Інструкція Флуконазол-Тева капсули тверді 150 мг №1

Діюча речовина: флуконазол;

1 тверда капсула містить 150 мг флуконазолу;

Інші складові:

Вміст капсули: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію лаурилсульфат, стеарат магнію;

Капсульна оболонка: титану діоксид (Е 171), діамантовий синій FCF (Е 133), желатин.

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: желатинові тверді капсули, наповнені білим або жовтувато-білим однорідним порошком, з непрозорою кришечкою і корпусом блакитного кольору.

Протигрибкові препарати для системного застосування, похідні триазолу. Код ATX J02A C01.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Флуконазол – протигрибковий препарат, що належить до класу триазолів. Його первинним механізмом дії є інгібування грибкового 14-α-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід'ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумулювання 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини і може відповідати за протигрибкову дію флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу 50 мг/добу протягом 28 днів не впливало на рівень концентрації тестостерону в плазмі крові у чоловіків або на рівень концентрації ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозах від 200 до 400 мг/добу не мав клінічно значущої дії на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином показали, що застосування 50 мг флуконазолу одноразово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro

In vitro флуконазол демонструє протигрибкову дію по відношенню до більшості клінічно поширених видів Candida (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонструє знижену чутливість до флуконазолу, тоді як C. krusei і C. auris резистентні до флуконазолу.

Флуконазол in vitro також виявляє активність проти Cryptococcus neoformans і Cryptococcus gattii так само, як і проти ендемічних грибкових форм Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum і Paracoccidioides brasiliensis .

Співвідношення фармакодинаміка/фармакокінетика

В ході досліджень на тваринах була виявлена кореляція між показниками мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) та ефективністю впливу на експериментальну модель мікозу, викликану видом Candida . В ході клінічних досліджень виявлено майже 1:1 лінійне співвідношення між AUC та дозою флуконазолу. Існує також прямий, але недостатній зв'язок між AUC або дозою і позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу і, в меншій мірі, кандидемії. Також лікування менш ефективне в разі інфекцій, викликаних штамами з більш високою МІК флуконазолу.

Механізм резистентності

Вид Candida має ряд механізмів резистентності до азольних протигрибкових препаратів. Грибкові штами, що розвинули один або більше цих механізмів резистентності, відомі як такі, що характеризуються високою мінімальною інгібуючою концентрацією (МІК) до флуконазолу, що несприятливо впливає на ефективність in vivo і в клінічних умовах. Повідомлялося про випадки суперінфекції видами Candida, іншими, ніж C. albicans, що мають природну знижену чутливість (C. glabrata) або резистентні до флуконазолу (наприклад, C. krusei і C. auris). Такі інфекції можуть потребувати альтернативної протигрибкової терапії.

Граничні значення (відповідно до рекомендацій Європейського комітету з досліджень чутливості до антимікробних засобів (EUCAST))

На підставі аналізів даних фармакокінетики/фармакодинаміки (ФК/ФД), чутливості in vitro та клінічної відповіді були визначені граничні значення для флуконазолу щодо видів Candida . Вони розподіляються на граничні значення, не пов'язані з видом, які були визначені головним чином на підставі даних ФК/ФД, і не залежать від розподілу на певні види за МІК, та граничні значення, пов'язані з видами, найчастіше пов'язаними з інфекціями у людей. Ці граничні значення наведені в таблиці нижче:

Протигрибковий препарат

Граничні значення, що відносяться до певного виду (S≤/R>)

Граничні значення, що не відносяться до певного виду А (S≤/R>)

Candida

albicans

Candida

glabrata

Candida

krusei

Candida

parapsilosis

Candida

tropicalis

Флуконазол

2/4

ІЕ

--

2/4

2/4

2/4

S – чутливий, R – резистентний

А – граничні значення, не пов'язані з певним видом, були визначені головним чином на підставі даних ФК/ФД і не залежать від розподілу на певні види за МІК. Вони використовуються тільки для організмів, що не мають специфічних граничних значень.

