Плестазол таблетки 50 мг блистер №60

действующее вещество: цилостазол;

1 таблетка содержит цилостазола 50 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кальция кармелоза.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: таблетки плоскоцилиндрической формы с фаской, белого или почти белого цвета;

таблетки по 100 мг: таблетки плоскоцилиндрической формы с фаской и риской, белого или почти белого цвета.

Антитромботические средства. Антиагреганты.

Код АТХ B01A C23.

Фармакодинамика.

Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Препарат улучшает способность переносить физические нагрузки, которую оценивают по абсолютной дистанции при перемежающейся хромоте (или максимальной дистанцией ходьбы (МДХ)) и начальной дистанцией перемежающейся хромоты (или безболезненной дистанцией ходьбы (БДХ)) в тестировании на беговой дорожке. По результатам исследований при различных нагрузках было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 метра максимальной дистанции ходьбы (МДХ) по сравнению с плацебо. Это соответствует относительному улучшению 100 % от плацебо. Этот эффект был несколько ниже у больных сахарным диабетом.

Цилостазол имеет вазодилататорный эффект, что было подтверждено измерением кровотока нижних конечностей с помощью тензометрической плетизмографии. Цилостазол также ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц и ингибирует реакцию высвобождения тромбоцитов тромбоцитарного фактора роста и PF-4 в тромбоцитах человека.

Исследования продемонстрировали, что цилостазол вызывает обратное угнетение агрегации тромбоцитов. Ингибирование эффективно против ряда агрегантов (включая арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин), у пациентов ингибирование длится до 12 часов, а после завершения приема цилостазола восстановление агрегации проходило в пределах 48-96 часов, без эффекта рикошета (гиперагрегации). Также установлено влияние цилостазола на липиды, циркулирующие в плазме крови. Прием препарата снижает уровень триглицеридов и повышает уровень HDL-холестерола. Длительное применение препарата не вызывало увеличения уровня летальности среди пациентов по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика.

При регулярном приеме цилостазола в дозе 100 мг дважды в сутки у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стабильное состояние достигается в течение 4 дней. Сmax цилостазола и его первичных метаболитов повышается менее пропорционально с повышением дозы. Однако AUC цилостазола и его метаболитов увеличивается примерно пропорционально дозировке. Явный период полувыведения цилостазола составляет 10,5 часа. Существует два главных метаболита - дегидроцилостазол и 4'-транс-гидроксицилостазол, имеющие близкие показатели полувыведения. Дегидрометаболит имеет в 4-7 раз более высокую антитромботическую активность, чем исходное вещество, а 4'-транс-гидроксиметаболит - 1/5 от активности цилостазола. Концентрации в плазме крови (полученные с помощью AUC) дегидро- и 4'-транс-гидроксиметаболитов примерно составляют 41 % и 12 % от концентрации цилостазола соответственно.

Цилостазол выводится преимущественно с помощью метаболизма и последующего выведения его метаболитов с мочой. Первичные изоферменты цитохрома Р450, которые участвуют в его метаболизме, - CYP3A4, в меньшей степени - CYP2C19 и еще в меньшей степени - CYP1A2. Главный путь выведения - с мочой (74 %), остаточные количества выделяются с калом. Незначительные количества неизмененного цилостазола выделяются с мочой, а менее 2% его дозы выделяется в виде дегидроцилостазола. Примерно 30% от начальной дозы выделяется с мочой как 4'-транс-гидроксиметаболит. Остаточное количество выделяется как сумма метаболитов, ни один из которых не превышает 5 % от общего количества.

Цилостазол связывается с белками на 95-98%, преимущественно с альбумином. Дегидрометаболит и 4'-транс-гидроксиметаболит связываются с белками на 97,4% и 66% соответственно.

Нет подтверждения способности цилостазола индуцировать микросомальные ферменты печени. Фармакокинетика цилостазола и его метаболитов не зависела в значительной степени от возраста или пола пациентов 50-80 лет.

У лиц с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола была на 27 % выше, а Смах и AUC были соответственно на 29 % и 39 % ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. Сmax и AUC дегидрометаболита были соответственно на 41% и 47% ниже у пациентов с тяжелыми нарушениями почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Сmax и AUC 4'-транс-гидроксицилостазола были на 173% и 209% выше у лиц с тяжелой почечной недостаточностью. Нет данных относительно пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Для увеличения максимальной безболезненной дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, которые не имеют болей в состоянии покоя и признаков некроза периферических тканей (заболевания периферических артерий, стадия II по Фонтейну).

Применять как терапию второй линии для пациентов, у которых изменение образа жизни (включая отказ от курения и контролируемые программы занятий спортом) и другие соответствующие меры не привели к значительному ослаблению симптомов перемежающейся хромоты.

