Наропін розчин для ін'єкцій 7,5 мг/мл ампула 10 мл №5

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування  лікарського засобу

 

НАРОПІН

 (NAROPIN®)

Склад:

діюча речовина: ропівакаїн; 1 мл розчину містить ропівакаїну гідрохлориду моногідрату, що відповідає ропівакаїну гідрохлориду 2 мг або 7,5 мг, або 10 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, 2М розчин натрію гідроксиду та/або 2М розчин хлористоводневої кислоти, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма.

  Розчин для ін’єкцій.

 

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

 

Фармакотерапевтична група.

Місцевоанестезуючий засіб.

Код АТХ N01B B09.

 

Фармакологічні  властивості.

Фармакодинаміка.

Наропін містить ропівакаїн, чистий енантіомер, який є місцевим анестетиком амідного типу. Ропівакаїн оборотним чином блокує провідність імпульсів по нервових волокнах, пригнічуючи транспортування іонів натрію через нервові мембрани. Подібні ефекти також можуть спостерігатися на збуджувальних мембранах мозку та міокарда.

Ропівакаїн має анестезуючий та аналгетичний ефекти. При застосуванні високих доз досягається хірургічна анестезія, тоді як нижчі дози призводять до сенсорної блокади (аналгезії), що супроводжується обмеженою та непрогресуючою моторною блокадою. Тривалість та інтенсивність блокади ропівакаїном не покращується при додаванні адреналіну.

Фармакодинамічні ефекти

Ропівакаїн в умовах in vitro мав менший негативний інотропний ефект, ніж левобупівакаїн та бупівакаїн.

Визначення впливу на серцеву діяльність, проведене in vivo у кількох дослідженнях на тваринах, показало, що ропівакаїн має нижчу токсичність щодо серцевої діяльності, ніж бупівакаїн. Ця різниця була як якісною, так і кількісною.

Ропівакаїн викликає менше розширення комплексу QRS, ніж бупівакаїн, а зміни виникають при більших дозах ропівакаїну та левобупівакаїну, ніж бупівакаїну.

 

Прямі серцево-судинні ефекти місцевих анестетиків включають уповільнену провідність, негативний інотропізм та зрештою аритмію і зупинку серця.

Після застосування ропівакаїну здорові добровольці, які отримували внутрішньовенні інфузії, продемонстрували значно менший потенціал токсичності з боку центральної нервової системи та серцево-судинної токсичності, ніж після застосування бупівакаїну. Симптоми з боку ЦНС є подібними у цих препаратів, проте при застосуванні бупівакаїну вони виникають при нижчих дозах та концентраціях у плазмі крові, а також мають більшу тривалість.

Непрямі серцево-судинні ефекти (артеріальна гіпотензія, брадикардія) можуть розвинутися після епідуральної блокади, залежно від ступеня супутньої симпатичної блокади, що, однак, менш виражено у дітей.

При потраплянні в кровообіг великої кількості препарату швидко розвиваються симптоми з боку центральної нервової та серцево-судинної системи.

Фармакокінетика.

Ропівакаїн має хіральний центр та доступний в якості чистого S-(-)-енантіомера. Ропівакаїн є високо розчинною у ліпідах сполукою. Величина рКа ропівакаїну становить  8,1,  а  коефіцієнт  розподілу  - 141   (25 °С n-октанол/фосфатний  буфер  при

рН 7,4). Усі метаболіти мають місцевий анестезуючий ефект, але проявляють значно нижчу активність і мають коротшу тривалість дії, ніж ропівакаїн.

Абсорбція

Концентрація ропівакаїну у плазмі крові залежить від дози препарату, типу блокади та васкуляризації у місці ін’єкції. Ропівакаїн демонструє лінійну фармакокінетику, тобто максимальні концентрації у плазмі крові є пропорційними  до дози препарату.

Ропівакаїн демонструє повну та двофазну абсорбцію з епідурального простору; період напіввиведення для двох фаз становить приблизно 14 хвилин та 4 години відповідно. Повільна абсорбція є фактором, що обмежує швидкість виведення ропівакаїну та пояснює, чому термінальний період напіввиведення після епідурального застосування є більшим, ніж після внутрішньовенного введення препарату.

