Пегасіс розчин для ін'єкцій 135 мкг 0,5 мл шприц-тюбик №1

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. пегілірований інтерферон альфа-2а (Пегасіс) являє собою кон'югат ПЕГ (біс-монометоксиполіетиленгліколю) з інтерфероном альфа-2а. in vitro Пегасіс має противірусну та антипроліферативну дію, характерне для інтерферону альфа-2а. інтерферони зв'язуються зі специфічними рецепторами на поверхні клітин, запускаючи складний внутрішньоклітинний сигнальний механізм і швидку активацію транскрипції генів. стимульовані інтерфероном гени модулюють багато біологічних ефектів, у тому числі придушення вірусної реплікації в інфікованих клітинах, пригнічення проліферації клітин і иммуномодуляции.

Інтерферон альфа-2а кон'югований з біс-монометоксиполіетиленгліколю зі ступенем заміщення одного благаючи полімеру одним молем протеїну. Середня молекулярна маса сполуки становить близько 60 000, близько 20 000 припадає на білкову складову. Структура ПЕГ безпосередньо обумовлює клініко-фармакологічні характеристики препарату Пегасіс. Зокрема, розмір і ступінь розгалуженості ПЕГ з молекулярною масою 40 кДа визначають рівні всмоктування, розподілу і виведення препарату Пегасіс.

У пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом С зниження рівня РНК вірусу гепатиту С (ВГС) у відповідях на терапію препаратом Пегасіс відбувається в 2 фази. Перша фаза настає через 24-36 год після першої ін'єкції препарату, друга - протягом наступних 4-16 тижнів у пацієнтів зі стійким вірусологічною відповіддю. Пегасіс в дозі 180 мкг/тиждень прискорює виведення віріона і покращує результат вірусологічного контролю у відповідь на лікування в порівнянні з терапією стандартним інтерфероном альфа.

Рибавірин не робить значного впливу на кінетику вірусу протягом перших 4-6 тижнів у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію рибавірином і пегільованим інтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа.

Фармакокінетика. Всмоктування. Після одноразового п / к введення 180 мкг пегінтерферону альфа-2а здоровим особам препарат визначається в плазмі крові через 3-6 год. Через 24 год концентрація в плазмі крові досягає 80% максимальної. Всмоктування пегінтерферону альфа-2а тривалий, С max в плазмі крові спостерігається через 72-96 год після введення препарату. Абсолютнабіодоступність пегінтерферону альфа-2а становить 84% і аналогічна такій інтерферону альфа-2а.

Розподіл. Пегінтерферон альфа-2а визначається переважно в крові та позаклітинної рідини. Обсяг розподілу в рівноважному стані (Vss) після в / в введення становить 6-14 л. За даними мас-спектрометрії, розподіл по тканинах і ауторадіолюмінографіі, отриманим в дослідженнях на щурах, пегінтерферон альфа-2а виявляють у високих концентраціях в крові, а також у печінці, нирках та кістковому мозку.

Метаболізм. Особливості метаболізму препарату Пегасіс охарактеризовані в повному обсязі. Однак дослідження на щурах показують, що радіомаркірованний препарат виділяється переважно нирками.

Виведення. Системний кліренс пегінтерферону альфа-2а у людини в 100 разів нижче, ніж аналогічний показник для інтерферону альфа-2а. Після введення термінальний Т ½ у здорових добровольців становить близько 60-80 год в порівнянні з таким стандартного інтерферону -3-4 ч. Після п / к введення термінальний Т ½ становить близько 160 ч (від 84 до 353 ч). Термінальний Т ½ може відображати не тільки фазу виведення сполуки, але і стійку абсорбцію препарату Пегасіс.

При введенні препарату Пегасіс 1 раз в тиждень відзначається дозозалежне збільшення системного впливу у здорових добровольців і у пацієнтів з хронічним гепатитом В або С. У хворих на хронічний гепатит В або С через 6-8 тижнів терапії пегінтерфероном альфа-2а 1 раз в тиждень досягається рівноважна концентрація , яка в 2-3 рази вище, ніж після одноразового введення. Після 8-го тижня лікування при введенні препарату 1 раз в тиждень подальшої кумуляції не відбувається. Через 48 тижнів терапії співвідношення С max і мінімальної концентрації становить 1,5-2,0. Концентрації препарату Пегасіс в плазмі крові підтримуються протягом тижня (168 годин) після введення.

