячка). Якщо підозрюється, що у пацієнта розвинулось інтерстиціальне захворювання легень, застосування статинів потрібно припинити.

 

Цукровий діабет

Як і у випадку інших інгибіторів ГМГ КоА-редуктази, при застосуванні розувастатину спостерігалося зростання HbA1c та рівня глюкози у сироватці крові. При застосуванні розувастатину повідомлялося про зростання частоти захворювання на цукровий діабет у пацієнтів із факторами ризику.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Досліджень з визначення впливу Розарту на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами не проводили. Однак з огляду на фармакодинамічні властивості малоймовірно, що Розарт впливатиме на таку здатність. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати можливість виникнення запаморочення у період лікування.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

.

Циклоспорин

У хворих при супутньому застосуванні Розарту та циклоскпорину значення площа під кривою «концентрація-час» (AUC) розувастатину були в середньому в 7 разів вищими ніж у здорових добровольців.

Одночасне застосування не впливало на плазмові концентрації циклоскпорину.

При одночасному прийомі з циклоспорином спостерігалося підвищення експозиції розувастатину. Розарт у діапоазоні доз 10 - 40 мг призначати в такій комбінації не рекомендовано.

Антагоністи вітаміну K

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ КоА-редуктази, початок лікування Розартом або поступове підвищення його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інші кумаринові антикоагулянти), може призвести до підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Після відміни Розарту або зменшення дози, МНВ може знизитися. У таких випадках бажано відповідним чином контролювати МНВ.

Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні препарати

Одночасне застосування Розарту та гемфіброзилу призводило до підвищення у 2 рази максимальної концентрації в плазмі крові (Cmax) та AUC розувастатину. Виходячи з даних спеціальних досліджень, значної фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) у гіполіпідемічних дозах (> або рівні 1 г на добу) підвищують ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ КоА-редуктази, можливо тому, що вони здатні призводити до міопатії і при застосуванні окремо. Доза Розарту 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів.

Лікування Розартом у таких випадках слід також починати з дози 5 мг.

Для пацієнтів, які одночасно приймають гемфіброзил, доза Розарту не повинна перевищувати      20 мг на добу.

Езетиміб

Одночасне застосування Розарту та езетимібу не впливало на значення AUC або Cmax будь-якого з препаратів. Однак фармакодинамічної взаємодії між Розартом та езетимібом, що може призвести до побічних ефектів, виключити не можна.

застосуванні фібратів доза 40 мг. Починати терапію у таких випадках слід також із дози 5 мг.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, супутнє застосування інгібіторів протеази може дуже підвищувати експозиції розувастатину. У ході дослідження фармакокінетики супутнє застосування 20 мг розувастатину та комбінованого препарату двох інгібіторів протеази (400 мг лопінавіру/100 мг ритонавіру) у здорових добровольців призводило до дво- та п’ятикратного збільшення стаціонарних AUC(0-24) та Cmax розувастатину відповідно. Тому супутнє застосування розувастатину ВІЛ-інфікованим пацієнтам, які застосовують інгібітори протеази, не рекомендоване.

Антацидні препарати

Одночасне застосування Розарту із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижує концентрації розувастатину приблизно на 50 %. Цей ефект був менш вираженим у випадку застосування антациду через 2 години після Розарту. Клінічне значення цієї взаємодії не вивчалося.

Еритроміцин

Одночасне застосування Розарту та еритроміцину знижувало AUC(0-t) розувастатину на 20 %, а Cmax – на 30 %. Така взаємодія може бути спричинена підвищенням перистальтики кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування Розарту та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % і 34 % відповідно. Підвищення плазмових рівнів слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Немає даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно приймають Розарт та ГЗТ, тому можливість взаємодії виключати не можна. Однак така комбінація широко застосовувалася у жінок у ході клінічних досліджень та переносилася добре.

Інші лікарські засоби

Виходячи з даних спеціальних досліджень, клінічно суттєвої взаємодії з дигоксином не очікується.