Розподіл

Ропівакаїн зв’язується у плазмі крові переважно з α1-кислими глікопротеїнами; незв’язана фракція становить приблизно 6 %. Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу ропівакаїну у рівноважному стані становить 47 літрів . Після тривалої епідуральної інфузії спостерігалося збільшення загальної концентрації ропівакаїну та РРХ у плазмі крові, що залежало від післяопераційного збільшення рівнів α1-кислого глікопротеїну. Збільшення концентрації незв’язаного, фармакологічно активного ропівакаїну у плазмі крові було значно меншим, ніж збільшення концентрації загального ропівакаїну у плазмі крові. Середня концентрація незв’язаного РРХ була приблизно у 7-9 разів вищою, ніж середня концентрація незв’язаного ропівакаїну після тривалої епідуральної інфузії тривалістю до 72 годин включно.

Ропівакаїн легко проникає через плаценту і по відношенню до незв’язаного ропівакаїну між матір’ю і плодом досягається рівноважний стан. Ступінь зв’язування з білками плазми крові у плода менший, ніж у матері, що призводить до зниження загальної концентрації препарату у плазмі крові у плода.

Метаболізм

Ропівакаїн метаболізується у печінці переважно шляхом ароматичного гідроксилювання до 3-гідрокси-ропівакаїну (каталізується з участю цитохрому CYP1A2) та шляхом N-дезалкілювання до РРХ (каталізується з участю цитохрому CYP3A4). РРХ є активним метаболітом. Поріг токсичних для ЦНС плазмових концентрацій незв’язаного РРХ у щурів є приблизно у 12 разів вищим, ніж такий поріг для незв’язаного ропівакаїну. РРХ є метаболітом, що має невелике значення після застосування одноразових доз препарату, проте після тривалої епідуральної інфузії він є основним метаболітом.

Виведення

Метаболіти виводяться з сечею. Лише приблизно 1 % одноразової дози ропівакаїну виводиться у незміненому стані як ропівакаїн. Середнє значення загального плазмового кліренсу ропівакаїну становить близько 440 мл/хв, кліренс незв’язаного ропівакаїну –

8 л/хв, а нирковий кліренс – 1 мл/хв. Термінальний період напіввиведення становить 1,8 години після внутрішньовенного введення препарату, а коефіцієнт проміжної печінкової екстракції становить приблизно 0,4.

Порушена функція нирок незначним чином впливає або не впливає на фармакокінетику ропівакаїну. Нирковий кліренс РРХ має значний зв’язок з кліренсом креатиніну. Відсутність кореляційного зв’язку між експозиціями загальної сполуки та її незв’язаної фракції, що виражається у вигляді AUC, і кліренс креатиніну вказують на те, що загальний кліренс РРХ включає на додаток до екскреції через нирки нениркове виведення. Деякі пацієнти з порушеною нирковою функцією можуть проявляти підвищений рівень експозиції до РРХ у результаті низького нениркового кліренсу. Оскільки токсичний вплив на ЦНС нижчий для РРХ порівнянно з ропівакаїном, клінічні наслідки такого впливу при проведенні короткострокового лікування розглядаються як незначні.

Застосування у педіатричній практиці

Фармакокінетика ропівакаїну базується на аналізі даних для об’єднаної популяції групи пацієнтів, які були отримані у ході проведення шести досліджень, що включили у себе 192 дитини віком від 0 до 12 років.

У перші роки життя кліренс незв’язаного ропівакаїну та РРХ залежить від маси тіла та віку дитини. Вплив віку інтерпретується з урахуванням дозрівання печінкової функції; кліренс,  нормалізований   відповідно  до  маси  тіла,  досягає  максимуму приблизно в

1-3 роки. Кліренс незв’язаного ропівакаїну збільшується з 2,4 л/год/кг у новонароджених і з 3,6 л/год/кг у  немовлят  віком  1  місяць  відповідно  до  приблизно

8-16 л/год/кг для дітей віком від 6 місяців.

Крім того, об’єм розподілу незв’язаного ропівакаїну, нормалізований за масою тіла, збільшується з віком і досягає максимуму у віці 2 роки. Об’єм розподілу незв’язаного ропівакаїну збільшується з 22 л/кг у новонароджених і з 26 л/кг в одномісячних немовлят відповідно до 42-66 л/кг у немовлят віком від 6 місяців.

Період напіввиведення ропівакаїну довший – 5-6 годин у новонароджених і одномісячних немовлят в порівнянні з 3 годинами у дітей старшого віку.