Фармакокінетика в особливих групах хворих

Хворі з порушенням функції нирок. Порушення функції нирок асоціюється з незначним зниженням кліренсу і збільшенням Т ½. У пацієнтів з кліренсом креатиніну 20-40 мл/хв відзначається зниження кліренсу пегінтерферону альфа-2а на 25% в порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з термінальною стадією ХНН, які отримують сеанси гемодіалізу, відзначається зниження кліренсу пегінтерферону альфа-2а на 25-45%, а експозиція препарату після дози 135 мкг подібна до такої, зазначеної у пацієнтів з нормальною функцією нирок після дози 180 мкг.

Стать. Фармакокінетичні показники препарату Пегасіс у жінок і чоловіків після одноразової п / к ін'єкції можна було порівняти.

Хворі похилого віку. У пацієнтів у віці старше 62 років всмоктування препарату Пегасіс після одноразової п / к ін'єкції 180 мкг було уповільненим (проте стійким) в порівнянні з молодими здоровими добровольцями (t max 115 ч в порівнянні з 82 год). AUC дещо збільшується у пацієнтів у віці старше 62 років (1663 по порівнянні з 1295 нг · год / мл), однак З max у пацієнтів у віці молодше і старше 62 років були однаковими (9,1 і 10,3 нг / мл відповідно) . З урахуванням даних про експозиції, фармакодинамічної відповіді та переносимості зниження початкової дози препарату у таких пацієнтів не потрібно.

Хворі з порушенням функції печінки. Фармакокінетика препарату Пегасіс у здорових осіб і хворих на гепатит С або В однакова. У хворих на цироз (клас А за шкалою Чайлд-П'ю) фармакокінетичні характеристики такі ж, як у хворих без цирозу.

Місце ін'єкції. П / к введення препарату Пегасіс має бути обмежена областю передньої черевної стінки та стегон, оскільки ступінь всмоктування на підставі AUC була на 20-30% вище при ін'єкції саме в ці області. Концентрація препарату була нижче в дослідженнях, в яких Пегасис вводили п / к в область плеча.

Показання

Хронічний гепатит с. лікування хронічного гепатиту с у дорослих пацієнтів з позитивною РНК ВГС в плазмі крові, в тому числі з компенсований цироз і / або супутньою ВІЛ-інфекцією з клінічно стабільним перебігом (монотерапія або комбінація з рибавірином).

Комібінірованная терапія Пегасис зрибавірином показана раніше нелікованим пацієнтам, а також хворим, у яких попереднє застосування інтерферону альфа (пегілірованого або непегілірованного) в монотерапії або в комбінації з рибавірином виявилося неефективним. Монотерапія препаратом Пегасіс показана в разі непереносимості або протипоказань до рибавірину.

Хронічний гепатит В. Лікування хронічного гепатиту В HBeAg-позитивного і HBeAg-негативного у дорослих пацієнтів з компенсованим ураженням печінки та ознаками вірусної реплікації, підвищеною активністю АлАТ і гістологічно підтвердженим запаленням печінки та / або фіброзом.

Застосування

Стандартний режим дозування. р-р для ін'єкцій призначений тільки для разового застосування. перед застосуванням розчин слід перевіряти візуально на наявність частинок та зміну кольору.

При лікуванні в домашніх умовах пацієнти повинні бути проінформовані про порядок утилізації та попереджені про заборону повторного використання одноразових шприців і голок. Лікування препаратом Пегасіс повинно проводитися під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення терапії у пацієнтів з хронічним гепатитом В і С. У разі застосування препарату Пегасіс в комбінації з рибавірином також слід ознайомитися з інструкцією із застосування рибавірину.

Дози та тривалість лікування

Хронічний гепатит В. При HBeAg-позитивному і HBeAg-негативному хронічному гепатиті В рекомендована доза препарату Пегасіс становить 180 мкг 1 раз на тиждень п / к, в область передньої черевної стінки або стегна, протягом 48 тижнів.

Хронічний вірусний гепатит С. Пацієнти, які раніше не отримували лікування. При монотерапії або комбінованої терапії з рибавірином рекомендована доза препарату Пегасіс становить 180 мкг 1 раз на тиждень п / к, в область передньої черевної стінки або стегна. Дози рибавірину, що застосовуються в комбінації з Пегасисом, наведені в табл. 1. Застосовувати рибавирин рекомендується під час їди.

Тривалість лікування. При комбінованої терапії з рибавірином хронічного вірусного гепатиту С тривалість терапії і доза рибавірину залежать від генотипу вірусу.

Тривалість терапії пацієнтів з генотипом 1, у яких на 4-му тижні лікування визначається РНК ВГС, повинна становити 48 тижнів, незалежно від початкової вірусного навантаження.

