Інструкція Карбоплатін-Віста концентрат для розчину для інфузій 600 мг флакон 60 мл №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

КАРБОПЛАТІН - ВІСТА

(CARBOLATIN-VISTA)

 

 

Склад:

 діюча речовина: carboplatin;

1 мл концентрату містить карбоплатіну 10 мг;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма

.  Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:

прозорий, безбарвний або злегка жовтуватий розчин.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Код АТХ  L01Х А02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Карбоплатін є антинеопластичним агентом, який являє собою неорганічну комплексну сполуку платини. Протипухлинна активність карбоплатіну порівнянна з активністю цисплатину щодо широкого спектра пухлин, незалежно від їхньої локалізації. Механізм протипухлинної дії карбоплатіну пов’язаний з пригніченням синтезу нуклеїнових кислот, що призводить до загибелі клітини. Препарат спричиняє регресію первинних пухлин та метастазів.

Дослідження методом лужної елюції ДНК і аналізи зв’язування ДНК продемонстрували якісну схожість механізмів дії карбоплатіну і цисплатину. Карбоплатін, як і цисплатин, спричиняє зміни у суперспіральній конформації ДНК, які асоціюються з «ефектом вкорочення ДНК». Також він спричиняє утворення міжниткових і внутрішньониткових зшивок у ДНК. 

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення (300-500 мг/м2) при кліренсі креатиніну близько 60 мл/хв  і вище концентрація у плазмі знижується двофазно: тривалість першої фази – 1,1-2 години, другої – 2,6-5,9 години. Збільшення плазмової концентрації залежно від дози і AUC (площа під кривою) описується лінійною фармакокінетикою. Кліренс, обсяг розподілу і середній час циркуляції в крові становлять відповідно 4,4 л/год, 16 л і 3,5 години. Практично не зв’язується з білками плазми, однак вивільнена з карбоплатіну платина необоротно з’єднується з білками, і її період напіввиведення становить 5 діб. Піддається гідролізу з утворенням активних з’єднань, які взаємодіють з молекулами ДНК. Основним шляхом елімінації є ниркова екскреція; при значеннях кліренсу креатиніну 60 мл/хв і вище 65 % дози виводиться із сечею протягом 12 годин, протягом 24 годин – 71 % і тільки 3-5 % платини виділяється протягом 24-96 годин. Для пацієнтів із порушенням функції нирок і пацієнтів літнього віку (імовірне зниження ниркової фільтрації) необхідне коригування режиму дозування та зниження дози, тому що можлива кумуляція і збільшення часу впливу на кістковий мозок (так, при AUC 4-5 мг/мл/хв тромбоцитопенія і лейкопенія становлять 16 і 13 % відповідно, при AUC 6-7 мг/мл/хв – 33 і 34 %). 

 

 

Клінічні характеристики.

Показання.

У вигляді монотерапії або у комбінації з іншими антинеопластичними засобами для лікування епітеліального раку яєчників і дрібноклітинного раку легенів. 

 

Протипоказання

.

 Карбоплатін протипоказаний хворим при:

порушеннях функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв); гіперчутливості до карбоплатіну та інших сполук платини в анамнезі; тяжких формах мієлосупресії; порушеннях слуху; гострих інфекціях; пухлинах, що кровоточать, та інших значних крововтратах; одночасному застосуванні  вакцини проти жовтої лихоманки.

 

Особливі заходи безпеки.

При застосуванні карбоплатіну слід дотримуватись усіх звичайних інструкцій щодо застосування цитотоксичних препаратів. При попаданні карбоплатіну на шкіру або слизові оболонки їх треба негайно ретельно промити водою. 

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами  та інші види взаємодій.

У зв’язку з підвищенням ризику тромбозу та виникнення пухлин застосовують антикоагулятивну терапію. Черези високу індивідуальну варіабельність коагулятивної здатності під час хвороби та можливість взаємодії між пероральними коагулянтами та протипухлинними хіміотерапевтичними засобами, під час лікування пероральними антикоагулянтами потрібен моніторінг міжнародного коефіцієнта нормалізації (INR).

При терапії карбоплатіном у поєднанні з іншими мієлосупресивними препаратами пригнічення функції кісткового мозку посилюється.

Враховуючи нефротоксичну дію карбоплатіну, не рекомендується застосовувати його у поєднанні з аміноглікозидами та іншими нефротоксичними лікарськими засобами.

Карбоплатін не слід призначати одночасно з препаратами, які містять хелатні сполуки, оскільки вони теоретично можуть послаблювати протипухлинну дію карбоплатіну. Експериментально встановлено, що карбоплатін діє синергічно з етопозидом і віндесином. 

Застосування разом з  вакцинами проти жовтої лихоманки протипоказане, оскільки є ризик розвитку летальної генералізованої інфекції.