Известная гиперчувствительность к цилостазолу или к любому компоненту лекарственного средства, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина £ 25 мл/мин), умеренная или тяжелая печеночная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, беременность, любая известная склонность к кровотечению (например, язва желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавний геморрагический инсульт (до 6 месяцев), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, слабо контролируемая гипертензия). Противопоказано пациентам с желудочковой тахикардией, желудочковой фибрилляцией или мультилокулярной желудочковой эктопией, которые проходили или не проходили соответствующую терапию; пациентам с удлинением интервала QT; тяжелая тахиаритмия; нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцев; одновременное лечение двумя или более дополнительными антитромбоцитарными средствами или антикоагулянтами (например ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан).

Антитромботические средства. Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы III с антитромбоцитар-ной активностью. Его применение здоровым лицам в дозировке 150 мг в течение 5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Совместное применение с АСК в течение короткого времени (до 4 дней) было связано с повышением на 23-25 % угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только АСК. Не наблюдалось очевидных тенденций к увеличению уровня геморрагических побочных эффектов у пациентов, принимавших аспирин и цилостазол, по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо и эквивалентные дозы АСК.

Клопидогрель и другие антитромбоцитарные средства. Совместный прием цилостазола и клопидогреля не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПЧ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Все здоровые участники исследований имели удлиненное время кровотечения при приеме клопидогреля в монотерапии и совместном применении с цилостазолом, что не приводило к значительному суммарному влиянию на время кровотечения. Однако следует соблюдать осторожность при комбинированном применении цилостазола с любыми антитромботическими средствами. Следует рассмотреть возможность периодического мониторинга времени кровотечения. Особое внимание необходимо уделять пациентам, получающим многосоставную антитромботическую терапию.

Пероральные антикоагулянты (например варфарин). При однократном приеме не было выявлено угнетение метаболизма варфарина или влияния на параметры коагуляции (ПЧ, АЧТВ, время кровотечения). Однако рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, которые принимают цилостазол с любым антикоагуляционным средством, и проводить периодический мониторинг для минимизации возможности кровотечения.

Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP). Цилостазол в значительной степени метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени - CYP1A2. Дегидрометаболит, который имеет антитромбоцитарную активность в 4-7 раз выше, чем цилостазол, вероятно, образуется главным образом под действием CYP3A4. 4'-транс-гидроксиметаболит, с активностью 1/5 от цилостазола, вероятно, образуется с помощью CYP2C19. Таким образом, средства, подавляющие CYP3A4 (например некоторые макролиды, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз) или CYP2C19 (например ингибиторы протонного насоса), повышают общую фармакологическую активность на 32 % и 42 % соответственно и могут повышать побочные эффекты цилостазола. Может потребоваться снижение дозы цилостазола до 50 мг дважды в сутки в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.

Прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения эритромицина (умеренный ингибитор CYP3A4) 500 мг 3 раза в сутки приводило к повышению AUC цилостазола до 74 %, которое сопровождалось снижением на 24 % AUC его дегидрометаболита, но с заметным повышением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита.

Совместный прием однократных доз кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) 400 мг и цилостазола 100 мг приводило к повышению AUC цилостазола на 117 %, которое сопровождалось снижением на 15 % AUC дегидрометаболита и повышением на 87 % AUC 4'-транс-гидроксиметаболита, что в целом повышало общую фармакологическую активность на 32 % по сравнению с монотерапией цилостазолом.

Применение 100 мг цилостазола дважды в сутки с дилтиаземом (ингибитор CYP3A4) 180 мг 1 раз в сутки приводило к повышению AUC цилостазола на 44 %. Совместный прием не влиял на экспозицию дегидрометаболита, но повышал AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 40 %. У пациентов совместный прием с дилтиаземом приводил к повышению AUC цилостазола на 53 %.

Прием однократной дозы 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) не проявлял заметного эффекта на фармакокинетику цилостазола.

Однократный прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения омепразола (ингибитор CYP2C19) 40 мг 1 раз в сутки повышал AUC цилостазола до 26 %, что сопровождалось повышением на 69 % AUC дегидрометаболита и снижением на 31 % AUC 4'-транс-гидроксиметаболита, что в целом повышало общую фармакологическую активность на 42 % по сравнению с монотерапией цилостазолом.

Субстраты фермента цитохром Р 450. Было отмечено повышение цилостазолом AUC ловастатина (чувствительный субстрат CYP3A4) и его β-гидроксикислоты до 70 %. Следует соблюдать осторожность при совместном приеме цилостазола с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например цизаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи). Необходима осторожность в случае совместного приема с симвастатином.

Индукторы фермента цитохром Р 450. Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазола не было исследовано. Теоретически антитромботическое действие может быть изменена, поэтому необходимо проводить мониторинг в случае применения цилостазола с индукторами Р 450.

Во время исследований табакокурение (которое индуцирует CYP1A2) снижало концентрацию цилостазола в плазме крови на 18%.

Пациентов необходимо предупредить о необходимости обратиться к врачу в случаях появления кровотечений или синяков во время терапии. В случае появления глазных кровотечений прием цилостазола необходимо прекратить.

