Інструкція Пегасіс розчин для ін'єкцій 180 мкг шприц 0,5 мл №1

ІНСТРУКЦІЯ

про застосування медичного імунобіологічного препарату

ПЕГАСІС/PEGASYSÒ

ПЕГ-інтерферон альфа-2а

 

Склад:

діюча речовина: peginterferon alfa-2а.

1 попередньо наповнений шприц або попередньо наповнена ручка (0,5 мл розчину для ін’єкцій) містить 135 мкг або 180 мкг пегінтерферону альфа-2а

допоміжні речовини: натрію хлорид; спирт бензиловий; натрію ацетат, тригідрат; полісорбат 80; кислота оцтова льодяна; кислота оцтова, 10% розчин до рН 6,0; натрію ацетат, 10% розчин до рН 6,0; вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: пегільований інтерферон альфа-2а (Пегасіс) являє собою кон’югат ПЕГ (біс-монометоксиполіетиленгліколю) з інтерфероном альфа-2а. Інтерферон альфа-2а виробляється біосинтетичним методом за технологією рекомбінантної ДНК і є похідним продуктом клонованого гену людського лейкоцитарного інтерферону, введеного і експресованого в клітинах E. coli. Інтерферон альфа-2а кон’югований з біс-монометоксиполіетиленгліколем із ступенем заміщення одного моля полімеру одним молем протеїну. Препарат являє собою прозорий розчин від безбарвного до світло-жовтого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Імуностимулятори, інтерферони, пегінтерферон альфа-2а.

Код АТХ. L03A B11.

 

Імунологічні і біологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Пегільований інтерферон альфа-2а (Пегасіс) являє собою кон’югат ПЕГ (біс-монометоксиполіетиленгліколю) з інтерфероном альфа-2а. Іn vitro Пегасіс має противірусну та антипроліферативну дію, що є характерним для інтерферону альфа-2а. Інтерферон альфа-2а кон’югований з біс-монометоксиполіетиленгліколем із ступенем заміщення одного моля полімеру одним молем протеїну.  Середня  молекулярна маса сполуки становить приблизно 60 000, близько 20 000 припадає на білкову складову.

Фармакодинамічні ефекти. У пацієнтів з вірусним гепатитом С зниження рівня РНК вірусу гепатиту С (ВГС) при відповіді на терапію препаратом Пегасіс 180 мкг відбувається у дві фази. Перша фаза відмічається через 24-36 годин після першої ін’єкції препарату, друга фаза відбувається протягом наступних 4-16 тижнів у пацієнтів із стійкою вірусологічною відповіддю.

Рибавірин не здійснює значного впливу на кінетику вірусу протягом перших 4-6 тижнів у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію рибавірином і пегільованим інтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після однократного підшкірного введення 180 мкг препарату Пегасіс здоровим особам препарат визначається в сироватці крові через 3-6 годин. Через 24 години концентрація в сироватці крові досягає 80 % від максимальної. Всмоктування пегінтерферону альфа-2а тривале, максимальні концентрації у сироватці крові відзначаються через 72-96 годин після введення препарату. Абсолютна біодоступність пегінтерферону альфа-2а становить 84 %, і аналогічна такій біодоступності інтерферону альфа-2а.

Розподіл. Пегінтерферон альфа-2а виявляється переважно в крові і позаклітинній рідині. Об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss) після внутрішньовенного введення становить 6- 14 л . По даним мас-спектрометрії, розподіл по тканинам і ауторадіолюмінографії, які отримані в дослідженнях на щурах, пегінтерферон альфа-2а виявляється у високих концентраціях в крові і також в печінці, нирках і кістковому мозку.

Метаболізм. Особливості метаболізму препарату Пегасіс охарактеризовані не повністю. Однак дослідження на щурах свідчать, що препарат з радіоізотопною міткою виводиться переважно нирками.

Виведення. Системний кліренс пегінтерферону альфа-2а у людини у 100 разів нижчий, ніж аналогічний показник для інтерферону альфа-2а. Після внутрішньовенного введення термінальний період напіввиведення у здорових добровольців становить близько 60-80 годин у порівнянні зі стандартним інтерфероном – 3-4 години. Після підшкірного введення термінальний період напіввиведення становить близько 160 годин (від 84 до 353 годин). Термінальний період напіввиведення може відображати не лише фазу виведення сполуки, але також і стійку абсорбцію Пегасісу.