Застосування у комбінації з живими ослабленими вакцинами (окрім вакцини проти жовтої лихоманки) не рекомендується через ризик розвитку системного, ймовірно летального, захворювання. Цей ризик підвищується у хворих з ослабленим імунітетом через основне захворювання. Слід застосовувати інактивовані вакцини за наявності (поліомієліт).

Не рекомендується застосовувати разом з фенітоїном, фосфенітоїном через ризик виникнення конвульсій, оскільки цитотоксичні препарати знижують абсорбцію фенітоїну в шлунково-кишковому тракті, а також через ризик підвищення токсичності або втрати ефективності цитотоксичних препаратів у зв’язку з підвищенням метаболізму фенітоїну у печінці.

Циклоспорин (з екстраполяцією на такролімус та сиролімус) слід застосовувати з обережністю через надмірну імуносупресію з ризиком лімфопроліферації.

Карбоплатін у комбінації з аміноглікозидними антибіотикамі може призвести до кумулятивної нефротоксичності та ототоксичності, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю.

З обережністю слід застосовувати карбоплатін у комбінації з петльовими діуретиками через ризик кумулятивної нефротоксичності та ототоксичності.

 

Особливості застосування.

Введення карбоплатіну має здійснюватися під контролем лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних препаратів. Постійний контроль за можливими токсичними ефектами при лікуванні карбоплатіном обов’язковий.

Регулярно (1 раз на тиждень), а також перед кожним введенням карбоплатіну потрібно здійснювати контроль формених елементів периферичної крові і лабораторних показників функції нирок і печінки.

Перед початком кожного циклу терапії карбоплатіном слід проводити неврологічне обстеження з метою виявлення ознак нейротоксичності.

Хворих треба проінформувати про можливість стійких симптомів периферичної сенсорної нейропатії після закінчення курсу лікування. Локальні помірні парестезії з функціональними порушеннями можуть спостерігатися до 3 років після закінчення лікування за схемою ад’ювантного застосування препарату.

Максимальне  зниження рівня нейтрофілів відбувається в середньому на 21-й день у пацієнтів, що отримують карбоплатін як монотерапію, та на 15-й день у пацієнтів, яким карбоплатін вводиться у комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами. У пацієнтів, що раніше вже отримували лікування (особливо цисплатином), і у пацієнтів з порушеною функцією нирок перебіг пригнічення кровотворення зазвичай тяжчий. Початкові дози карбоплатіну у таких групах пацієнтів слід зменшити і регулярно робити аналіз крові між курсами лікування.

З появою респіраторних симптомів (сухий кашель, диспное, хрипи або виявлення легеневих інфільтратів при рентгенологічному дослідженні) лікування карбоплатіном потрібно призупинити до виключення наявності інтерстиціального пневмоніту.

Такі симптоми, як дегідратація, паралітичний ілеус, непрохідність кишечнику, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз і ниркова недостатність можуть бути обумовлені вираженою діареєю або блюванням, особливо при застосуванні карбоплатіну у комбінації з 5-фторурацилом.

Хворих з алергійними реакціями на інші сполуки платини в анамнезі повторно контролювати на наявність алергійних симптомів. При виникненні реакції на карбоплатін, подібної на анафілактичну, інфузію слід негайно перервати і призначити відповідне симптоматичне лікування. Подальше застосування карбоплатіну у разі розвитку алергійних реакцій протипоказано.

Неврологічна токсичність. Загальна частота периферичних неврологічних побічних явищ, пов’язаних із карбоплатіном, є низькою; найчастіше спостерігалося зниження глибоких сухожильних рефлексів. Ризик розвитку периферичної нейропатії збільшується у хворих віком від 65 років і у тих, що отримували лікування цисплатином. Слід забезпечити пацієнтам постійний нагляд та неврологічні обстеження.

Порушення зору, у тому числі і втрата зору, відзначались після застосування карбоплатіну для ін’єкцій у дозах, що перевищують рекомендовані, у пацієнтів з порушенням функції нирок. Як правило, зір поновлюється повністю або значною мірою після закінчення застосування високих доз.

Ототоксичність. Під час терапії карбоплатіном повідомлялось про порушення слуху. Ототоксичність може мати більш виражений характер у дітей. У дітей спостерігалася  втрата слуху, що проявлялася через якийсь час. Рекомендується встановити тривалий нагляд за функцією органів слуху в цій групі пацієнтів.

Застосування живих або ослаблених вакцин у пацієнтів зі зниженою імунною реакцією через лікування хіміотерапевтичними засобами, у тому числі карбоплатіном, може призвести до серйозних летальних інфекцій. Пацієнтам, які отримують лікування карбоплатіном, слід уникати вакцинації живими вакцинами. Можуть застосовуватись вбиті або інактивовані вакцини; однак імунологічна відповідь на введення таких вакцин може бути меншою.