Період  напіввиведення  РРХ  ще   більший  –  близько  43  годин  у  новонароджених   і

26 годин у одномісячних немовлят  порівняно з 15 годинами у дітей старшого віку.

Залежно від недорозвиненості функції печінки системна експозиція вище у новонароджених і трохи вище у немовлят віком 1-6 місяців у порівнянні з дітьми старшого віку. Рекомендації щодо дозування препарату для проведення тривалої епідуральної інфузії частково компенсуватимуть цю різницю.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Наропін 7,5 мг/мл та 10 мг/мл

●Для дорослих і дітей віком від 12 років для анестезії при хірургічних втручаннях:

- епідуральна анестезія при хірургічних втручаннях, включаючи кесарів розтин;

- блокада великих нервів;

- блокада периферичних нервів.

 

Наропін 2 мг/мл

● Для дорослих і дітей віком від 12 років для купірування гострого болю:

- тривала епідуральна інфузія або періодичні болюсні ін’єкції для усунення післяопераційного болю або для знеболювання  пологів;

- блокада периферичних нервів;

- тривала блокада периферичних нервів шляхом тривалої інфузії або періодичних болюсних ін’єкцій, наприклад, для усунення післяопераційного болю.

 

● Для немовлят віком від 1 року та дітей віком до 12 років для купірування гострого болю (під час та після хірургічного втручання):

- периферична блокада при одноразовому введенні препарату

 

● для новонароджених, немовлят віком від 1 року та дітей віком до 12 років для каудальної епідуральної блокади (під час та після хірургічного втручання):

- тривала епідуральна інфузія.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до ропівакаїну або будь-якої з допоміжних речовин.

Підвищена чутливість до місцевих анестетиків амідного типу.

Загальні протипоказання, пов’язані з епідуральною або реґіонарною анестезією, незалежно від того, який місцевий анестетик застосовується.

Внутрішньовенна регіонарна анестезія.

Парацервікальна анестезія в акушерстві.

Епідуральна анестезія у пацієнтів з гіповолемією.

 

Взаємодія з  іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ропівакаїн з обережністю застосувати разом з лікарськими засобами, що за структурою схожі з місцевими анестетиками, тобто антиаритмічними засобами ІВ класу, такими як лідокаїн і мексилетин, оскільки їхні токсичні ефекти є адитивними. Одночасне застосування препарату Наропін із загальними анестетиками або опіоїдами може посилювати несприятливі ефекти один одного.

Специфічні дослідження взаємодій між місцевими анестетиками та антиаритмічними засобами ІІІ класу (наприклад, аміодароном) не проводилися, проте у такому випадку рекомендується проявляти обережність.

Цитохром P450 (CYP) lA2 бере участь в утворенні 3-гідрокси-ропівакаїну, основного метаболіту. В умовах in vivo плазмовий кліренс ропівакаїну знижувався на величину до 77 % включно при його застосуванні одночасно з флувоксаміном, селективним та сильнодіючим інгібітором CYP1А2. Таким чином, одночасне застосування сильнодіючих інгібіторів CYP1А2, таких як флувоксамін та еноксацин, з даним препаратом може спричинити метаболічну взаємодію, що у результаті призводить до підвищення концентрації ропівакаїну у плазмі крові. Отже, слід уникати тривалого застосування ропівакаїну у пацієнтів, яких одночасно лікують сильнодіючими інгібіторами CYP1А2.

В умовах in vivo плазмовий кліренс ропівакаїну знижувався на 15 % при його застосуванні одночасно з кетоконазолом, селективним та сильнодіючим інгібітором CYP3A4. Проте пригнічення цього ізоферменту, імовірно, не має клінічного значення.

В умовах in vitro ропівакаїн є конкурентним інгібітором CYP2D6, але не схоже, що він пригнічує цей ізофермент при застосуванні препарату у концентраціях, що були досягнуті у плазмі крові в клінічних умовах.

 

Особливості  застосування.

Регіонарна анестезія завжди повинна проводитись досвідченим персоналом в належним чином обладнаному приміщенні. Обладнання та препарати, необхідні для проведення моніторингу та невідкладних реанімаційних заходів, повинні бути оперативно доступними.