Лінійність/нелінійність. При введенні препарату Пегасіс 1 раз на тиждень спостерігається дозозалежне збільшення системного впливу у здорових добровольців і у пацієнтів з хронічним гепатитом В або С. У хворих хронічним гепатитом В або С через 6-8 тижнів терапії пегінтерфероном альфа-2а один раз на тиждень досягається рівноважна концентрація, яка в 2-3 рази вища, ніж після однократного введення. Після 8-го тижня лікування при введенні препарату один раз на тиждень подальшої кумуляції не відбувається. Через 48 тижнів терапії співвідношення пікової і кінцевої концентрації становить 1,5-2,0. Концентрації препарату Пегасіс у сироватці підтримуються протягом тижня (168 годин) після введення.

Фармакокінетика в особливих групах хворих

Хворі з порушенням функції нирок

Порушення функції нирок асоціюється з незначним зниженням кліренсу і збільшенням періоду напіввиведення. У пацієнтів (n=3) з кліренсом креатиніну 20-40 мл/хв. відмічається зниження кліренсу пегінтерферону альфа-2а на 25% у порівнянні з пацієнтами без порушення функції нирок. У пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності, які отримують сеанси гемодіалізу, відмічається зниження кліренсу пегінтерферону альфа-2а на 25-45%, і е

кспозиція препарату в дозі 135 мкг подібна до експозиції, відзначеної у пацієнтів з нормальною нирковою функцією у дозі 180 мкг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Стать

Фармакокінетичні показники препарату Пегасіс у здорових пацієнтів жіночої і чоловічої статі після одноразової підшкірної ін’єкції були порівняними.

Діти

У популяційному фармакокінетичному дослідженні 14 дітей віком від 2 до 8 років із хронічним гепатитом  С отримували монотерапію препаратом Пегасіс у дозі: 180 мгк х площа поверхні тіла/1,73 м2. Фармакокінетична модель, розроблена на основі результатів цього дослідження, показала лінійний вплив площі поверхні тіла на виражений кліренс препарату у дітей з вивченим віковим діапазоном. Тому чим менша площа поверхні тіла – тим менший кліренс препарату і вища результуюча експозиція. Середня прогнозована експозиція (AUC) під час інтервалів між дозуваннями на 25-70% вища порівняно із спостережуваними дорослими, які отримують фіксовану дозу – 180 мкг.

Хворі літнього та похилого віку

У пацієнтів старше 62 років всмоктування препарату Пегасіс після одноразової підшкірної ін’єкції 180 мкг було сповільненим (однак стійким) у порівнянні з молодими здоровими добровольцями (tmax 115 годин у порівнянні з 82 годинами). Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) дещо збільшується у пацієнтів старше 62 років (1663 у порівнянні з 1295 нг х год/мл), однак максимальні концентрації у пацієнтів молодше і старше за 62 роки були однакові (9,1 і 10,3 нг/мл, відповідно). З урахуванням даних щодо експозиції, фармакодинамічної відповіді і переносимості, зниження початкової дози препарату у таких пацієнтів не потрібне

(див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Хворі з порушенням функції печінки

Фармакокінетика препарату Пегасіс у здорових осіб і хворих на гепатит С або В була схожою. У хворих з цирозом (клас А за шкалою Чайлд-Пью) фармакокінетичні характеристики такі ж, як у хворих без цирозу.

Місце ін’єкції

Підшкірне введення препарату Пегасіс повинне бути обмежене областю передньої черевної стінки та стегон, оскільки ступінь всмоктування, на основі AUC, була на 20-30% вищою при ін’єкції саме в ці області. Концентрація препарату була нижча в дослідженнях, в яких Пегасіс вводили підшкірно в область плеча.

 

Клінічні характеристики.

Показання

.

Хронічний гепатит С

Дорослі пацієнти

Пегасіс у комбінації з іншими лікарськими засобами показаний для лікування хронічного гепатиту С із компенсованим захворюванням печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Імунологічні і біологічні властивості»).

Щодо специфічної активності до генотипу вірусу гепатиту С див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Імунологічні і біологічні властивості».

Діти віком від 5 років

Лікування хронічного гепатиту С у комбінації з рибавірином у раніше нелікованих дітей і підлітків віком від 5 років із позитивним аналізом сироватки на РНК вірусу гепатиту С (ВГС).

При вирішенні питання про лікування у дитячому віці слід врахувати пригнічення росту, індуковане комбінованою терапією. Невідомо, чи пригнічення росту є зворотнім. Рішення про призначення лікування слід приймати на індивідуальній основі (див. розділ «Особливості застосування»).