Застосування пацієнтам літнього віку. При комбінованій терапії карбоплатіном та циклофосфамідом літні пацієнти були більше схильні до тяжкої тромбоцитопенії, ніж молоді пацієнти. Оскільки функція нирок, як правило, ослаблена у літніх пацієнтів, слід брати до уваги цей факт при визначенні дози.

У разі екстравазації інфузію треба негайно припинити і почати місцеве симптоматичне лікування. Дозу препарату, що залишилась, ввести в іншу вену.

Жінкам і чоловікам протягом лікування карбоплатіном потрібно використовувати надійні засоби контрацепції.

Мієлосупресивна дія карбоплатіну значною мірою залежить від його ниркового кліренсу. Більш тяжке і тривале пригнічення функції кісткового мозку зазвичай спостерігається у пацієнтів із порушеннями функції нирок, а також у хворих, які одержують супутню терапію нефротоксичними препаратами. Тому перед початком і у процесі лікування карбоплатіном необхідно ретельно оцінювати функцію нирок. Зазвичай тривалість інтервалів між курсами терапії має бути не менше 4 тижнів. Введення карбоплатіну спричиняє тромбоцитопенію, лейкопенію та анемію.

Рідко карбоплатін спричиняє симптоми нейротоксичного ураження – парестезію, зниження глибоких сухожильних рефлексів, ототоксичні явища. Частота і тяжкість побічних ефектів вища у хворих віком від 65 років і пацієнтів, які раніше лікувалися цисплатином.

При комбінованій терапії карбоплатіном та іншими препаратами з мієлосупресивною дією необхідно ретельно підбирати дози і час введення з метою мінімізації адитивних небажаних ефектів. Пацієнти з тяжким пригніченням функції кісткового мозку можуть потребувати трансфузійної терапії. Премедикація антиеметиками може допомогти зменшити частоту і тяжкість нудоти і блювання, спричинених карбоплатіном.

Карбоплатін є мутагенним in vitro та in vivo. Канцерогенний потенціал карбоплатіну не досліджувався, однак інші сполуки зі схожим механізмом дії і мутагенністю є канцерогенними.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Не з’ясовано, наскільки безпечним є застосування карбоплатіну у період вагітності. Результати досліджень на тваринах свідчать про ембріотоксичну і тератогенну дію карбоплатину, тому препарат не можна застосовувати у період вагітності. У разі застосування під час вагітності або у разі настання вагітності під час лікування препаратом слід оцінити можливий шкідливий вплив на плід. Жінок дітородного віку слід попередити про необхідність уникнення вагітності у процесі лікування і протягом 6 місяців після лікування.

Невідомо, чи екскретується карбоплатін у материнське молоко. Тому його не можна призначати у період годування груддю.

Вплив на фертильність.

У пацієнтів, що отримують терапію антинеопластичними засобами, може виникати гонадна супресія, яка спричиняє аменорею або азоспермію. Ці явища пов’язані з дозою та тривалістю лікування та можуть мати оборотний характер. Визначення ступеня порушення функції яєчок або яєчників ускладнюється застосуванням комбінації кількох антинеопластичних засобів, в результаті чого важко оцінити вплив кожного компонента окремо.

Чоловікам, які отримують терапію карбоплатіном, слід запобігати зачаттю у процесі лікування і протягом 6 місяців після лікування, а також розглянути доцільність консервування сперми перед початком лікування, оскільки терапія карбоплатіном може спричинити необоротне безпліддя.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не досліджувалась. Однак карбоплатін може спричинити нудоту, блювання, порушення зору та ототоксичність. Таким чином, пацієнтів слід повідомити про можливий вплив цих явищ на здатність керувати автотранспортними засобами та механізмами. 

 

 Спосіб застосування та дози.

 Рекомендована доза препарату для раніше нелікованих дорослих з нормальною функцією нирок становить 400 мг/м2 поверхні тіла. Препарат вводити шляхом коротких внутрішньовенних інфузій (тривалістю 15-60 хвилин). Курс потрібно повторювати не раніше ніж через 4 тижні після попереднього введення та/або поки вміст нейтрофілів не буде становити 2×109/л, а вміст тромбоцитів — 100×109/л.

Хворим із факторами ризику (після проведення мієлосупресивної терапії і/або променевої терапії, із тяжким загальним станом) карбоплатін призначати у початковій дозі 300-320 мг/м2 поверхні тіла. Для хворих віком від 65 років, залежно від їхнього фізичного стану, може потребуватися зменшення дози на початковому етапі або при подальшому лікуванні.

При проведенні початкових курсів лікування карбоплатіном необхідно щотижня визначати вміст формених елементів крові для коригування дози в наступних курсах лікування.

Порушення функції нирок. При наявності у пацієнтів порушень функції нирок дози карбоплатіну необхідно зменшувати відповідно до показників швидкості клубочкової фільтрації

Відповідні рекомендації наведені у таблиці 1.

 

Таблиця 1