– – тестування на чутливість не рекомендується, оскільки даний вид не є метою лікарської терапії.

ІЕ – доказів того, чи є даний вид метою лікарської терапії, недостатньо.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості флуконазолу подібні при внутрішньовенному та пероральному застосуванні.

Абсорбція. Флуконазол добре абсорбується при пероральному застосуванні, а рівень препарату в плазмі крові та системна біодоступність перевищують 90% рівня флуконазолу в плазмі крові, що досягається при введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація в плазмі крові досягається через 0,5-1,5 години після прийому препарату з періодом напіввиведення близько 30 годин. Концентрація в плазмі крові пропорційна дозі. Можна досягти стійкого дев'яностопроцентного рівня на 4-5 день при застосуванні добової дози в кілька прийомів. Рівноважна концентрація на рівні 90% досягається на другий день лікування при застосуванні в перший день завантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл. Об'єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв'язування з білками плазми крові низьке (11-12%).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу в слині та мокроті схожий на концентрацію препарату в плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу в спинномозковій рідині досягає 80% концентрації в плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу в шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються в роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується в роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу в роговому шарі на 7-й день лікування становила 23,4 мкг/г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців і 1,8 мкг/г у пацієнтів із захворюваннями нігтів; флуконазол визначався в зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.

Біотрансформація. Флуконазол метаболізується в незначній мірі. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, тільки 11% флуконазолу екскретується з сечею в зміненому вигляді. Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP2C9 і CYP3A4, а також інгібітором ізоферменту CYP2C19.

Висновок. Період напіввиведення флуконазолу з плазми крові становить близько 30 годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80% введеної дози знаходиться в сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Фармакокінетика при порушенні функції нирок

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (СКФ

Фармакокінетика у дітей

Фармакокінетичні параметри у дітей були оцінені в 5 дослідженнях: 2 дослідження з разовою дозуванням, 2 з багаторазовим і одне дослідження, в якому були задіяні недоношені новонароджені.

Після введення 2-8 мг/кг флуконазолу дітям від 9 місяців до 15 років був виявлений показник AUC близько 38 мкг*год/мл на 1 мг/кг дози. При багаторазовому застосуванні середній період напіввиведення флуконазолу з плазми крові коливався від 15 до 18 годин, а об'єм розподілу становив приблизно 880 мл/кг. Більш тривалий період напіввиведення флуконазолу з плазми крові становив приблизно 24 години і був виявлений після введення разової дози. Цей показник можна порівняти з періодом напіввиведення флуконазолу з плазми крові після одноразового введення 3 мг/кг дітям у віці від 11 днів до 11 місяців. Об'єм розподілу в цій віковій групі становив близько 950 мл/кг.

Досвід застосування флуконазолу для лікування новонароджених обмежується фармакокінетичними дослідженнями у 12 недоношених дітей з терміном гестації приблизно 28 тижнів. Середній вік дитини при введенні першої дози становив 24 години (діапазон 9-36 годин) і середня маса тіла при народженні становила 0,9 кг (діапазон 0,75-1,10 кг). Максимум 5 ін'єкцій флуконазолу в дозі 6 мг/кг вводили кожні 72 години. Середній період напіввиведення становив 74 години (44-185) у перший день, потім зменшився до 53 годин (30-131) на 7-й день і до 47 (27-68) на 13-й день. Площа під кривою (мкг*год/мл) становила 271 (173-385) у перший день, збільшувалася до 490 (292-734) на 7-й день, потім знизилася до 360 (167-566) на 13-й день. Об'єм розподілу (мл/кг) становив 1183 (1070-1470) у перший день, збільшувався до 1184 (510-2130) на 7-й день і до 1328 (1040-1680) на 13-й день відповідно.

Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку

У дослідженні, яке проводилося за участю 22 пацієнтів (вік від 65 років), флуконазол застосовувався перорально в дозі 50 мг. 10 з учасників одночасно застосовували діуретики. Cmax становила 1,54 мкг/мл і досягалася протягом 1,3 години після застосування флуконазолу. Середня AUC становила 76,4±20,3 мкг*год/мл. Середній період напіввиведення – 46,2 годин. Ці фармакокінетичні показники вищі порівняно з аналогічними у здорових добровольців молодшого віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на Cmax і AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, який екскретувався з сечею в незміненому вигляді (0-24 години, 22%) і нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у пацієнтів даної вікової групи були нижчими, аналогічні показники у молодших добровольців. Тому зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку, очевидно, залежать від параметрів нирок.

Гострий вагінальний кандидоз, коли місцева терапія недоцільна.

Кандидозний баланіт, коли місцева терапія недоцільна.

− Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату;

− одночасне застосування флуконазолу з терфенадином протипоказано пацієнтам, які приймають флуконазол багаторазово в дозах 400 мг/добу або вище (на підставі результатів досліджень взаємодії при багаторазовому застосуванні);

− одночасне застосування флуконазолу з іншими лікарськими засобами, що викликають подовження інтервалу QT і метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину, аміодарону та еритроміцину), див. також розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій.

Протипоказано одночасне застосування з такими лікарськими засобами

Цизаприд . Повідомлялося про такі явища з боку серця, як пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно приймали флуконазол і цизаприд. В ході контрольованого дослідження було виявлено, що одночасне застосування флуконазолу в дозі 200 мг 1 раз на добу і цизаприду в дозі 20 мг 4 рази на добу спричиняло значне підвищення рівня цизаприду в плазмі крові та подовження інтервалу QT. Лікування з одночасним застосуванням флуконазолу і цизаприду протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Терфенадин. У зв'язку з серйозними серцевими аритміями на тлі подовження інтервалу QTc у пацієнтів, які приймали азольні протигрибкові препарати разом з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих лікарських засобів. У дослідженні з прийомом щоденної дози 200 мг флуконазолу не було продемонстровано подовження інтервалу QTc. Інше дослідження з прийомом щоденних доз флуконазолу 400 мг і 800 мг виявило, що флуконазол при застосуванні в дозі 400 мг/добу значно збільшує рівень терфенадину в плазмі крові в разі одночасного прийому. Комбіноване застосування флуконазолу в дозах 400 мг або вище з протипоказаним терфенадином (див. розділ «Протипоказання»). При одночасному застосуванні флуконазолу в дозах нижче 400 мг/добу з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол. Одночасне застосування флуконазолу з астемізолом може знизити кліренс астемізолу. Підвищена концентрація астемізолу в плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT і в рідкісних випадках до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане (див. «Протипоказання»).

Пімозид. Одночасне застосування флуконазолу з пімозидом може призвести до інгібування метаболізму пімозиду, хоча відповідні дослідження in vitro та in vivo не проводилися. Підвищена концентрація пімозиду в плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT і, в рідкісних випадках, до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу з пімозидом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Хінідин. Одночасне застосування флуконазолу та хінідину може призводити до інгібування метаболізму хінідину, хоча відповідні дослідження in vitro та in vivo не проводилися. Застосування хінідину було пов'язане з подовженням інтервалу QT і в рідкісних випадках – пароксизмальною шлуночковою тахікардією типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу з хінідином протипоказане (див. «Протипоказання»).