Хронічний гепатит В

Лікування хронічного гепатиту В HВеAg-позитивного і HВeAg

-негативного у дорослих пацієнтів з компенсованим ураженням печінки і ознаками вірусної реплікації, підвищеним рівнем АЛТ і гістологічно підтвердженим запаленням печінки та/або фіброзом (див. розділи «Особливості застосування» та «Імунологічні і біологічні властивості»).

 

Спосіб застосування та дози.

Розчин для ін'єкції призначено тільки для разового застосування. Перед застосуванням розчин слід перевіряти візуально на наявність часток та зміну кольору.

При лікуванні в домашніх умовах пацієнтів слід проінформувати про порядок утилізації та застерегти про заборону повторного використання одноразових шприців та голок.

Лікування препаратом Пегасіс повинне проводитися під спостерженням кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення терапії у пацієнтів з хронічним гепатитом В і С.

У випадку застосування препарату Пегасіс у комбінації з іншими лікарськими засобами, також слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування препаратів, які застосовуються у комбінації з препаратом Пегасіс.

Монотерапія гепатиту С препаратом Пегасіс показана лише у випадках протипоказань до застосування інших лікарських засобів.

Дози та тривалість лікування

Хронічний гепатит В (ХГВ) у дорослих пацієнтів

При HВеAg-позитивному і HВeAg-негативному хронічному гепатиті В рекомендована доза препарату Пегасіс становить 180 мкг 1 раз на тиждень підшкірно, в область передньої черевної стінки чи стегна, протягом 48 тижнів.  

 

Хронічний гепатит С (ХГС) – раніше неліковані пацієнти

При монотерапії або комбінованій терапії з рибавірином рекомендована доза препарату Пегасіс становить 180 мкг 1 раз на тиждень підшкірно, в область передньої черевної стінки чи стегна.

Дози рибавірину, що застосовуються у комбінації з препаратом Пегасіс, наведені у таблиці 1. Застосовувати рибавірин рекомендовано під час їжі.

Тривалість лікування – двохкомпонентна терапія препаратом Пегасіс і рибавірином

Тривалість комбінованої терапії ХГС з рибавірином залежить від генотипу вірусу.

Тривалість терапії пацієнтів з генотипом 1, у яких на 4 тижні лікування визначається РНК вірусу гепатиту С (РНК ВГС), має становити 48 тижнів, незалежно від початкового вірусного навантаження.

Тривалість терапії протягом 24 тижнів можна розглядати у пацієнтів:

з генотипом 1 і початковим низьким вірусним навантаженням (≤800 000 МО/мл); з генотипом 4, у яких на 4 тижні результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним на 24 тижні.

Однак, в цілому тривалість лікування протягом 24 тижнів може асоціюватися з високим ризиком рецидиву у порівнянні з тривалістю лікування 48 тижнів (див. розділ «Імунологічні і біологічні властивості»). У таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість лікування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. З ще більшою обережністю слід підходити до питання про скорочення тривалості терапії у пацієнтів з генотипом 1 і високим початковим вірусним навантаженням (>800 000 МО/мл), у яких через    4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним через       24 тижні лікування, оскільки обмежені дані свідчать, що скорочення тривалості терапії може дуже негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді. У пацієнтів з 2 та 3 генотипом, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК ВГС незалежно від початкового рівня вірусного навантаження, тривалість лікування має становити 24 тижні. Можливе скорочення терапії до 16 тижнів в окремих групах пацієнтів з генотипом 2 або 3 з низьким початковим вірусним навантаженням (≤800 000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним через 16 тижнів. Загалом, у випадку 16-тижневого курсу вірогідність відповіді на лікування може бути меншою, а ризик рецидиву більшим, ніж у випадку 24-тижневої терапії (див. розділ «Імунологічні і біологічні властивості»). У таких пацієнтів переносимість комбінованої терапії і наявність додаткових клінічних чи прогностичних факторів, таких як ступінь фіброзу, повинні бути врахованими при вирішенні питання відхилення від стандартної 24-тижневої тривалості лікування. З ще більшою обережністю слід підходити до питання про скорочення тривалості терапії у пацієнтів з генотипом 2 або 3 і високим початковим вірусним навантаженням (>800 000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний, оскільки обмежені дані свідчать, що скорочення тривалості терапії може дуже негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді (див. таблицю 1).

Клінічні дані по пацієнтам з генотипом 5 і 6 обмежені, рекомендується комбінована терапія препаратом Пегасіс і рибавірином (1000-1200 мг/добу) протягом 48 тижнів.

 

Таблиця 1. Рекомендації щодо дозування препарату Пегасіс і рибавірину