Плестазол таблетки 100 мг блистер №60

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

ПЛЕСТОЗОЛ

(PLESTAZOL)

Состав:

действующее вещество: цилостазол;

1 таблетка содержит цилостазол 50 мг или 100 мг;

другие составляющие: крахмал кукурузный, гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кальция кармелоза.

Лекарственная форма.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг:

таблетки плоскоцилиндрической формы с фаской, белого или почти белого цвета;

таблетки по 100 мг:

таблетки плоскоцилиндрической формы с фаской и штрихом, белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Код АТХ.

Код ATX B01A C23.

Фармакодинамика.

Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Препарат улучшает способность переносить физические нагрузки, оцениваемые по абсолютной дистанции при перемежающейся хромоте (или максимальной дистанцией ходьбы, МДХ) и начальной дистанцией перемежающейся хромоты (или безболезненной дистанцией ходьбы, БДХ) в тестировании на беговой дорожке. По результатам исследований при различных нагрузках было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 метра максимальной дистанции ходьбы (МДХ) по сравнению с плацебо. Это соответствует относительному улучшению 100% плацебо. Этот эффект был несколько ниже у больных сахарным диабетом.

Цилостазол оказывает вазодилататорный эффект, что было подтверждено измерением кровотока нижних конечностей с помощью тензометрической плетизмографии. Цилостазол также ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц и ингибирует реакцию высвобождения тромбоцитов тромбоцитарного фактора роста и PF-4 в тромбоцитах человека.

Исследования показали, что цилостазол вызывает обратное угнетение агрегации тромбоцитов. Ингибирование эффективно против ряда агрегантов (включая арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин), у пациентов ингибирование длится до 12 часов, а по завершении приема цилостазола восстановление агрегации проходило в пределах 48-96 часов, без эффекта рикошета (гиперагрегация). Также установлено влияние цилостазола на липиды, циркулирующие в плазме крови. Прием препарата снижает уровень триглицеридов и повышает уровень HDL-холестерола. Длительное применение препарата не вызывало увеличения уровня летальности среди пациентов по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика.

При регулярном приеме цилостазола в дозе 100 мг дважды в день у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стабильное состояние достигается в течение 4 дней. Сmax цилостазола и его первичных метаболитов повышается менее пропорционально повышению дозы. Однако AUC цилостазола и его метаболитов увеличивается примерно пропорционально дозировке. Явный период полувыведения цилостазола составляет 10,5 часов. Существуют два главных метаболита – дегидроцилостазол и 4'-транс-гидроксицилостазол, имеющие близкие показатели полувыведения. Дегидрометаболит обладает в 4-7 раз более высокой антитромботической активностью, чем исходное вещество, а 4'-транс-гидроксиметаболит – 1/5 от активности цилостазола. Концентрации в плазме крови (полученные с помощью AUC) дегидро- и 4'-транс-гидрокси-метаболитов составляют примерно 41% и 12% от концентрации цилостазола соответственно.

Цилостазол выводится преимущественно посредством метаболизма и последующего выведения его метаболитов с мочой. Первичные изоферменты цитохрома Р450, участвующие в его метаболизме – CYP3A4, в меньшей степени – CYP2C19 и еще в меньшей степени – CYP1A2. Главный путь выведения – с мочой (74%), остаточные количества выделяются с калом. Незначительные количества неизмененного цилостазола выделяются с мочой, а менее 2% его дозы выделяется в виде дегидроцилостазола. Приблизительно 30% от начальной дозы выделяется с мочой как 4'-транс-гидроксиметаболит. Остаточное количество выделяется как сумма метаболитов, ни один из которых не превышает 5% от общего количества.

Цилостазол связывается с белками на 95-98%, предпочтительно альбумином. Дегидрометаболит и 4'-транс-гидроксиметаболит связываются с белками на 97,4% и 66% соответственно.

Нет подтверждения способности цилостазола индуцировать микросомальные ферменты печени. Фармакокинетика цилостазола и его метаболитов не в значительной степени зависела от возраста или пола пациентов 50-80 лет.

У лиц с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола была на 27% выше, а Сmax и AUC были соответственно на 29% и 39% ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. Сmax и AUC дегидрометаболита были соответственно на 41% и 47% ниже у пациентов с тяжелыми нарушениями почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Сmax и AUC 4'-транс-гидроксицилостазола были на 173% и 209% выше у лиц с тяжелой почечной недостаточностью. Нет данных о пациентах с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Клинические характеристики:

Показания.

Для увеличения максимальной безболезненной дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, не имеющих болей в покое и признаков некроза периферических тканей (заболевание периферических артерий, стадия II по Фонтейну).

Противопоказания.