Пацієнти, яким проводять блокади плечового нервового сплетіння, мають бути в оптимальному стані; перед проведенням блокади пацієнту слід встановити внутрішньовенний катетер. Відповідальний лікар повинен вжити необхідні заходи обережності, щоб уникнути внутрішньосудинного введення препарату, і мати відповідну підготовку та бути ознайомленим з діагностикою та лікуванням небажаних ефектів, системної токсичності та інших ускладнень. Одним з таких ускладнень є випадкове введення препарату в субарахноїдальний простір, що може призвести до розвитку високого ступеня спінальної блокади з апное та артеріальною гіпотензією. Розвиток судом найчастіше має місце після проведення блокади плечового нервового сплетіння та епідуральної блокади, що може бути результатом або випадкового внутрішньосудинного введення препарату, або результатом швидкого всмоктування препарату з місця ін’єкції.

Застосування надмірної дози препарату, яку вводять у субарахноїдальний простір, може призвести до загальної спінальної блокади.

Обережність вимагається з метою запобігання ін’єкцій препарату у запалені ділянки.

При введенні препарату Наропін шляхом внутрішньосуглобової ін’єкції рекомендується бути обережними у випадку підозри на нещодавню обширну внутрішньосуглобову травму або при наявності обширних відкритих поверхонь у суглобі, утворених під час хірургічних процедур, оскільки це може прискорити абсорбцію та призвести до появи підвищених концентрацій препарату у плазмі крові.

 Вплив на серцево-судинну систему

Пацієнти, яких лікують антиаритмічними лікарськими засобами III класу (наприклад, аміодароном), мають перебувати під ретельним наглядом. Крім того, слід враховувати необхідність ЕКГ-моніторингу у таких пацієнтів через можливість адитивних ефектів з боку серця.

Існують рідкісні повідомлення про випадки зупинки серця під час застосування препарату Наропін для епідуральної анестезії або блокади периферичних нервів, особливо після ненавмисного випадкового внутрішньосудинного введення препарату у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів з супутнім захворюванням серця. У деяких випадках реанімація була ускладненою. У випадку зупинки серця можуть бути необхідні тривалі реанімаційні заходи для досягнення позитивного результату.

Блокади у ділянці голови та шиї

Певні процедури з місцевими анестетиками, такі як ін’єкції в ділянки голови та шиї, можуть бути пов’язані з підвищеною частотою серйозних небажаних реакцій незалежно від типу застосованого місцевого анестетика.

Великі блокади периферичних нервів

Великі блокади периферичних нервів можуть потребувати застосування великих об’ємів місцевого анестетика на сильно васкуляризованих ділянках, які часто приховують крупні судини, де існує підвищений ризик внутрішньосудинної ін’єкції та/або швидкої системної абсорбції, що може призвести до появи високих концентрацій у плазмі крові.

Підвищена чутливість

Слід прийняти до уваги можливість розвитку перехресної підвищеної чутливості при застосуванні препарату з іншими місцевими анестетиками амідного типу.

 

Гіповолемія

У пацієнтів з гіповолемією під час проведення епідуральної анестезії, незалежно від типу застосованого місцевого анестетика, з будь-якої причини може розвинутися раптова і тяжка артеріальна гіпотензія.

Пацієнти з ослабленим загальним станом здоров’я

Пацієнти з ослабленим загальним станом здоров’я через  літній вік та через наявність  таких компрометуючих факторів як часткова або повна блокада провідності серця, прогресуючі захворювання печінки або тяжкі порушення функції нирок вимагають особливої уваги, хоча реґіонарна анестезія часто показана таким пацієнтам.

Пацієнти з порушеннями функції печінки та нирок

Ропівакаїн метаболізується у печінці, тому препарат слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжкими захворюваннями печінки; через уповільнене виведення препарату з організму може знадобитися зниження повторних доз. Зазвичай немає потреби у зміні дози для пацієнтів з порушенням функції нирок, якщо препарат застосовується для одноразового введення дози або короткотривалого лікування.

Ацидоз та знижені концентрації протеїнів плазми крові, що часто спостерігаються у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, можуть підвищувати ризик розвитку системної токсичності.

Цей ризик слід також брати до уваги у пацієнтів з недостатнім харчуванням та у пацієнтів, яких лікували від гіповолемічного шоку.

Гостра порфірія

Розчин препарату Наропін для ін’єкцій та інфузій може  провокувати  розвиток порфірії, тому його слід призначати пацієнтам з гострою порфірією тільки у випадку відсутності безпечного альтернативного варіанту.