Ферменти цитохрому Р450

Розувастатин не інгібує та не індукує ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Не спостерігалося клінічно значущої взаємодії між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4). Супутнє застосування розувастатину з ітраконазолом (інгібітором CYP3A4) призвело до підвищення AUC розувастатину на 28 %. Це невелике збільшення не розглядається як клінічно значуще. Тому взаємодії між препаратами, пов’язаної із метаболізмом, опосередкованим цитохромом Р450, не очікується.

Лопінавір/ритонавір

Супутнє застосування Розарту та комбінованого препарату, що містить два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг) асоціюється з приблизно дворазовим та п’ятиразовим збільшенням показників рівноважного AUC(0-24) та Смах для розувастатину відповідно. Взаємодія між Розартом та іншими інгібіторами протеази не вивчалася.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ КоА-редуктази – ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А у мевалонат, попередник холестерину. Головною мішенню дії розувастатину є печінка, де відбувається синтез холестерину (ХС) та катаболізм ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ).

Розувастатин збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що, у свою чергу, призводить до пригнічення синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

Розувастатин зменшує підвищену кількість холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину та тригліцеридів (ТГ), дещо збільшує кількість холестерину-ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він зменшує кількість аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та дещо підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (АпоА-І), зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-І.

Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тижня після початку терапії розувастатином, через 2 тижні лікування ефект досягає 90 % від максимально можливого. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні і після цього постійно триває.

ускладнень, зумовленних ліпідними порушеннями, такими як ішемічна хвороба серця, поки що не закінчені.

Фармакокінетика.

Всмоктування та розподіл

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Біодоступність становить приблизно 20 %. Розувастатин накопичується в печінці. Об’єм його розподілу становить приблизно 134 л . Майже 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми, в основному з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10 %). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р450. Головним ізоферментом, що бере участь у метаболізмі розувастатину, є CYP2C9. Ферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 беруть меншу участь у метаболізмі. Головними виявленими метаболітами розувастатину є N-дисметил та лактонові метаболіти. N-дисметил приблизно на 50 % менш активний ніж розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно неактивні.

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому стані з фекаліями (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Інша частина виводиться з сечею. Період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не змінюється при збільшенні дози. Середній геометричний кліренс становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ КоА-редуктази, у процесі печінкового захоплення розувастатину бере участь переносник холестерину, який виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При прийомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.

Особливі популяції хворих

Вік і стать не впливають на фармакокінетику розувастатину.

Етнічні групи

Дослідження фармакокінетики розувастатину у хворих монголоїдної раси, які мешкають в Азії, показали збільшення AUC та Cmax приблизно удвічі порівняно з показниками у пацієнтів європеоїдної раси, які мешкають у Європі та Азії. Впливу генетичних факторів та факторів навколишнього середовища на отримані відмінності у фармакокінетичних параметрах не виявлено. Фармакокінетичний аналіз серед різних етнічних груп не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці серед пацієнтів європеоїдної та негроїдної раси.

Хворі з нирковою недостатністю

У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок рівень концентрації розувастатину та N-дисметилу у плазмі крові істотно не змінюється. У пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація розувастатину у плазмі крові у 3 рази вища, а концентрація N-дисметилу у 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину у плазмі крові пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, була приблизно на 50 % вищою ніж у здорових добровольців.

Хворі з печінковою недостатністю

Серед хворих з різними ступенями печінкової недостатності не виявлено збільшення періоду напіввиведення розувастатину у пацієнтів з балом 7 та нижче за шкалою Чайлд-П’ю. Однак у двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлд-П’ю спостерігалося подовження періоду напіввиведення щонайменше удвічі. Досвід застосування розувастатину пацієнтам з балом вище 9 за шкалою Чайлд-П’ю немає.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг: білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «ST 1» з одного боку;

таблетки по 10 мг: рожеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «ST 2» з одного боку;

таблетки по 20 мг: рожеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «ST 3» з одного боку;

таблетки по 40 мг: рожеві, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «ST 4» з одного боку.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 або по 9 блістерів у коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Актавіс ЛТД, Мальта.

               

Місцезнаходження.

ВLB016, Булебел Індастріал будинок, м. Зейтун, ZTN 3000, Мальта.