Известна гиперчувствительность к цилостазолу или любому компоненту препарата, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина £ 25 мл/мин), умеренная или тяжелая печеночная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, беременность, любая известная склонность к кровотечению. кишки в стадии обострения, недавний геморрагический инсульт (до 6 мес), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, слабо контролируемая гипертензия). Противопоказано пациентам с желудочковой тахикардией, желудочковой фибрилляцией или мультилокулярной желудочковой эктопией, которые проходили или не проходили соответствующую терапию; пациентам с удлинением интервала QT.

Особые меры безопасности.

Пациентов необходимо предупредить о необходимости обратиться к врачу в случаях появления кровотечений или кровоподтеков во время терапии. При появлении глазных кровотечений прием цилостазола необходимо прекратить.

Поскольку препарат способен ингибировать агрегацию тромбоцитов, увеличивается риск кровотечений во время хирургических вмешательств (включая незначительные вмешательства, например удаление зуба). Если пациенту необходимо провести хирургическое вмешательство и антиагрегационный эффект нежелателен, прием цилостазола следует прекратить за 5 дней до операции.

Поступали единичные сообщения о гематологических отклонениях, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластическую анемию. Большинство пациентов поправлялись после прекращения приема цилостазола. Однако несколько случаев панцитопении и апластической анемии имели летальные исходы.

Пациентам следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках, которые могут свидетельствовать о раннем развитии патологических изменений крови, таких как гипертермия и боль в горле. Необходимо провести полный анализ крови, если есть подозрения на инфекцию или какие-либо другие клинические признаки патологических изменений крови. Прием цилостазола следует прекратить при наличии клинических или лабораторных доказательств патологических изменений крови.

Необходима осторожность при совместном применении цилостазола с ингибиторами или индукторами CYP 3A4, CYP 2C19 или субстратами CYP 3A4.

Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с предсердной или желудочковой эктопией, фибрилляцией или трепетанием предсердий.

Необходима осторожность при совместном приеме цилостазола с любыми другими средствами, которые могут снижать АД, поскольку существует риск аддитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазола с другими антитромботическими средствами.

Эффект торможения приступа инсульта, проявляющий этот препарат, не исследовался при асимптоматическом ишемическом инсульте.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Антитромботические средства. Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы III с антитромбоцитарной активностью. Его применение здоровым лицам в дозировке 150 мг в течение 5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Совместное применение с АСК в течение короткого времени (до 4 дней) было связано с повышением на 23-25% ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только АСК. Не наблюдалось очевидных тенденций к увеличению уровня геморрагических побочных эффектов у пациентов, принимавших аспирин и цилостазол, по сравнению с пациентами, принимающими плацебо и эквивалентные дозы АСК.

Клопидогрель и другие антитромбоцитарные средства. Совместный прием цилостазола и клопидогреля не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПЧ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Все здоровые участники исследований имели длительное время кровотечения при приеме клопидогреля в монотерапии и совместном применении с цилостазолом, что не приводило к значительному суммарному влиянию на время кровотечения. Однако следует соблюдать осторожность при комбинированном применении цилостазола с любыми антитромботическими средствами. Следует рассмотреть возможность периодического мониторинга кровотечения. Особое внимание необходимо уделять пациентам, получающим многосложную антитромботическую терапию.

Пероральные антикоагулянты (например, варфарин). При однократном приеме не было выявлено подавление метаболизма варфарина или влияния на параметры коагуляции (ПЧ, АЧТВ, время кровотечения). Однако рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, принимающим цилостазол с любым антикоагуляционным средством, и проводить периодический мониторинг для минимизации кровотечения.

Ингибиторы цитохрома Р450(CYP). Цилостазол в значительной степени метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени – CYP1A2. Дегидрометаболит, обладающий антитромбоцитарной активностью в 4-7 раз выше, чем цилостазол, предположительно образуется главным образом под действием CYP3A4. 4'-транс-гидрокси метаболит, с активностью 1/5 от цилостазола, предположительно образуется посредством CYP2C19. Таким образом, средства, подавляющие CYP3A4 (например, некоторые макролиды, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз) или CYP2C19 (например, ингибиторы протонного насоса), повышают общую фармакологическую активность на 32 и 42% соответственно и могут повышать побочные эффекты. Может потребоваться снижение дозы цилостазола до 50 мг дважды в день в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.

Прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения эритромицина (умеренный ингибитор CYP3A4) 500 мг 3 раза в день приводило к повышению AUC цилостазола до 74%, которое сопровождалось снижением на 24% AUC его дегидрометаболита, но с заметным -гидроксиметаболита.

Совместный прием однократных доз кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) 400 мг и цилостазола 100 мг приводил к повышению AUC цилостазола на 117%, что сопровождалось снижением на 15% AUC дегидрометаболита и повышением на 87% AUC4 фармакологическую активность на 32% по сравнению с монотерапией цилостазолом.