Тривалість терапії протягом 24 тижнів можна розглядати у пацієнтів:

Однак в цілому тривалість лікування протягом 24 тижнів може асоціюватися з високим ризиком рецидиву в порівнянні з тривалістю лікування 48 тижнів. У таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість лікування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. З ще більшою обережністю слід підходити до питання про скорочення тривалості терапії у пацієнтів з генотипом 1 і високою початковою вірусним навантаженням (800 000 МО / мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним через 24 тижнів лікування, оскільки обмежені дані свідчать, що скорочення тривалості терапії може дуже негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді. У пацієнтів з генотипом 2 і 3, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК ВГС незалежно від початкового рівня вірусного навантаження, тривалість лікування повинна становити 24 тижнів. Можливо скорочення терапії до 16 тижнів в окремих групах пацієнтів з генотипом 2 або 3 з низькою початковою вірусним навантаженням (800 000 МО / мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним через 16 тижнів. Загалом, в разі 16-тижневого курсу ймовірність відповіді на лікування може бути нижче, а ризик рецидиву вище, ніж в разі 24-тижневої терапії. У таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість лікування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. З ще більшою обережністю необхідно підходити до питання про скорочення тривалості терапії у пацієнтів з генотипом 2 або 3 і високою початковою вірусним навантаженням (800 000 МО / мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний, оскільки обмежені дані свідчать, що скорочення тривалості терапії може дуже негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді.

Клінічні дані по пацієнтам з генотипом 5 і 6 обмежені, рекомендується комбінована терапія препаратом Пегасіс і рибавірином (1000-1200 мг/добу) протягом 48 тижнів.

Таблиця 1

Режим дозування препарату Пегасіс і рибавірину

* Швидка вірусна відповідь (БВО) - відсутність РНК ВГС при визначенні через 4 і через 24 тижнів лікування.

** БВО - негативна РНК ВГС при визначенні через 4 тижні.

Низьке вірусне навантаження - 800 000 МО / мл. Високе вірусне навантаження - 800 000 МО / мл.

а Надане час невідомо, висока доза рибавірину (наприклад 1000/1200 мг/добу в залежності від маси тіла) забезпечує більшу частоту стійкої вірусологічної відповіді, ніж доза 800 мг/добу при скороченні тривалості лікування до 16 тижнів.

Остаточний клінічний ефект скорочення початкового курсу лікування до 16 тижнів замість 24 тижнів невідомий, з огляду на потребу в повторному лікуванні пацієнтів, що не відповіли на лікування, і пацієнтів з рецидивом.

Рекомендована тривалість монотерапії препаратом Пегасіс становить 48 тижнів.

Лікування хворих, у яких попередня інтерферонотерапія була неефективною. Рекомендована доза препарату Пегасіс в комбінації з рибавірином становить 180 мкг 1 раз на тиждень. Доза рибавірину становить 1000 мг/добу при масі тіла 75 кг і 1200 мг/добу при масі тіла 75 кг. При виявленні вірусу на 12-му тижні лікування терапію слід припинити. Рекомендована загальна тривалість лікування становить 48 тижнів. При вирішенні питання про лікування пацієнтів з генотипом 1, які не відповіли на попереднє лікування пегільованим інтерфероном і рибавірином, рекомендована загальна тривалість терапії повинна становити 72 тижнів.

Коінфекція ВІЛ-ВГС. 180 мкг 1 раз на тиждень в якості монотерапії або в комбінації з рибавірином протягом 48 тижнів. Доза рибавірину у пацієнтів з генотипом 1 становить 1000 мг/добу при масі тіла 75 кг і 1200 мг/добу при масі тіла 75 кг. Доза рибавірину у пацієнтів, інфікованих іншими генотипами, становить 800 мг/добу. Курс лікування тривалістю 48 тижнів належним чином не дослідили.

Прогнозування ефективності лікування. Визначення ранньої вірусологічної відповіді (зниження вірусного навантаження нижче порога визначення або не менше 2 log10) на 12-му тижні терапії може прогнозувати досягнення стійкої вірусологічної відповіді (табл. 2).

Таблиця 2

Прогностична цінність вірусологічної відповіді на 12-му тижні комбінованої терапії в рекомендованому режимі

Негативне прогностичне значення стійкого відповіді у пацієнтів, які отримували препарат Пегасис у вигляді монотерапії, становило 98%.

Подібний негативний прогностичне значення зазначалося у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ-ВГС, які отримували препарат Пегасис окремо або в комбінації з рибавірином (100% (130/130) або 98% (83/85) відповідно). Позитивні прогнозні значення 45% (50/110) і 70% (59/84) відзначалися у пацієнтів, інфікованих ВГС генотипів 1 і 2/3 з супутньою ВІЛ-інфекцією, які отримували комбіноване лікування.

Прогнозованість відповіді та його відсутність у пацієнтів, які раніше лікувалися. У хворих, що не відповіли на