Еритроміцину. Одночасне застосування флуконазолу з еритроміцином може призводити до підвищення ризику кардіотоксичності (подовження інтервалу QT і пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует») і, як наслідок, раптової коронарної смерті. Одночасне застосування флуконазолу та еритроміцину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Аміодарон . Одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до пригнічення метаболізму аміодарону. Спостерігався зв'язок між застосуванням аміодарону і подовженням інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та аміодарону протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Не рекомендується одночасне застосування з такими лікарськими засобами

Галофантрин . Флуконазол може підвищувати концентрацію галофантрину в плазмі крові у зв'язку з інгібуючою дією на CYP3A4. Одночасне застосування флуконазолу та галофантрину може підвищувати ризик кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») і, як наслідок, призводити до раптової коронарної смерті. Застосування даної лікарської комбінації слід уникати (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування флуконазолу з такими лікарськими засобами вимагає обережності та корекції дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол

Рифампіцин . Одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25% і скорочення періоду напіввиведення флуконазолу на 20%. Тому для пацієнтів, які приймають рифампіцин, слід розглянути можливість підвищення дози флуконазолу.

Дослідження взаємодії виявили, що в разі перорального прийому флуконазолу разом з їжею, циметидину, антацидів або разом з подальшим тотальним опроміненням тіла у зв'язку з трансплантацією кісткового мозку клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу не спостерігалося.

Гідрохлоротіазид . У дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасне багаторазове застосування гідрохлоротіазиду у здорових добровольців, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу в плазмі крові на 40%. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби

Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) і помірним інгібітором CYP3A4. Флуконазол також є інгібітором ізоферменту CYP2C19. Крім цих видів взаємодії, які спостерігалися або були задокументовані, існує ризик підвищення концентрації інших сполук, що метаболізуються CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4, при одночасному застосуванні з флуконазолом. Таким чином, при застосуванні цих комбінацій необхідно дотримуватися обережності і проводити ретельний моніторинг стану пацієнта. Інгібуюча дія на ферменти, що чиниться флуконазолом, зберігається протягом 4-5 днів після припинення лікування із застосуванням флуконазолу у зв'язку з тривалим періодом напіввиведення флуконазолу.

Альфентаніл. При одночасному застосуванні флуконазолу (400 мг) з альфентанілом (20 мкг/кг) внутрішньовенно здоровим добровольцям показник AUC10 альфентанілу зростав удвічі, що, можливо, обумовлено інгібуванням CYP3A4. Можливо, виникне необхідність корекції дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін. Флуконазол підсилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується провести вимірювання 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через тиждень. При необхідності слід скоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин В. Одночасне застосування флуконазолу з амфотерицином В інфікованих мишах з нормальним і пригніченим імунітетом продемонструвало наступні результати: незначна адитивна протигрибкова дія на системну інфекцію, викликану C. albicans, відсутність взаємодії при інтракраніальній інфекції, викликаній A. fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих в ході цього дослідження, невідоме.

Антикоагулянти. Під час постмаркетингового періоду, як і щодо інших азольних протигрибкових засобів, повідомлялося про епізоди кровотеч (гематоми, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, гематурія і молота), пов'язані зі збільшенням протромбінового часу у пацієнтів, які приймали флуконазол одночасно з варфарином. У разі лікування з прийомом флуконазолу і варфарину спостерігалося дворазове подовження протромбінового часу, можливо, пов'язане з інгібуванням метаболізму варфарину через CYP2C9. Пацієнтам, які приймають антикоагулянти кумаринового типу або індандиону одночасно з флуконазолом, необхідно проводити ретельне вимірювання протромбінового часу. Можливо, буде потрібно коригування дози антикоагулянту.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, триазолам. Призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу в дозі 200 мг і мідазоламу в дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC і періоду напіввиведення в 3,7 і 2,2 рази відповідно. Застосування флуконазолу в дозі 200 мг/добу і 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC і періоду напіввиведення триазоламу в 4,4 і 2,3 рази відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу і триазоламу спостерігалося потенціювання і пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити і встановити належне спостереження за станом пацієнта.

Карбамазепін. Флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну і призводить до підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30%. Є ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може знадобитися коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів. Деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін, верапаміл і фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендовано ретельний моніторинг розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб. При одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг/добу) і целекоксибу (200 мг) Cmax і AUC целекоксибу підвищувалися на 68% і 134% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу і флуконазолу може знадобитися зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід. Одночасне застосування циклофосфаміду і флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну і креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, з огляду на ризик підвищення концентрації білірубіну і креатиніну в сироватці крові.

Фентаніл. Повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом в результаті можливої взаємодії фентанілу і флуконазолу. До того ж, в дослідженні за участю 12 здорових добровольців було продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може знадобитися корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Спільне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин і симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міофільії. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкинази. При значному підвищенні рівня креатинкинази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус)

Циклоспорин. Флуконазол значно підвищує концентрацію і циклоспорин AUC. При одночасному застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу і циклоспорину в дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину в 1,8 рази. Ці препарати можна застосовувати одночасно при зменшенні дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Еверолімус. Хоча дослідження in vitro та in vivo не проводилися, флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус. Флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу в плазмі крові, ймовірно шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 і P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно при коригуванні дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус. Флуконазол може підвищувати концентрацію такролімусу в сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 в кишечнику. При в/в застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартон. Флуконазол інгібує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E-31 74), що призводить до більшої частини антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендується проводити постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон. Флуконазол може підвищувати концентрацію метадону в сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону і флуконазолу може знадобитися коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). При одночасному застосуванні з флуконазолом Cmax і AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23% і 81% порівняно з показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) Cmax і AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15% і 82% відповідно порівняно з такими показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендується періодично проводити моніторинг побічних реакцій і токсичних проявів, пов'язаних з НПЗП. Може знадобитися коригування дози НПЗП.

Фенітоїн. Флуконазол інгібує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC24 фенітоїну на 75% та Сmin на 128%. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну в сироватці крові, щоб уникнути розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон. Повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, призвело до посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які тривалий час застосовують одночасно флуконазол і преднізон, з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин. Флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80%. При одночасному застосуванні флуконазолу і рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід враховувати симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквіновир. Флуконазол підвищує AUC і Cmax саквінавіру приблизно на 50% і 55% відповідно, пригнічуючи метаболізм саквінавіру в печінці ферментом CYP3A4 і через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом і саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. Може виникнути необхідність коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини. При одночасному застосуванні флуконазолу пролонгується період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду і толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується проводити частий контроль рівня глюкози в крові і відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.

Теофілін. У плацебо-контрольованому дослідженні з вивчення взаємодії флуконазолу і теофіліну було виявлено, що застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призводило до зниження середнього кліренсу теофіліну в плазмі крові на 18%. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити спостереження з метою виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.

Алкалоїди барвінку. Хоча відповідні дослідження не проводилися, флуконазол, ймовірно, через інгібування CYP3A4, може викликати підвищення концентрації алкалоїдів барвінку в плазмі крові (наприклад, вінкристину і вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А. Повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретинову кислоту (кислотну форму вітаміну А) і флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку ЦНС у формі псевдопухлини головного мозку; даний ефект зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам'ятати про ризик побічних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4). Одночасне застосування перорально вориконазолу (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 днів) і флуконазолу перорально (400 мг в перший день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів). здоровим добровольцям чоловічої статі призвело до підвищення Сmax і AUC вориконазолу в середньому до 57% (90% ДІ: 20%, 107%) і 79% (90% ДІ: 40%, 128%) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження за побічними ефектами, асоційованими з вориконазолом.

Зидовудин. Флуконазол підвищує Сmax і AUC зидовудину на 84% і 74% відповідно, що обумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45% при його пероральному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину також був подовжений приблизно на 128% після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати розвиток побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин. В ході відкритого рандомізованого тристороннього перехресного дослідження, в якому взяли участь 18 здорових добровольців, оцінювали вплив азитроміцину і флуконазолу на фармакокінетику один одного при одночасному пероральному разовому застосуванні в дозах 1200 мг і 800 мг відповідно. Ніяких значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви. З даних двох фармакокінетичних досліджень багаторазового застосування флуконазолу і комбінованого перорального контрацептиву відомо, що при застосуванні флуконазолу в дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було виявлено, тоді як при застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу спостерігалося збільшення АUС стріл на етилі – на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу в зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептиву.

Івакафтор . Супутнє застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтора в 3 рази, а гідроксиметилівакафтора (M1) – в 1,9 рази. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол та еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтора до 150 мг 1 раз на добу.

Дерматофітія. Згідно з результатами дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить менше 20%. Тому флуконазол не слід використовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад, легеневого криптококозу і криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидіоїдомікоз, гістоплазмоз і шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Кандидоз. Дослідження показали збільшення поширеності інфекцій, викликаних іншими видами Candida, крім C. albicans. Вони часто резистентні за своєю природою (наприклад, C. krusei і C. auris) або виявляють знижену чутливість до флуконазолу (C. glabrata). Такі інфекції можуть вимагати альтернативної протигрибкової терапії. Тому рекомендується враховувати поширеність резистентності різних видів Candida до флуконазолу.

Ниркова система. Пацієнтам з порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність надниркових залоз. Кетоконазол, як відомо, призводить до недостатності надниркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатність надниркових залоз, пов'язана з одночасним лікуванням преднізоном, описана в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій».

Гепатобіліарна система. Пацієнтам з порушенням функції печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, в основному у пацієнтів з тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, викликана флуконазолом, є оборотною, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельне спостереження на предмет можливого розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтам слід поінформувати про симптоми, які можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання і жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити і проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, в тому числі флуконазол, асоціюються з подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ і пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів з тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, таких як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QT.

Флуконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам з ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом з лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QT і метаболізуються за допомогою ферменту CYP3A4 цитохрому Р450, протипоказано.

Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні в рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину і флуконазолу не рекомендується.

Дерматологічні реакції. При застосуванні флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій, як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта з поверхневою грибковою інфекцією з'являються висипання, які можуть бути пов'язані із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з'являються висипання на шкірі, за його станом слід ретельно спостерігати, а в разі розвитку бульозних висипань або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити. Повідомлялося про медикаментозну реакцію з еозинофілією та системними проявами (DRESS).

Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.

Цитохром р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 і помірним інгібітором ферменту CYP3A4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол і препарати з вузьким терапевтичним вікном, які метаболізуються за участю CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4.

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину і флуконазолу в дозі менше 400 мг/добу.

Допоміжні речовини. Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа і синдром мальабсорбції глюкози-галактози, не слід застосовувати.

Вагітність

Обсерваційне дослідження показало підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом I триместру.

Дані декількох тисяч вагітних жінок, які отримували кумулятивну дозу ≤ 150 мг флуконазолу, застосовану в I триместрі, не свідчать про збільшення загального ризику вад розвитку плода. В одному великому спостережному когортному дослідженні пероральний прийом флуконазолу в I триместрі був асоційований з невеликим підвищенням ризику розвитку вад опорно-рухового апарату, що відповідає приблизно 1 додатковому випадку на 1000 жінок, які отримували кумулятивні дози ≤ 450 мг, у порівнянні з жінками. азоли, і приблизно 4 додатковими випадками на 1000 жінок, які отримували кумулятивні дози більше 450 мг. Скоригований відносний ризик становив 1,29 (95% ДІ 1,05 до 1,58) для 150 мг перорального прийому флуконазолу і 1,98 (95% ДІ 1,23 до 3,17) для доз понад 450 мг флуконазолу.

Повідомлялося про множинні вроджені аномалії (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім'ячка, викривлення стегна і плечолучевий синостоз) у дітей, матері яких проходили лікування від кокцидіоїдозу протягом мінімум 3 або більше місяців із застосуванням високих добових доз флуконазолу. Зв'язок між цими ефектами і флуконазолом повністю не з'ясований.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу і короткочасні курси лікування флуконазолом в період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що потенційно загрожують життю.