Хондроліз

Після випуску препарату у продаж з’явилися повідомлення про розвиток хондролізу у пацієнтів, які отримали тривалу інфузію препарату при проведенні внутрішньосуглобової місцевої анестезії. У більшості випадків повідомлялося про розвиток хондролізу із залученням плечового суглоба. Через наявність певної кількості сприяючих  причин та суперечливих наукових даних про механізм дії ропівакаїну причинно-наслідковий зв’язок встановлений не був. Тривала внутрішньосуглобова інфузія не є затвердженим показанням для застосування препарату Наропін.

Допоміжні речовини із визначеною дією/ефектом

Цей лікарський засіб містить не більше 3,7 мг натрію на мл. Це слід прийняти до уваги  пацієнтам, які знаходяться на дієті, під час якої контролюються рівні натрію.

Тривале застосування препарату

Слід уникати тривалого застосування ропівакаїну  пацієнтам, яких лікували сильнодіючими інгібіторами CYP1А2, такими як флувоксамін та еноксацин.

Діти

У зв'язку з незрілістю певних органів і функцій новонароджені можуть потребувати особливої уваги. Великі коливання концентацій ропівакаїну у плазмі крові, що спостерігалися під час проведення клінічних досліджень у новонароджених, дозволяють припустити, що у цій віковій групі може мати місце підвищений ризик розвитку системної токсичності, особливо під час тривалої епідуральної інфузії. Рекомендовані дози препарату для новонароджених базуються на обмежених клінічних даних. У новонароджених через уповільнене виведення препарату з організму під час застосування ропівакаїну необхідним є регулярний моніторинг через можливість розвитку системної токсичності (наприклад, шляхом контролю ознак токсичного впливу на ЦНС, показників ЕКГ, контролю насиченості периферійним киснем) та місцевої нейротоксичності (наприклад, тривалий період відновлення), який слід подовжити після закінчення інфузії.

Випадки застосування більш високих концентрацій (більше 5 мг/мл) препарату у дітей не були зареєстровані.

Безпека та ефективність застосування ропівакаїну у дозах 7,5 мг/мл і 10 мг/мл  дітям віком до 12 років не встановлені.

Безпека та ефективність застосування ропівакаїну у дозі 2 мг/мл для проведення регіонарної блокади  дітям віком < 12 років не встановлені.

Безпека та ефективність застосування ропівакаїну у дозах 2 мг/мл  для проведення блокади периферичних нервів  немовлятам віком < 1 року не встановлені.

 

Застосування у період вагітності  або  годування груддю.

Вагітність

Крім даних про епідуральне введення препарату при застосуванні в акушерській практиці, достатніх даних щодо застосування препарату вагітним жінкам немає. Дані, отримані у ході проведення досліджень на тваринах, не вказують на прямий або опосередкований шкідливий ефект по відношенню до вагітності, ембріонального/внутрішньоутробного розвитку, пологів або післяпологового розвитку.

Повідомлення щодо  спінального введення препарату під час кесаревого розтину не були зареєстровані.

Годування груддю. На даний час залишається невідомим чи проникає ропівакаїн у грудне молоко.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або    іншими механізмами. Будь-які дані відсутні. Залежно від дози місцеві анестетики можуть чинити незначний вплив на психічні функції та координацію навіть при відсутності явного токсичного впливу на ЦНС, а також можуть тимчасово погіршити рухову активність та пильність.

Спосіб застосування та дози.

Наропін  вводять лише лікарі, які мають досвід проведення анестезії, або молодший медичний персонал під їх наглядом. Для досягнення достатнього ступеня анестезії необхідно застосовувати мінімально можливі дози препарату.

Перед початком лікування необхідно провести пробу на індивідуальну чутливість.

Дорослі та діти віком від 12 років

Нижче наводяться рекомендовані дози препарату; дозування слід коригувати відповідно до ступеня блокади та загального стану пацієнта.

Анестезія при хірургічних втручаннях зазвичай потребує високих доз та більш вищих концентрацій, ніж знеболювання з метою купірування гострого болю, для якого зазвичай рекомендується концентрація 2 мг/мл. Проте для внутрішньосуглобових ін’єкцій рекомендується концентрація 7,5 мг/мл.

 

Таблиця 1. Дорослі та діти віком від 12 років