Применение 100 мг цилостазола дважды в день с дилтиаземом (ингибитор CYP3A4) 180 мг 1 раз в день приводило к повышению AUC цилостазола на 44%. Совместный прием не влиял на экспозицию дегидрометаболита, но повышал AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 40%. У пациентов совместный прием с дилтиаземом приводил к повышению AUC цилостазола на

53%.

Прием однократной дозы 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) не оказывал заметного эффекта на фармакокинетику цилостазола.

Однократный прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения омепразола (ингибитор CYP2C19) 40 мг один раз в день повышал AUC цилостазола до 26%, что сопровождалось повышением на 69% AUC дегидрометаболита и снижением на 31% AUC 4' что в целом повышало общую фармакологическую активность на 42% по сравнению с монотерапией цилостазолом.

Субстраты фермента цитохрома Р 450. Было отмечено повышение цилостазолом AUC ловастатина (чувствительный субстрат CYP3A4) и его β-гидроксикислоты до 70%. Следует соблюдать осторожность при совместном приеме цилостазола с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи). Необходима осторожность при совместном приеме с симвастатином.

Индукторы фермента цитохром Р 450. Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазола не было исследовано. Теоретически антитромботичное действие может изменяться, поэтому необходимо проводить мониторинг в случае применения цилостазола с индукторами Р450.

Во время исследований табакокурение (индуцирующее CYP1A2) снижало концентрацию цилостазола в плазме крови на 18%.

Особенности применения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Отсутствуют подтвержденные данные по применению цилостазола беременным, потенциальный риск неизвестен. Препарат не используют беременным.

Цилостазол может проникать в грудное молоко, точных данных нет. Учитывая возможное негативное влияние на новорожденных, применение препарата в период кормления грудью не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует соблюдать осторожность, поскольку при приеме препарата возможно головокружение.

Способ применения и дозы.

Рекомендованная доза препарата – по 100 мг 2 раза в сутки. Таблетки принимают за 30 минут до еды или через 2 часа после еды утром и вечером.

Прием препарата во время еды может повышать его максимальные концентрации в плазме крови, что увеличивает риск побочных реакций. Значительное улучшение состояния пациентов наблюдается после приема препарата в течение 16-24 недель, иногда улучшение отмечалось уже после лечения в течение 4-12 недель. Если в течение 6 месяцев лечение не было эффективным, врач должен назначить другую терапию.

Почечная и печеночная недостаточность. Для пациентов с клиренсом креатинина > 25 мл/мин и легкой печеночной недостаточностью специальная коррекция дозирования не требуется.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы для данной категории пациентов.

Дети. Препарат не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности применения.

Передозировка.

Информация об острой передозировке ограничена. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и сердечные аритмии. За пациентами необходимо наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Необходимо опорожнить желудок с помощью индукции рвоты или промывания.

Побочные реакции.

При применении цилостазола иногда могут возникнуть нежелательные эффекты, перечисленные ниже.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто – кровоподтеки; нечасто – анемия; редко – удлиненное время кровотечения, тромбоцитоз; единичны – склонность к кровотечению, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко – аллергические реакции.

Со стороны пищеварительной системы и метаболизма: часто – отек (периферический или отек лица); нечасто гипергликемия, сахарный диабет; одиночные – анорексия.

Со стороны психической системы: редко – тревога.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение; нечасто – бессонница, необычные сновидения; одиночные – парез, гипестезия.

Со стороны органов зрения: одиночные – конъюнктивит.

Со стороны органов слуха: одиночные – шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмия, желудочковые экстрасистолы; нечасто – инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, потеря сознания, глазные кровоизлияния, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, неопределенные кровотечения, ортостатическая; единичные – приливы, гипертензия, гипотензия, мозговые кровоизлияния, легочные кровоизлияния, мышечные кровоизлияния, кровоизлияния в дыхательных путях, подкожные кровоизлияния.

Со стороны дыхательных путей: часто – ринит, фарингит; нечасто – диспное, пневмония, кашель; одиночные – интерстициальная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, нарушение стула; часто – тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе; нечасто – гастрит.

Со стороны гепатобилиарной системы: одиночные – гепатит, нарушение функции печени, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, зуд; единичные – экзема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко – почечная недостаточность; нарушение функции почек; единичные – гематурия, поллакурия.

Общие нарушения: часто – боль в груди, астения; нечасто – миалгия, озноб; единичны гипертермия, недомогание, боль.

Лабораторные исследования: единичные – повышение уровня мочевой кислоты, мочевины в крови, креатинина.

Увеличение количества случаев сердцебиения и периферических отеков наблюдалось, когда цилостазол применяли совместно с другими вазодилататорами, которые могут вызывать рефлекторную тахикардию, например, с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов.

Срок годности.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО "Киевский витаминный завод".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.

Веб-сайт: www.vitamin.com.ua.