Поскольку лекарственное средство способно подавлять агрегацию тромбоцитов, увеличивается риск кровотечений во время хирургических вмешательств (включая незначительные вмешательства, например удаление зуба). Если пациенту необходимо провести хирургическое вмешательство и антиагрегационный эффект является нежелательным, прием цилостазола следует прекратить за 5 дней до операции.

Поступали единичные сообщения о гематологических отклонениях, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластическую анемию. Большинство пациентов выздоравливали после прекращения приема цилостазола. Однако несколько случаев панцитопении и апластической анемии имели летальный исход.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках, которые могут свидетельствовать о раннем развитии патологических изменений крови, таких как гипертермия и боль в горле. Необходимо провести полный анализ крови, если есть подозрения на инфекцию или имеются любые другие клинические признаки патологических изменений крови. Прием цилостазола следует прекратить, если есть клинические или лабораторные доказательства патологических изменений крови.

Необходима осторожность при совместном применении цилостазола с ингибиторами или индукторами CYP 3A4, CYP 2C19 или субстратами CYP 3A4.

Необходимо с осторожностью назначать лекарственное средство пациентам с предсердной или желудочковой эктопией, фибрилляцией или трепетанием предсердий.

Необходима осторожность при совместном приеме цилостазола с любыми другими средствами, которые могут снижать артериальное давление, поскольку существует риск аддитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазола с любыми другими антитромботическими средствами.

Эффект торможения приступа инсульта, который проявляет этот препарат, не исследовался при асимптоматическом ишемическом инсульте.

Отсутствуют подтвержденные данные по применению цилостазола беременным, потенциальный риск неизвестен. Лекарственное средство не применять беременным.

Цилостазол может проникать в грудное молоко, точные данные отсутствуют. Учитывая возможное негативное влияние на новорожденных, применение лекарственного средства в период кормления грудью не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность, поскольку при приеме лекарственного средства возможно головокружение.

Рекомендуемая доза лекарственного средства ̶ по 100 мг 2 раза в сутки. Таблетки принимать за 30 минут до приема пищи или через 2 часа после приема пищи утром и вечером.

Прием лекарственного средства во время еды может повышать его максимальные концентрации в плазме крови, что увеличивает риск побочных реакций. Значительное улучшение состояния пациентов наблюдается после приема препарата в течение 16-24 недель, иногда улучшение отмечали уже после лечения в течение 4-12 недель. Если в течение 6 месяцев лечение не было эффективным, врач должен назначить другую терапию.

Уменьшение дозы до 50 мг дважды в сутки рекомендовано для пациентов, получающих препараты, сильно ингибирующие CYP3A4, например, некоторые макролиды, азольные фунгициды, ингибиторы протеазы, или препараты, которые сильно ингибируют CYP2C19, например омепразол (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с клиренсом креатинина > 25 мл/мин специальная коррекция дозировки препарата не требуется. Цилостазол противопоказан пациентам с клиренсом креатинина ≤ 25 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Для пациентов с легкой формой заболевания печени специальная коррекция дозировки не требуется. Отсутствуют данные относительно пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку цилостазол активно метаболизируется ферментами печени, он противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы для этой категории пациентов.

Дети

Лекарственное средство не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности применения.

Информация об острой передозировке ограничена. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и сердечные аритмии. За пациентами необходимо наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Необходимо опорожнить желудок с помощью индукции рвоты или промывания.

Во время применения цилостазола иногда могут возникнуть нежелательные эффекты, перечисленные ниже.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: синяки; анемия; удлиненное время кровотечения, тромбоцитоз; единичные - склонность к кровотечению, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Со стороны пищеварительной системы и метаболизма: отек (периферический или отек лица); гипергликемия, сахарный диабет; анорексия.

Со стороны психической системы: тревожность.

Со стороны нервной системы: головная боль; головокружение; бессонница, необычные сновидения; парез, гипестезия.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха: шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмия, желудочковые экстрасистолы; инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, потеря сознания, глазные кровоизлияния, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, неопределенные кровотечения, ортостатическая гипотензия; приливы, гипертензия, гипотензия, мозговые кровоизлияния, легочные кровоизлияния, мышечные кровоизлияния, кровоизлияния в дыхательных путях, подкожные кровоизлияния.

Со стороны дыхательных путей: ринит, фарингит; диспноэ, пневмония, кашель; интерстициальная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, нарушение стула; тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе; гастрит.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, нарушение функции печени, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд; экзема, синдром Стивенса Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, нарушение функции почек; гематурия, поллакиурия.

Общие расстройства: боль в груди, астения; озноб, гипертермия, недомогание, боль.

Лабораторные исследования: повышение уровней мочевой кислоты, мочевины в крови, креатинина.

Увеличение количества случаев сердцебиения и периферических отеков наблюдалось, если цилостазол применять совместно с другими вазодилататорами, которые могут вызвать рефлекторную тахикардию, например с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

По рецепту.

АТ «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

Адрес

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua.