Превиміс концентрат для розчину для інфузій 240 мг флакон 12 мл №1

действующее вещество: letermovir;

1 флакон содержит 240 мг (12 мл/флакон) летермовир;

1 мл содержит 20 мг летермовир;

другие составляющие: гидроксипропилбетадекс, натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная жидкость может содержать мелкие полупрозрачные или белые частицы, производные от лекарственного средства, рН от 7 до 8.

Противовирусные средства для системного применения, противовирусные средства прямого действия. Код ATX J05A X18.

Фармакодинамика .

Механизм действия

Летермовир ингибирует комплекс ЦМВ ДНК-терминазы, который необходим для отщепления и упаковки ДНК вирусного потомства. Летермовер влияет на формирование геномов должной длины и препятствует созреванию вириона.

Противовирусная активность

Среднее значение полумаксимальной эффективной концентрации (EC 50 ) летермовира относительно коллекции клинических изолятов ЦМВ в модели клеточной культуры инфекции составляло 2,1 нМ (диапазон от 0,7 нМ до 6,1 нМ, n = 74).

Вирусная стойкость

В клеточной культуре

Гены ЦМВ UL51, UL56 и UL89 кодируют субъединицы терминазы ДНК ЦМВ. В культуре клеток подтверждено наличие мутантов ЦМВ с пониженной чувствительностью к летермовир. Значения EC 50 для рекомбинантных мутантов ЦМВ с замещениями, отображаемыми на pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257 F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) и pUL89 (N320H, D344E), были в 1,6 – <10 раз выше, чем значения для референтного вируса дикого типа; эти замены вряд ли будут клинически значимыми. Значение EC 50 для рекомбинантных мутантов ЦМВ, экспрессирующих pUL51 замену A95V или pUL56 замены N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C3 R369M, R369S и R369T были в 10–9300 раз выше, чем у референтного вируса дикого типа; некоторые из этих замещений наблюдались у пациентов с неэффективной профилактикой клинических исследований.

В клинических исследованиях

В фазе 2b исследования, в котором оценивали применение летермовира в дозах 60, 120 или 240 мг/сут или плацебо в течение 84 дней у 131 реципиента с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), анализ последовательности ДНК выбранной области UL56 (3) 12 пациентов, получавших лечение летермовиром, у которых была неэффективна профилактика и образцы которых были доступны для анализа. Один пациент (получавший 60 мг/сут) имел резистентный к летермовир генотипный вариант (V236M).

В фазе 3 исследования (P001) анализ последовательности ДНК всех кодирующих областей UL56 и UL89 проводили на образцах, полученных от 40 пациентов, лечившихся летермовиром, в популяции для полного анализа (FAS), у которых была неэффективна профилактика и для которых были доступны образцы для анализа. У двух пациентов были обнаружены устойчивые к летермовир генотипные варианты, оба с замещениями, отображаемыми на pUL56. Один пациент имел замещение V236M, а другой – замещение E237G. У одного дополнительного пациента с выявленной ЦМВ ДНК на исходном уровне (поэтому не включен в популяцию FAS) были замещения pUL56 (C325W и R369T), обнаруженные после прекращения приема летермовира.

В фазе 3 исследования (P040) анализ последовательности ДНК всех кодирующих областей UL51, UL56 и UL89 проводили на образцах, полученных от 32 пациентов (независимо от группы лечения), у которых была неэффективна профилактика или досрочно прекратили лечение через ЦМВ-виремию. Не было обнаружено никаких замещений, связанных с резистентностью к летермовиру, которые превышали бы валидированный предел анализа 5%.

В фазе 3 исследования (P002) анализ последовательности ДНК всех кодирующих областей UL51, UL56 и UL89 проводили на образцах, полученных от 52 пациентов, которые лечились летермовиром, перенесли ЦМВ-заболевание или досрочно прекратили лечение через ЦМВ-виремию. Не было обнаружено никаких замещений, связанных с резистентностью к летермовиру, которые превышали бы валидированный предел анализа 5%.

Перекрестная резистентность

Перекрестная резистентность маловероятна для лекарственных средств с другим механизмом действия. Летермовер полностью активен против вирусных популяций с замещениями, которые дают резистентность к ингибиторам ДНК-полимеразы ЦМВ (ганцикловир, цидофовир и фоскарнет). Панель рекомбинантных штаммов ЦМВ с замещениями, которые дают резистентность к летермовиру, была полностью восприимчивой к цидофовиру, фоскарнету и ганцикловиру, за исключением рекомбинантного штамма с замещением pUL56 E237G, который предусматривает снижение чувствительности к диагонали.

Электрофизиология сердца

Влияние летермовира в вводимых внутривенно дозах до 960 мг на интервал QTc оценивали в рандомизированном, с применением разовой дозы, плацебо и активно контролируемом (моксифлоксацин 400 мг перорально) 4-периодном перекрестном исследовании влияния на интервал QT. Летермовер не продлевает интервал QTc до какой-либо клинически значимой меры после введения в дозе 960 мг. При этом концентрация в плазме крови примерно в 2 раза превышает таковую при применении дозы 480 мг внутривенно.

Клиническая эффективность и безопасность

Взрослые ЦМВ-серопозитивные реципиенты [R+] аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

P001: Профилактика до 14-й недели (~ 100 дней) после ТГСК

Для оценки профилактики летермавиром как превентивной стратегии по ЦМВ-инфекции (ЦМВИ) или заболевания определяли эффективность летермавира в многоцентровом, двойно слепом, плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы (P001) у взрослых ЦМВ ‑сероположительных реципиентов [R+]. Пациенты были рандомизированы (2:1), чтобы получать либо летермовир в дозе 480 мг один раз в сутки, скорректированную до 240 мг при одновременном применении с циклоспорином, либо плацебо. Рандомизация была стратифицирована по центру исследования и риску (высокого против низкого) реактивации ЦМВ при поступлении в исследование. Применение летермовира начинали после ТГСК (0-28 день после ТГСК) и продолжали в течение 14 недель после ТГСК. Летермовир применяли перорально или внутривенно; доза летермовира была одинаковой независимо от способа применения. За состоянием пациентов наблюдали до 24 недели после ТГСК относительно первичной конечной точки эффективности с последующим наблюдением до 48 недели после ТГСК.

У пациентов проводили мониторинг ДНК ЦМВ еженедельно до 14 недели после ТГСК, а затем каждые 2 недели до 24 недели после ТГСК, начиная стандартную превентивную терапию ЦМВ, если ДНК-эмия ЦМВ считалась клинически значимой. Пациенты продолжали находиться под наблюдением до 48-й недели после ТГСК.