Годування груддю

Флуконазол проникає в грудне молоко і досягає концентрацій нижчих, ніж у плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після одноразового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 200 мг або менше. Після застосування багаторазових доз або високої дози флуконазолу годування груддю не рекомендується.

Фертильність

З досліджень на тваринах відомо, що флуконазол не впливав на фертильність у самців і самок щурів.

Дослідження здатності флуконазолу впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботу з механізмами не проводили. Пацієнтам слід попереджати про можливість запаморочення або судом під час прийому флуконазолу і рекомендувати їм утримуватися від керування автотранспортом або роботи з механізмами в разі виникнення будь-якого з цих симптомів.

Капсули слід ковтати цілими. Прийом препарату не залежить від їжі.

Дорослі

Препарат застосовувати перорально в дозі 150 мг одноразово.

Пацієнти літнього віку

При відсутності ознак порушення функцій нирок для лікування цієї категорії пацієнтів слід застосовувати звичайну дозу для дорослих.

Порушення функцій нирок

Флуконазол виводиться в основному з сечею в незміненому вигляді. При разовому застосуванні коригувати дозу цій категорії пацієнтів не потрібно.

Порушення функцій печінки.

Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушеннями функцій печінки, оскільки інформації про застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Діти

Ефективність та безпека застосування препарату для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлена, незважаючи на вичерпні дані щодо застосування флуконазолу дітям. Якщо необхідне застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.

Отримано повідомлення про передозування флуконазолом; одночасно повідомляли про галюцинації та параноїдальну поведінку.

При передозуванні необхідно провести симптоматичну підтримуючу терапію і при необхідності промити шлунок.

Флуконазол значною мірою екскретується з сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу в плазмі крові приблизно на 50%.

Найчастіше (>1/10) повідомлялося про такі побічні реакції: головний біль, біль у животі, діарея, нудота, блювота, висип, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази крові. Повідомлялося про медикаментозну реакцію з еозинофілією та системними проявами (DRESS), асоційовану із застосуванням флуконазолу.

Для оцінки частоти побічних реакцій використовують наступну класифікацію: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і

З боку кровоносної та лімфатичної системи .

Нечасто: анемія.

Рідко агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи .

Рідко: анафілаксія.

З боку метаболізму та харчування.

Нечасто: зниження апетиту.

Рідко: гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

З боку психіки .

Нечасто: безсоння, сонливість.

З боку нервової системи .

Часто: головний біль.

Нечасто: судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку.

Рідко: тремор.

З боку органів слуху та рівноваги.

Нечасто вертиго.

З боку серця.

Рідко: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT.

З боку шлунково-кишкового тракту .

Часто: біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання.

Нечасто: запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи.

Часто: підвищення рівня АЛТ, АСТ, лужної фосфатази в крові.

Нечасто: холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну.

Рідко: печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Часто: висип.

Нечасто: свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив'янка, підвищене потовиділення.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція.

Частота невідома: медикаментозна реакція з еозинофілією та системними проявами (DRESS).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини .

Нечасто: міалгія.

Загальні порушення та реакції в місці введення .

Нечасто: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, лихоманка.

Діти

Частота і характер побічних реакцій та відхилень лабораторних показників у дітей, які фіксувалися під час клінічних досліджень, крім генітального кандидозу, порівнянні з такими у дорослих.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це дозволяє проводити постійний моніторинг співвідношення користі та ризику, пов'язаних із застосуванням лікарського засобу. Медичним працівникам слід повідомляти про підозрювані побічні реакції відповідно до вимог місцевого законодавства.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 30 С у недоступному для дітей місці.

По 1 капсулі в блістері, по 1 блістеру в коробці.

Без рецепта.

АТ Фармацевтичний завод Тева.

Адреса

Ділянка 1; H-4042 Дебрецен, вул. Паллагі 13, Угорщина.