Из 565 пациентов, получавших лечение, 373 пациента получали летермовер (в том числе 99 пациентов получали по меньшей мере одну внутривенную дозу) и 192 пациента получали плацебо (в том числе 48 пациентов получали по меньшей мере одну внутривенную дозу). Среднее время до начала лечения летермовиром составляло 9 дней после трансплантации. У 37% пациентов было приживление на начальном уровне. Средний возраст составил 54 года (диапазон от 18 до 78 лет); 56 (15,0%) участников были в возрасте от 65 лет: 58% – мужчины; 82% – европеоидной расы; 10% – азиаты; 2% – негроидной расы или африканцы и 7% – испаноязычные или латиноамериканцы. На исходном уровне 50% пациентов получали миелоаблятивное лечение, 52% получали циклоспорин и 42% получали такролимус. Наиболее распространенными и основными причинами трансплантации были острый миелоидный лейкоз (38%), миелобластный синдром (15%) и лимфома (13%). Двенадцать процентов (12%) участников были положительными по отношению к ДНК ЦМВ на начальном уровне.

На исходном уровне 31% пациентов имели высокий риск реактивации, как определено одним или несколькими из следующих критериев: донор, связанный с человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA) (брат или сестра), по крайней мере с одним несоответствием в одном из трех локусов гена HLA: HLA-A, -B или -DR, идентичный неродственный донор по меньшей мере с одним несоответствием в одном из четырех локусов гена HLA: HLA-A, -B, -C и -DRB1; использование пуповинной крови как источника стволовых клеток; использование без-Т-клеточных трансплантатов ex vivo ; реакция трансплантата против хозяина (РТПХ) 2 степени или выше, что требует применения системных кортикостероидов.

Первичная конечная точка эффективности

Первичная конечная точка эффективности клинически значимой ЦМВИ в исследовании P001 определялась частотой ДНК-эмии ЦМВ, что обосновывает превентивную терапию (ПЭT) против ЦМВ или возникновение ЦМВ-заболевания в органе-мишени. Был использован подход незавершения = неэффективность (NC=F), согласно которому результат у пациентов, прекративших исследование до 24 недели после ТГСК или у которых отсутствовали результаты на 24 неделе после ТГСК, учитывался как неэффективность.

Летермовир показал большую эффективность по сравнению с плацебо в анализе первичной конечной точки, как показано в таблице 1. Расчетная разница в лечении -23,5% была статистически значимой (одностороннее р-значение <0,0001).

Таблица 1

P001: Результаты эффективности у реципиентов ТГСК (подход NC=F, популяция FAS)

Факторы, связанные с ДНК-эмией ЦМВ после 14-й недели после ТГСК, у участников, лечившихся летермовером, включали высокий риск реактивации ЦМВ на начальном уровне, РТПХ, применение кортикостероидов и ЦМВ-отрицательный донорский серологический статус.

Рис. 1. P001: График Каплана – Мейера времени до начала анти-ЦМВ превентивной терапии или начала ЦМВ-заболевания органа-мишени до 24 недели после трансплантации у реципиентов ТГСК (популяция FAS).

Не было разницы между частотой или временем приживления трансплантата в группах препарата Превимис и плацебо.

Эффективность летермовира последовательно повышалась во всех подгруппах, включая низкий и высокий риск реактивации ЦМВ, схемы кондиционирования и сопутствующие схемы применения иммунодепрессантов (см. рисунок 2).

Рис. 2. P001: Диаграмма части участников, начавших превентивную терапию против ЦМВ или имевших ЦМВ-заболевания органа-мишени до 24-й недели после ТГСК, по выбранным подгруппам (подход NC = F, популяция FAS).

Незавершение = неэффективность (NC=F). При подходе NC = F результаты участников, прекративших исследование к 24-й неделе после трансплантации или у которых отсутствовали результаты на 24-й неделе после трансплантации, засчитывались как неэффективность.

P040: Профилактика с 14-й недели (~100 дней) до 28-й недели (~200 дней) после ТГСК

Эффективность продолжения профилактики летермовиром с 14-й недели (~100 дней) до 28-й недели (~200 дней) после ТГСК у пациентов с риском развития поздней ЦМВИ и заболевания оценивали в многоцентровом, двойно слепом, плацебо-контролируемом исследовании фазы 3-P04 реципиентов [R+] аллогенной ТГСК. Соответствующие пациенты, завершившие профилактику летермовиром в течение ~100 дней после ТГСК, были рандомизированы (2:1) для получения летермовир или плацебо с 14-й по 28-ю неделю после ТГСК. За состоянием пациентов наблюдали до 28-й недели после ТГСК для определения первичной конечной точки эффективности с последующим наблюдением без лечения до 48-й недели после ТГСК.

Из 218 пациентов, получавших лечение, 144 пациента получали летермовир, а 74 – плацебо. Средний возраст составил 55 лет (диапазон от 20 до 74 лет); 62% были мужчинами; 79% – представители европеоидной расы; 11% – азиаты; 2% – представители негроидной расы; 10% – испаноязычные или латиноамериканцы. Наиболее распространенными причинами трансплантации были острый миелоидный лейкоз (42%), острый лимфоцитарный лейкоз (15%) и миелодиспластический синдром (11%).

На момент включения в исследование все участники имели факторы риска развития поздней ЦМВИ и заболевания, причем 64% имели два или более фактора риска. Факторы риска включали: HLA-родственный донор (родной брат или сестра) по крайней мере с одним несоответствием в одном из трех локусов гена HLA: HLA-A, -B или -DR; гаплоидентичный донор; неродственный донор по меньшей мере с одним несоответствием в одном из четырех локусов гена HLA: HLA-A, -B, -C и -DRB1; использование пуповинной крови как источника стволовых клеток; использование трансплантатов ex vivo , обедненных Т-клетками; получение антитимоцитарного глобулина; получение алемтузумаба; применение системного преднизона (или эквивалента) в дозе ≥ 1 мг/кг массы тела в сутки.

Первичная конечная точка эффективности

Первичной конечной точкой эффективности P040 являлась частота возникновения клинически значимой ЦМВИ до 28 недели после ТГСК. Клинически значимая ЦМВИ определялась как возникновение ЦМВ-поражения в органе-мишени или начало анти-ЦМВ ПЭТ на основе документированной ЦМВ-виремии и клинического состояния пациента. Был использован подход наблюдаемой неэффективности (OF), согласно которому результат у пациентов, у которых развилась клинически значимая ЦМВИ или досрочно прекратили участие в исследовании с виремией, определялся как неэффективность.

Летермовир показал большую эффективность по сравнению с плацебо в анализе первичной конечной точки, как показано в таблице 2. Расчетная разница в лечении -16,1% была статистически значимой (одностороннее р-значение 0,0005). Эффективность летермовира была стабильно выше во всех подгруппах пациентов по их характеристикам (возраст, пол, раса) и наличию факторов риска развития поздней ЦМВИ и заболевания.

Таблица 2

P040: Результаты эффективности у реципиентов ТГСК с риском развития поздней ЦМВИ и заболевания (подход OF, популяция FAS)

P002: Взрослые ЦМВ-сероотрицательные реципиенты трансплантата почки ЦМВ-серопозитивного донора [D+/R-]

Для оценки профилактики летермовир как профилактической стратегии ЦМВ-заболевания у реципиентов почечных трансплантатов эффективность летермовир оценивали в многоцентровом, двойно слепом, контролируемом активным препаратом сравнении исследовании не меньшей эффективности фазы 3 (P002) у взрослых реципиентов [D+/R-]. Субъекты были рандомизированы (1:1) для получения летермовира или валганцикловира. Летермовир назначали одновременно с ацикловиром. Валганцикловир назначали одновременно с плацебо к ацикловиру. Рандомизация была стратифицирована по применению или неприменению высокоцитолитической антилимфоцитарной иммунотерапии во время индукции. Летермовир или валганцикловир начинали применять с 0-го по 7-й день после трансплантации почки и продолжали до 28-й недели (~200 дней) после трансплантации. Наблюдение за состоянием пациентов длилось до 52 недели после трансплантации.

Из 589 пациентов, получавших лечение, 292 пациента получали летермовир и 297 – валганцикловир. Средний возраст составил 51 год (диапазон от 18 до 82 лет); 72% были мужчинами; 84% – представители европеоидной расы; 2% – азиаты; 9% – представители негроидной расы; 17% – испаноязычные или латиноамериканцы; 60% получили почку от умершего донора. Наиболее распространенными причинами трансплантации были врожденная кистозная болезнь почек (17%), гипертензия (16%) и диабет/диабетическая нефропатия (14%).

Первичная конечная точка эффективности

Первичной конечной точкой эффективности P002 была частота развития ЦМВ-заболевания (ЦМВ-заболевание органа-мишени или ЦМВ-синдром, подтвержденный независимой экспертной комиссией) до 52 недели после трансплантации. Был использован подход OF, согласно которому результат у пациентов, преждевременно прекративших участие в исследовании по какой-либо причине или у которых отсутствовали данные на определенный момент времени, не считался неэффективностью.

Летермовир показал не меньшую эффективность по сравнению с валганцикловиром в анализе первичной конечной точки, как показано в таблице 3.

Таблица 3

P002: Результаты эффективности у реципиентов почки трансплантата (подход OF, популяция FAS)

Эффективность сравнима во всех подгруппах пациентов, включая подгруппы по полу, возрасту, расе, региону и применением/неприменением высокоцитолитической антилимфоцитарной иммунотерапии во время индукции.

Фармакокинетика.

У здоровых лиц фармакокинетика летермовир была охарактеризована после перорального и внутривенного применения. Экспозиция летермовера возрастала более чем пропорционально дозе при его пероральном или внутривенном введении. Механизм, вероятно, заключается в сатурации/автоингибировании OATP1B1/3. Фармакокинетика летермовир также была охарактеризована после перорального и внутривенного применения у реципиентов ТГСК (таблица 4) и после перорального применения у реципиентов трансплантата почки (таблица 5).

Здоровые лица

Средние геометрические значения общей экспозиции (AUC) и максимальных уровней (C max ) в равновесном состоянии составляли 71 500 нг × ч/мл и 13 000 нг/мл соответственно при пероральном применении 480 мг 1 раз в сутки.

Летермовер достигает равновесного состояния через 9–10 дней с коэффициентом накопления 1,2 для AUC и 1,0 для C max .

Реципиенты ТГСК

Показатель AUC летермовир оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа, используя данные фазы 3 P001 (см. таблицу 4). Различия в экспозиции в зависимости от схемы лечения не являются клинически значимыми; эффективность была стабильна во всем диапазоне экспозиций в исследовании P001.

Таблица 4

Значение AUC летермовир (нг × ч/мл) у реципиентов ТГСК

Реципиенты трансплантата почки

Показатель AUC летермовир оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа, используя данные фазы 3 P002 (см. таблицу 5). Эффективность была стабильной во всем диапазоне экспозиций, наблюдавшихся в P002.

Таблица 5

Значение AUC летермовир (нг × ч/мл) у реципиентов трансплантата почки

Абсорбция

Летермовер быстро абсорбируется со средним временем достижения максимальной концентрации в плазме крови (T max ) 1,5–3,0 ч и снижается двухфазно. У реципиентов ТГСК биодоступность летермовира составляет примерно 35% при пероральном применении 480 мг летермовира 1 раз в сутки без циклоспорина. Межличностная изменчивость биодоступности составляла приблизительно 37%. У реципиентов трансплантата почки биодоступность летермовир составляет приблизительно 60% при его пероральном приеме в дозе 480 мг один раз в сутки без циклоспорина.

Влияние циклоспорина

У реципиентов ТГСК одновременное применение циклоспорина увеличивало концентрацию летермовира в плазме крови из-за ингибирования OATP1B. Биодоступность летермовира у пациентов составила примерно 85% при пероральном применении летермовира 240 мг 1 раз в сутки одновременно с циклоспорином. Если летермовир назначают одновременно с циклоспорином, рекомендованная доза летермовир составляет 240 мг один раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Воздействие пищи

У здоровых лиц пероральный прием разовой дозы летермовера 480 мг со стандартной пищей с высоким содержанием жира и с высоким содержанием калорий не влиял на общую экспозицию (AUC) и привел к увеличению максимальных уровней (C max ) летермовир приблизительно на 30%. Летермовер можно применять перорально независимо от приема пищи, как это было сделано в клинических исследованиях (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение

На основании анализов популяционной фармакокинетики средний объем распределения в равновесном состоянии составляет 45,5 л после введения реципиентам ТГСК. Летермовер в значительной степени (98,2%) связывается с белками плазмы человека независимо от диапазона оцененных концентраций (от 3 до 100 мг/л) in vitro . Наблюдалась некая сатурация при меньших концентрациях. Соотношение летермовира в крови и плазме составляет 0,56 и не зависит от диапазона оцененных концентраций (0,1-10 мг/л) in vitro .

В доклинических исследованиях распределения летермовир распределяется по органам и тканям с высокими концентрациями в желудочно-кишечном тракте, желчным протокам и печени и низкими концентрациями в головном мозге.

Биотрансформация

Большинство связанных с летермовиром компонентов в плазме крови является исходным веществом в неизмененном виде (96,6%). В плазме крови не обнаружено основных метаболитов. Летермовер частично выводится путем глюкуронидаций, опосредованных UGT1A1/1A3.

Вывод

Средний видимый конечный период полувыведения летермовира составляет примерно 12 часов у здоровых добровольцев при внутривенном введении 480 мг летермовир. Основными путями выведения летермовира являются экскреция с желчью, а также непосредственная глюкуронидация. Процесс включает транспортеры печеночного захвата OATP1B1 и 3 с последующей катализируемой глюкуронидацией UGT1A1/3.

На основании анализов популяционной фармакокинетики, очевидный клиренс летермовир в равновесном состоянии составляет 4,84 л/ч после внутривенного введения в дозе 480 мг реципиентам ТГСК. Межиндивидуальная изменчивость клиренса оценивается в 24,6%.

Вывод

После перорального приема радиоактивно меченного летермовира в фекалиях было обнаружено 93,3% радиоактивности. Большая часть летермовира выводилась с желчью в неизмененном виде и незначительное количество (6% дозы) – в виде метаболита ацилглюкуронида с фекалиями. Ацилглюкуронид неустойчив в фекалиях. Выведение летермовира с мочой было незначительным (<2% дозы).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Нарушение функции печени

Значение AUC несвязанного летермовира было примерно на 81% и в 4 раза выше у пациентов с умеренным (класс B по шкале Чайлда – Пью, балл 7–9) и тяжелым (класс С по шкале Чайлда – Пью, балл 10–15) нарушением функции печени соответственно по сравнению с пациентом с таким показателем. Изменения экспозиции летермовира у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести не являются клинически значимыми.

У пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести в сочетании с умеренной или тяжелой формой нарушения функции почек ожидается выраженное увеличение экспозиции несвязанного летермовира (см. Способ применения и дозы).

Нарушение функции почек

Клиническое исследование в популяции с нарушением функции почек

Значение AUC несвязанного летермовира было приблизительно на 115 и 81% выше у пациентов с умеренным (рассчитана скорость клубочковой фильтрации – от 31,0 до 56,8 мл/мин/1,73 м 2 ) и тяжелым (рассчитана скорость клубочковой фильтрации – от 11,7 до 2/3/2 ) нарушением функции почек соответственно по сравнению с таким показателем у здоровых лиц. Изменения экспозиции летермовир вследствие умеренной или тяжелой формы нарушения функции почек не считаются клинически значимыми. Показатели пациентов с конечной стадией заболевания почек (КСЗН) не изучались.

После трансплантации почки (P002)

По данным популяционного фармакокинетического анализа, показатель AUC летермовира был примерно на 12%, 27% и 35% выше у пациентов с легкой (клиренс креатинина от ≥ 60 до < 90 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина от ≥ 30 до 30 до < 60 ≥ 15 до < 30 мл/мин) почечной недостаточностью соответственно по сравнению с пациентами с клиренсом креатинина ≥ 90 мл/мин. Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Масса тела

На основании анализов популяционной фармакокинетики у здоровых лиц значение AUC летермовира на 18,7% ниже у лиц с массой тела 80–100 кг по сравнению с таковым у лиц с массой тела 67 кг. На основе популяционного фармакокинетического анализа у реципиентов трансплантата почки (P002), значение AUC летермовира у пациентов с массой тела более 80 кг на 26% ниже по сравнению с пациентами с массой тела 80 кг или менее. Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Роса

На основании анализов популяционной фармакокинетики у здоровых лиц значение AUC летермовира на 33,2% выше у представителей монголоидной расы по сравнению с таковой у представителей европеоидной расы. Это изменение не имеет клинического значения.

Пол

На основании анализов популяционной фармакокинетики, не наблюдается разницы в фармакокинетике летермовира у женщин и мужчин.

Пациенты пожилого возраста

На основании анализов популяционной фармакокинетики отсутствует влияние возраста пациента на фармакокинетику летермовир. Коррекция дозы в зависимости от возраста пациента не требуется.

Превимис предназначен для профилактики реактивации цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции и заболевания ЦМВ у взрослых ЦМВ-серопозитивных реципиентов [R+] алогенного трансплантата гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Превимис предназначен для профилактики ЦМВ-заболевания у ЦМВ-сероотрицательных взрослых пациентов, получивших трансплантат почки от ЦМВ-серопозитивного донора [D+/R-].

Следует учитывать официальные указания по надлежащему использованию противовирусных средств.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».
• Одновременное применение с пимозидом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с препаратами зверобоя ( Hypericum perforatum ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Когда летермовир применяется в комбинации с циклоспорином:

одновременное применение дабигатрана, аторвастатина, симвастатина, розувастатина или питавастатина противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Общая информация о разнице в экспозиции между разными схемами лечения летермовиром

• Оцененная экспозиция летермовира в плазме крови различается в зависимости от схемы лечения (см. таблицу в разделе «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Следовательно, клинические последствия взаимодействия с другими препаратами для летермовира будут зависеть от того, какая схема лечения летермовир применяется и сочетается ли летермовир с циклоспорином.
• Комбинация циклоспорина и летермовира может привести к более выраженному или дополнительному воздействию на сопутствующие лекарственные средства по сравнению с применением только летермовира (см. таблицу 6).

Влияние других лекарственных средств на летермовир

Пути выведения летермовира in vivo – экскреция с желчью и глюкуронидация. Относительная важность этих путей неизвестна. Оба пути вывода предполагают активный захват в гепатоцитах через посредство печеночных транспортеров поглощения OATP1B1/3. После поглощения глюкуронидации летермовир опосредуется UGT1A1 и 3. Летермовир также подвергается эфлюксу в печень и кишечник, опосредованному P-гликопротеином и белком резистентности рака молочной железы (БРРМЗ) (см. раздел «Фармакологические свойства.

Индукторы ферментов или транспортеров, метаболизирующих лекарственные средства

Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис (с циклоспорином или без него) с сильными и умеренными индукторами транспортеров (например, P-гликопротеин) и/или ферментов (например, UGT), поскольку это может привести к субтерапевтической экспозиции летермовира (см. таблицу 6).

• Примерами сильных индукторов являются: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, зверобой ( Hypericum perforatum ), рифабутин и фенобарбитал.
• Примерами умеренных индукторов являются: тиоридазин, модафинил, ритонавир, лопинавир, эфавиренц и этравирин.

Одновременное применение рифампицина привело к начальному повышению концентрации летермовира в плазме крови (за счет ингибирования OATP1B1/3 и/или P-гликопротеина), что не является клинически значимым, с последующим клинически значимым снижением концентрации летермовира в плазме крови (через индукцию). приема рифампицина (см. табл. 6).

Дополнительное влияние других препаратов на летермовир при применении в комбинации с циклоспорином

Ингибиторы OATP1B1 или 3

Одновременное применение препарата Превисис с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами транспортеров OATP1B1/3, может привести к увеличению концентрации летермовира в плазме крови. Если препарат Превимис назначают одновременно с циклоспорином (мощным ингибитором OATP1B1/3), рекомендуемая доза Превимиса составляет 240 мг один раз в сутки (см. таблицу 6 и разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Рекомендуется с осторожностью добавлять другие ингибиторы OATP1B1/3 к лечению летермовиром в сочетании с циклоспорином.

• Примерами ингибиторов OATP1B1 являются: гемфиброзил, эритромицин, кларитромицин и несколько ингибиторов протеазы (атазанавир, симепревир).

Ингибиторы P-гликопротеина/белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ)

Результаты in vitro указывают на то, что летермовир является субстратом P-гликопротеина/БРРМЗ. Изменения концентраций летермовира в плазме крови вследствие ингибирования ‑гликопротеина P/БРРМЗ итраконазолом не были клинически значимыми.

Влияние летермовира на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, в основном выводимые путем метаболизма или под влиянием активного транспорта

Летермовир является общим индуктором ферментов и транспортеров in vivo . Если отдельный фермент или транспортер не ингибируется (см. ниже), можно ожидать индукции. Следовательно, летермовир может потенциально привести к уменьшению экспозиции в плазме крови и, возможно, снижению эффективности сопутствующих лекарственных средств, преимущественно выводимых с помощью метаболизма или активного транспорта.

Выраженность индукционного эффекта зависит от способа введения летермовира и от того, применяется одновременно циклоспорин.

Полный индукционный эффект можно ожидать через 10–14 дней лечения летермовиром. Время, необходимое для достижения равновесного состояния определенного задействованного лекарственного средства, также влияет на время, необходимое для достижения полного воздействия на плазменные концентрации.

In vitro летермовир является ингибитором CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, БРРМЗ, UGT1A1, OATP2B1 и OAT3 при соответствующих концентрациях in vivo . Имеются исследования in vivo , изучающие чистое влияние на CYP3A4, P-гликопротеин, OATP1B1/3, дополнительно на CYP2C19. Чистое влияние in vivo на другие перечисленные ферменты и транспортеры неизвестно. Подробная информация представлена ниже.

Неизвестно, может ли летермовир влиять на экспозицию пиперациллина/тазобактама, амфотерицина В и микафунгина. Потенциальное взаимодействие между летермовиром и этими лекарственными средствами не исследовалось. Существует теоретический риск уменьшения экспозиции в результате индукции, но выраженность эффекта и, следовательно, клиническая значимость до сих пор неизвестна.

Метаболизируемые лекарственные средства CYP3A

Летермовир является умеренным ингибитором CYP3A in vivo . Одновременное применение препарата Превисис с пероральным мидазоламом (субстратом CYP3A) приводит к 2-3-кратному увеличению концентрации мидазолама в плазме крови. Одновременное применение препарата Превимис может привести к клинически значимому увеличению одновременно плазменных концентраций субстратов CYP3A (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Примерами таких лекарственных средств являются: определенные иммунодепрессанты (например циклоспорин, такролимус, сиролимус), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и амиодарон (см. таблицу 6). Пимозид и алкалоиды спорыньи противопоказаны (см. раздел «Противопоказания»).

Выраженность ингибирующего эффекта CYP3A зависит от способа применения летермовир и от того, применяется ли циклоспорин одновременно.

В зависимости от времени ингибирования и одновременной индукции чистый ингибирующий эффект фермента может быть достигнут не ранее чем через 10–14 дней. Время, необходимое для достижения равновесного состояния определенного задействованного лекарственного средства, также влияет на время, необходимое для достижения полного воздействия на плазменные концентрации. После окончания лечения нужно 10–14 дней, чтобы ингибирующий эффект исчез. Если необходим мониторинг, его рекомендуется проводить первые 2 недели после начала и прекращения применения Летермовира (см. раздел «Особенности применения»), а также после изменения способа применения Летермовира.

Лекарственные средства, транспортируемые OATP1B1/3

Летермовир является ингибитором транспортеров OATP1B1/3. Превимис может привести к клинически значимому увеличению плазменной концентрации лекарственных средств, которые применяются одновременно и являются субстратами OATP1B1/3.

Примеры таких лекарственных средств: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фексофенадин, репаглинид и глибурид (см. таблицу 6). Сравнивая схему применения летермовира, назначаемого без циклоспорина, эффект более выражен после внутривенного введения, чем перорального приема.

Выраженность ингибирования OATP1B1/3 применяемых одновременно лекарственных средств, вероятно, больше тогда, когда препарат Превымис применяется одновременно с циклоспорином (мощным ингибитором OATP1B1/3). Это следует учитывать, когда схема применения летермовира изменяется при лечении субстратом OATP1B1/3.

Метаболизированные лекарственные средства CYP2C9 и/или CYP2C19

Одновременное применение Превисис с вориконазолом (субстратом CYP2C19) приводит к значительному снижению концентрации вориконазола в плазме крови, указывая на то, что летермовир является индуктором CYP2C19. Возможно, также индуцируется CYP2C9. Летермовир может уменьшить экспозицию субстратов CYP2C9 и/или CYP2C19, что может привести к субтерапевтическим уровням.

Примеры таких лекарственных средств: варфарин, вориконазол, диазепам, лансопразол, омепразол, эзомепразол, пантопразол, тилидин, толбутамид (см. таблицу 6).

Ожидается, что эффект будет менее выражен при пероральном применении летермовира без циклоспорина, чем при внутривенном применении летермовира с циклоспорином или без него или перорального применения летермовира с циклоспорином. Это следует учитывать при изменении схемы применения летермовира во время лечения субстратом CYP2C9 или CYP2C19. См. раздел выше также общую информацию об индукции относительно временной динамики взаимодействия.

Метаболизируемые лекарственные средства CYP2C8

Летермовер ингибирует CYP2C8 in vitro , но может также индуцировать CYP2C8 на основе своего индукционного потенциала. Чистый эффект in vivo неизвестен.

Примером лекарственного средства, в основном выводимого с помощью CYP2C8, является репаглинид (см. таблицу 6). Одновременное применение репаглинида и летермовира с циклоспорином или без него не рекомендуется.

Лекарственные средства, транспортируемые с помощью P-гликопротеина в кишечнике

Летермовир является индуктором кишечного P-гликопротеина. Превимис может привести к клинически значимому снижению концентрации в плазме крови сопутствующих лекарственных средств, преимущественно транспортируемых P-гликопротеином в кишечнике, таких как дабигатран и софосбувир.

Лекарственные средства, метаболизируемые CYP2B6, UGT1A1 или транспортируемые БРРМЗ или OATP2B1

Летермовер является общим индуктором in vivo , но наблюдалось также ингибирование CYP2B6, UGT1A1, БРРМЗ и OATP2B1 in vitro . Чистый эффект in vivo неизвестен. Следовательно, плазменные концентрации лекарственных средств, являющихся субстратами этих ферментов или транспортеров, могут увеличиваться или уменьшаться при одновременном применении с летермовиром. Может быть рекомендован дополнительный мониторинг; следует ознакомиться с инструкциями по таким лекарственным средствам.

Примером лекарственного средства, метаболизирующегося CYP2B6, является бупропион.

Примерами лекарственных средств, метаболизирующихся UGT1A1, являются ралтегравир и долутегравир.

Примерами лекарственных средств, транспортируемых БРРМЗ, являются розувастатин и сульфасалазин.

Примером лекарственного средства, транспортируемого OATP2B1, является целипролол.

Лекарственные средства, транспортируемые почечным транспортером OAT3

Данные in vitro указывают, что летермовир является ингибитором OAT3; поэтому летермовир может быть ингибитором OAT3 in vivo . Плазменные концентрации лекарственных средств, транспортируемых OAT3, могут быть увеличены.

Примерами лекарственных средств, транспортируемых OAT3, являются: ципрофлоксацин, тенофовир, имипенем и циластин.

Общая информация

Если коррекция дозы сопутствующих лекарственных средств осуществляется по причине лечения Превимисом, их дозы следует повторно откорректировать после завершения лечения Превимисом. Также может потребоваться корректировка дозы при изменении способа применения или изменении иммунодепрессанта.

В таблице 6 приведен список установленных или потенциальных клинически значимых взаимодействий лекарственных средств. Описанные взаимодействия лекарственных средств наблюдались в исследованиях, проведенных с применением препарата Превимис, или являются прогнозируемыми взаимодействиями лекарственных средств, которые могут возникнуть при применении препарата Превимис (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакологические свойства».

Таблица 6

Взаимодействие и рекомендации по дозировке при применении с другими лекарственными средствами. Таблица 6 не является всеобъемлющей, но содержит примеры клинически значимых взаимодействий (см. также общую информацию о взаимодействии с лекарственными средствами выше ).

Если не указано иное, исследование взаимодействий проводили для перорального летермовира без циклоспорина. Возможность взаимодействия и клинические последствия могут быть разными в зависимости от того, применяется летермовер перорально или внутривенно, а также от того, применяется одновременно циклоспорин. При изменении способа применения или изменении иммунодепрессанта следует просмотреть рекомендацию относительно одновременного применения.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Мониторинг ДНК ЦМВ у реципиентов ТГСК

В фазе 3 исследования (P001) безопасность и эффективность применения летермовира установлена для ТГСК пациентов с отрицательным результатом теста на ДНК ЦМВ до начала профилактики. ДНК ЦМВ контролировали еженедельно до 14 недели после трансплантации, а затем два раза в неделю до 24 недели. В случаях клинически значимой ДНК-эмии ЦМВ или заболевания ЦМВ профилактику летермовиром прекращали и проводили стандартную превентивную терапию (ПЭT) или начинали лечение. У пациентов, у которых была начата профилактика летермовиром, а затем признан положительным тест ДНК ЦМВ, профилактику можно продолжать, если не было соответствия критериям ПЭT (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Риск возникновения побочных реакций или уменьшения терапевтического эффекта в результате взаимодействия с другими лекарственными средствами

Одновременное применение препарата Превимис и определенных лекарственных средств может привести к известным или потенциально значимым взаимодействиям, а некоторые из них могут привести к:

• клинически значимых побочных реакций вследствие увеличения экспозиции сопутствующих лекарственных средств или летермовира;
• значительное снижение концентрации сопутствующего лекарственного средства в плазме крови, что может привести к уменьшению терапевтического эффекта сопутствующего лекарственного средства.

См. раздел таблицу 6 относительно действий по предупреждению или регулированию известных или потенциально значимых взаимодействий лекарственных средств, включая рекомендации по дозировке (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с лекарственными средствами

Превимис следует осторожно применять с лекарственными средствами, которые являются субстратами CYP3A с узким терапевтическим диапазоном (например, альфентанил, фентанил и хинидин), поскольку одновременное применение может привести к увеличению концентрации субстратов CYP3A в плазме крови. Рекомендуется тщательный мониторинг и/или коррекция дозы одновременно применяемых субстратов CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Как правило, рекомендуется усиленный мониторинг уровней циклоспорина, такролимуса, сиролимуса в первые 2 недели после начала и окончания применения летермовир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), а также после изменения способа применения летермовир.

Летермовир является умеренным индуктором ферментов и транспортеров. Индукция может привести к снижению плазменных концентраций некоторых метаболизированных и транспортируемых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому для вориконазола рекомендуется проводить терапевтический мониторинг. Следует избегать одновременного применения дабигатрана из-за риска снижения его эффективности.

Летермовер может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, транспортируемых OATP1B1/3, таких как статины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и таблицу 6).

Введение через стерильный встроенный полиэтерсульфоновый (ПЭС)-фильтр диаметром пор 0,2 мкм или 0,22 мкм

Превымисс, концентрат для раствора для инфузий, может содержать небольшое количество мелких полупрозрачных или белых частиц препарата. Введение разбавленного раствора Превимис всегда требует использования стерильного встроенного ПЭС-фильтра с диаметром пор 0,2 мкм или 0,22 мкм, независимо от того, видны ли эти частицы препарата в концентрате или в разбавленном растворе (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества

Натрий

Это лекарственное средство содержит 23 мг (или 1 ммоль) натрия на флакон (240 мг летермовир), что эквивалентно 1,15% максимальной суточной дозы, рекомендованной ВОЗ (2 г натрия для взрослых). Это следует учитывать пациентам, применяющим диету с контролируемым содержанием натрия.

Циклодекстрин

Это лекарственное средство содержит 1800 мг гидроксипропилбетадекса (циклодекстрина) на флакон 12 мл препарата (доза 240 мг).

Беременность

Нет данных о применении летермовера беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Превимис не рекомендуется применять беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции.

Кормление грудью

Неизвестно, выводится ли летермовир с грудным молоком.

Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные по животным показывают, что летермовир проникает в грудное молоко.

Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев.

Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/ воздержании от терапии препаратом Превимис, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Воздействие на фертильность самок крыс не наблюдалось. Необратимая тестикулярная токсичность и ухудшение фертильности наблюдались у самцов крыс, но не наблюдались у самцов мышей и обезьян.

Препремис может в незначительной степени влиять на способность управлять транспортными средствами и пользоваться другими механизмами. У некоторых пациентов во время лечения препаратом Превымис сообщалось об усталости и головокружении, что может повлиять на способность пациента управлять автотранспортом и пользоваться другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Превимис должен назначать врач, имеющий опыт ведения пациентов, получивших аллогенный трансплантат гематопоэтических стволовых клеток или трансплантат почки.

Способ применения

Препремис также выпускается в форме для перорального применения (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 240 мг).

Препарат Превымес, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, и концентрат для раствора для инфузий, можно использовать как взаимозаменяемые препараты по выбору врача, корректировки дозы не требуется.

Рекомендуемая доза Превисима составляет 480 мг один раз в сутки.

ТГСК

Превимис следует начинать после ТГСК. Превимис можно начать в день трансплантации и не позднее 28 дней после ТГСК. Превимис можно начать до или после приживления трансплантата. Профилактика препаратом Превимис должна длиться 100 дней после ТГСК. Длительная профилактика препаратом Превымис более 100 дней после ТГСК может быть полезна для некоторых пациентов с высоким риском поздней реактивации ЦМВ (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Безопасность и эффективность применения Превимиса более 200 дней в клинических исследованиях не изучались.

Трансплантация почки

Превимис следует начинать применять в день трансплантации и не позднее 7 дней после трансплантации почки и продолжать в течение 200 дней после трансплантации.

Корректировка дозы

Если препарат Превимис применяют одновременно с циклоспорином, дозу Превимиса следует уменьшить до 240 мг один раз в сутки (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

• Если применение циклоспорина начинается после начала лечения Превимисом, следующую дозу Превимиса следует уменьшить до 240 мг один раз в сутки.
• Если применение циклоспорина прекращают после начала лечения Превимисом, следующую дозу Превимиса следует увеличить до 480 мг один раз в сутки.
• Если прием циклоспорина временно прекращают из-за высокого уровня циклоспорина, корректировка дозы препарата Превисис не требуется.

Пропущенная доза

Если было пропущено применение дозы, ее следует ввести пациенту как можно скорее. Если пришло время применения следующей дозы, пропущенную дозу не вводят и возвращаются к обычному графику. Не следует удваивать следующую дозу или применять большую дозу, чем назначенная.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не нужно корректировать дозу препарата Превимис в зависимости от возраста пациента (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Не нужно корректировать дозу препарата Превимис в зависимости от нарушения функции печени от легкой (класс А по шкале Чайлда – Пью) до умеренной (класс В по шкале Чайлда – Пью) степени тяжести. Препремис не рекомендуется применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда – Пью) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Совместное нарушение функции печени и почек

Препремис не рекомендуется применять пациентам с умеренным нарушением функции печени в сочетании с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Не рекомендуется корректировать дозу Превисима для пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек. Нет рекомендаций по дозе для пациентов с конечной стадией заболевания почек (КСЗН) и с/без диализа. Эффективность и безопасность не продемонстрированы для пациентов с КДЗН.

Препарат Превымис, концентрат для раствора для инфузий, содержит гидроксипропилбетадекс. Прогнозируемая клиническая экспозиция гидроксипропилбетадекса при внутривенном введении летермовира, как ожидается, составит примерно 3 600 мг/сут для дозы летермовира 480 мг. Не было случаев поражения почек, вызванного гидроксипропилбетадексом, в исследованиях внутривенного применения летермовира у людей с продолжительностью лечения до 47 дней. У пациентов с нарушением функции почек умеренной или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина менее 50 мл/мин), получающих препарат Превымис, возможно накопление гидроксипропилбетадекса. У этих пациентов следует тщательно контролировать уровень креатинина в сыворотке крови.

Способ применения

Только для внутривенного введения.

Препарат Превымис, концентрат для раствора для инфузий, необходимо развести (см. ниже) перед введением.

Разбавленный раствор Превымиса следует вводить через систему со встроенным стерильным ПЭС-фильтром с диаметром пор 0,2 мкм или 0,22 мкм. Не вводят разбавленный раствор через фильтр, отличный от встроенного стерильного ПЭС-фильтра с диаметром пор 0,2 мкм или 0,22 мкм.

Препремис следует вводить только в виде внутривенной инфузии. Превымес не следует вводить внутривенно струйно или болюсно.

После разведения препарат Превымис следует вводить путем внутривенной инфузии через периферический или центральный венозный катетер общей продолжительностью около 60 минут. Следует ввести все содержимое пакета для внутривенной инфузии.

Специальные меры предосторожности по утилизации и другому поведению

Флаконы препарата Превимис предназначены только для одноразового использования.

Подготовка

Препарат Превымис, концентрат для раствора для инфузий, следует развести перед внутривенным применением. Перед разведением следует проверить содержимое флакона относительно изменения цвета и механических включений. Превымес, концентрат для раствора для инфузий – это прозрачный, бесцветный раствор, который может содержать несколько связанных с препаратом мелких полупрозрачных или белых частиц. Не используйте флакон, если раствор помутнел, изменил цвет или содержит механические включения, за исключением нескольких мелких полупрозрачных или белых частиц. При введении препарата Превисис не следует пользоваться пакетами для внутривенных вливаний и инфузионными наборами, содержащими полиуретан или пластификатор диэтилгексилфталат (ДЭГФ). Материалы, не содержащие фталаты, также не содержат ДЭГФ.

Не встряхивайте флакон с препаратом Превимис.

Добавьте содержимое одного флакона с разовой дозой (12 мл (доза 240 мг)) или двух флаконов с разовой дозой (2 × 12 мл (доза 480 мг)) препарата Превымисс, концентрата для раствора для инфузий, до предварительно наполненного пакета для внутривенного раствора объемом 250 мл % раствор декстрозы для внутривенного введения, и перемешайте разбавленный раствор, осторожно переворачивая пакет. Не стряхивать.

После разведения раствор препарата Превимис становится прозрачным от бесцветного до желтого цвета. Вариации цвета внутри этого диапазона не влияют на качество препарата. Перед введением разбавленный раствор следует визуально проверить на наличие твердых частиц и изменения цвета. Утилизируйте препарат, если разбавленный раствор мутный, с измененным цветом или содержит другие механические включения, кроме нескольких мелких полупрозрачных или белых частиц. Если содержимое одного флакона добавить в пакет для внутривенного раствора объемом 250 мл, конечные концентрации летермовира составят 0,9 мг/мл (для дозы 240 мг). Если содержимое двух флаконов добавить в пакет для внутривенного раствора объемом 250 мл, конечные концентрации летермовира составят 1,8 мг/мл (для дозы 480 мг).

Разбавленный раствор Превымиса следует вводить через стерильный встроенный ПЭС-фильтр с размером пор 0,2 мкм или 0,22 мкм.

Совместимые внутривенные растворы и другие лекарственные средства

Препарат Превымес, концентрат для раствора для инфузий, совместим с 0,9% раствором хлорида натрия и 5% раствором декстрозы.

Препарат Превымес не следует вводить одновременно через одну и ту же внутривенную систему (или канюлю) с другими лекарственными средствами и в комбинации с растворителями, кроме перечисленных ниже.

Перечень совместимых лекарственных средств, когда препарат Превымис и лекарственные средства готовятся в 0,9 % растворе натрия хлорида

• Ампициллин натрия
• Флуконазол
• Ампициллин натрия / сульбактам натрия
• Человеческий инсулин
• Антитимоцитарный глобулин
• Магния сульфат
• Каспофунгин
• Метотрексат
• Даптомицин
• Микофунгин
• Фентанил цитрат

* Ознакомьтесь с инструкциями по медицинскому применению лекарственных средств, чтобы подтвердить совместимость одновременного применения.

Перечень совместимых лекарственных средств, когда препарат Превымис и лекарственные средства готовятся в 5 % растворе декстрозы

• Амфотерицин В (липидный комплекс) †
• Гидрокортизона натрия сукцинат
• Анидулофунгин
• Морфин сульфат
• Цефазолин натрия
• Норадреналин битартрат
• Цефтаролин
• Пантопразол натрия
• Цефтриаксон натрия
• Калия хлорид
• Дорипенем
• Калия фосфат
• Фамотидин
• Такролимус
• Фолиевая кислота
• Телаванцин
• Ганцикловир натрия
• Тайгециклин

* Ознакомьтесь с инструкциями по медицинскому применению лекарственных средств, чтобы подтвердить совместимость одновременного применения.

† Амфотерицин B (липидный комплекс) совместим с препаратом Превимис. Однако Амфотерицин В (липосомальный) несовместим (см. раздел «Несовместимость. Несовместимые лекарственные средства»).

Совместимые материалы внутривенных пакетов и наборов для инфузий

Препарат Превимис совместим с материалами, из которых изготовлены пакеты и наборы для проведения инфузий. Не следует использовать какие-либо пакеты или наборы для инфузий из перечисленных ниже материалов.

Материалы для изготовления пакетов, используемых при внутривенных введениях

Поливинилхлорид (ПВХ), этиленвинилацетат (ЕВА) и полиолефин (полипропилен и полиэтилен).

Материалы наборов для инфузий

ПВХ, полиэтилен (ПЭ), полибутадиен (ПБД), силиконовый каучук (СК), стирол-бутадиеновый сополимер (СБС), стирол-бутадиен-стирольный сополимер (СБСС), полистирол (ПС).

Пластификаторы

Трис (2-этилгексил) тримелитат, бутилбензилфталат (ББФ).

Катетеры

Рентгеноконтрастный полиуретан.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Превымиса пациентам в возрасте до 18 лет не установлены.

Данные отсутствуют (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Нет опыта передозировки препаратом Превымес людей. Во время 1 фазы клинических исследований 86 здоровых добровольцев получали препарат Превимис в дозах от 720 мг/сут до 1440 мг/сут в течение 14 дней. Профиль побочных реакций был подобен профилю при применении клинической дозы 480 мг/сут. Не существует специфического антидота при передозировке препаратом Превимис. При передозировке рекомендуется наблюдать за развитием побочных реакций и начать соответствующее симптоматическое лечение.

Неизвестно, приведет ли диализ к значительному выведению препарата Превисис из системного кровообращения.

Краткая характеристика профиля безопасности

Оценка безопасности применения препарата Превимис основывалась на трех клинических исследованиях фазы 3.

ТГСК

В исследовании P001 с участием 565 реципиентов ТГСК, получавших препарат Превымис или плацебо до 14-й недели после трансплантации и за которыми наблюдали по безопасности до 24-й недели после трансплантации (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Побочные реакции, о которых чаще всего сообщалось и возникали по крайней мере у 1% пациентов группы препарата Превимис и с большей частотой, чем при применении плацебо: тошнота (7,2%), диарея (2,4%) и рвота (1,9%).

Чаще сообщалось о таких побочных реакциях, которые привели к прекращению применения Превимиса: тошнота (1,6%), рвота (0,8%) и боль в животе (0,5%).

В исследовании P040 218 реципиентов ТГСК получали лекарственное средство Превымис или плацебо с 14-й недели (~100 дней) до 28-й недели (~200 дней) после ТГСК и находились под наблюдением по безопасности до 48-й недели после ТГСК (см. раздел Фармакодин. Побочные реакции, о которых сообщалось, соответствовали профилю безопасности препарата Превимис, охарактеризованному в исследовании P001.

Трансплантация почки

В исследовании P002 292 реципиента трансплантата почки получали препарат Превимис до 28-й недели (~200 дней) после трансплантации (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Таблица побочных реакций

Нижеследующие побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших препарат Превисис в клинических исследованиях. Побочные реакции приведены по классам систем органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) или очень редко (< 1/10000).

Таблица 7

Побочные реакции, возникающие при применении препарата Превымис

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Важно отчитываться о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет и дальше контролировать соотношение польза/риск при применении лекарственного средства. Квалифицированных работников в области здравоохранения просят сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и об отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Неоткрытый флакон: 30 месяцев.

После открытия флакона препарат следует использовать немедленно.

Хранение разбавленного раствора

Химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 48 часов при температуре 25C и в течение 48 часов при температуре от 2 до 8C.

С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно. Если он не используется немедленно, ответственность за время и условия хранения несет пользователь, и, как правило, они не могут превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, если только разведение не происходит в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия хранения разбавленного раствора лекарственного препарата см. в разделе «Срок годности».

Несовместимость.

Несовместимые лекарственные средства

Препарат Превымес, концентрат для раствора для инфузий, физически несовместимый с амиодарона гидрохлоридом, амфотерицином В (липосомальным), азтреонамом, цефепимом гидрохлоридом, ципрофлоксацином, циклоспорином, дилтиазема гидрохлоридом, филграстимом, линезолидом, лоразепамом, мидазоламом гидрохлоридом, микофенолатом мофетилом гидрохлоридом, ондансетроном, палоносетроном.

Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы. Специальные меры предосторожности по утилизации и другого поведения».

Несовместимые материалы пакетов и наборов для проведения внутривенных инфузий

Препарат Превымес, концентрат для раствора для инфузий, несовместим с пластификаторами диэтилгексилфталата (DEHP) и полиуретансодержащими трубками для внутривенного введения.

Данное лекарственное средство нельзя применять с другими пакетами и наборами внутривенных инфузий, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы. Специальные меры предосторожности по утилизации и другого поведения».

Концентрат для раствора в стеклянном флаконе (типа I). 1 флакон содержит 240 мг (12 мл/флакон) летермовир. 1 мл содержит 20 мг летермовира. 1 флакон в картонной коробке.

По рецепту.

Органон Хейст бв, Бельгия/

Organon Heist bv, Belgium.

Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды/

Merck Sharp & Dohme BV, Нидерланды.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Индустриепарк 30, 2220 Хейст-оп-ден-Берг, Бельгия/

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды/

Waarderweg 39, 2031 BN Хаарлем, Нидерланды.