Кветирон XR таблетки 300 мг №60

действующее вещество: кветиапин;

1 таблетка содержит 57,56 мг или 172,68 мг, или 345,36 мг кветиапина фумарата, что эквивалентно 50 мг или 150 мг, или 300 мг кветиапина;

вспомогательные вещества: метакрилатный сополимер (тип А), лактоза безводная (SD 250), мальтоза кристаллическая (Advantose 100), тальк, магния стеарат растительный;

состав оболочки: метакрилатный сополимер (тип А), триэтилцитрат (Citrofol).

Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

50 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки с гравировкой «50» с одной стороны;

150 мг: белые или почти белые продолговатые двояковыпуклые таблетки с гравировкой «150» с одной стороны;

300 мг: белые или почти белые продолговатые двояковыпуклые таблетки с гравировкой «300» с одной стороны.

Средства, действующие на нервную систему. Психолептики. Антипсихотические средства. Диазепины, оксазепины, тиазепины и оксепины. Кветиапин.

Код АТХ N05A H04.

Фармакодинамика

Механизм действия

Кветиапин является атипичным антипсихотическим лекарственным средством. Кветиапин и его активный плазменный метаболит норкветиапин взаимодействуют со многими нейротрансмиттерными рецепторами. Кветиапин и норкветиапин проявляют сродство к серотониновым (5НТ2) и дофаминовым D1 - и D2-рецепторам головного мозга. Именно эта комбинация рецепторного антагонизма с большей селективностью к 5НТ2, чем к рецепторам D2, считается такой, что способствует клиническим антипсихотическим эффектам и низкой склонности к возникновению экстрапирамидных расстройств (ЭПР) кветиапина по сравнению с таковыми в случае применения типичных антипсихотических лекарственных средств.

Кветиапин и норкветиапин не имеют высокого сродства к бензодиазепиновым рецепторам, зато они имеют высокое сродство к гистаминергическим рецепторам и  α1-адренорецепторам и умеренное сродство к α2-адренорецепторам. Кветиапин также имеет низкое сродство или не имеет сродства к холинергическим мускариновым рецепторам, тогда как норкветиапин имеет умеренное или высокое сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов, что может объяснять антихолинергические (мускариновые) эффекты.

Ингибирование норкветиапином (NET), а также его частичное агонистическое действие на 5HT1A-рецепторы может способствовать терапевтической эффективности лекарственного средства Кветирон® XR Асино как антидепрессанта.

Фармакодинамические эффекты

Кветиапин активен в тестах на антипсихотическую активность, такую как условно-рефлекторное избегание.

Кветиапин блокирует действие агонистов дофамина, что подтверждается результатами оценки поведенческих реакций или электрофизиологических исследований, а также увеличивает концентрацию метаболитов дофамина, что является нейрохимическим доказательством блокады рецепторов D2.

В процессе доклинических исследований по изучению ЭПР было обнаружено, что Кветиапин имел атипичный профиль активности и отличался от типичных антипсихотических лекарственных средств.

Кветиапин после длительного применения не приводил к чрезмерной чувствительности допаминовых D2-рецепторов.

Кветиапин в дозах, эффективных для блокады допаминовых D2-рецепторов, вызывал лишь слабую каталепсию.

Кветиапин демонстрирует селективность в отношении лимбической системы путем вызывания деполяризационной блокады мезолимбических, но не нигростриарных дофаминсодержащих нейронов после длительного применения. Кветиапин проявляет минимальную дистоническую ответственность у обезьян, чувствительных к галоперидолу, или обезьян, наивных к лекарственным средствам, после однократного и длительного применения (см. раздел «Побочные реакции»).

Клиническая эффективность

Шизофрения

Эффективность кветиапина пролонгированного действия в лечении шизофрении была продемонстрирована в одном 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV по шизофрении, и в одном активно-контролируемом исследовании по переходу с кветиапина с немедленным высвобождением на кветиапин пролонгированного действия у клинически стабильных амбулаторных пациентов с шизофренией.

Основной переменной результата в плацебо-контролируемом исследовании было изменение от исходного уровня до окончательной оценки в общей оценке по шкале PANSS. Результаты приема кветиапина пролонгированного действия 400 мг/сут, 600 мг/сут и 800 мг/сут были связаны со статистически значимым улучшением психотических симптомов по сравнению с плацебо. Эффект от доз 600 мг и 800 мг был больше, чем от дозы 400 мг.

В 6-недельном активно-контролируемом исследовании по переходу основной переменной результата была доля пациентов, которые продемонстрировали недостаточную эффективность, то есть которые прекратили исследуемое лечение из-за недостаточной эффективности или чей общий балл по шкале PANSS увеличивался на 20% или более от рандомизации до любого визита. У пациентов, стабилизированных при применении кветиапина с немедленным высвобождением от 400 мг до 800 мг, эффективность сохранялась при переводе пациентов на эквивалентную суточную дозу кветиапина пролонгированного действия, которую вводили один раз в сутки.

В длительном исследовании с участием стабильных пациентов с шизофренией, получавших кветиапин пролонгированного действия в течение 16 недель, кветиапин пролонгированного действия был более эффективным, чем плацебо, в предотвращении рецидива. Предполагаемые риски рецидива после 6 месяцев лечения составляли 14,3% в группе лечения кветиапином пролонгированного действия по сравнению с 68,2% в группе плацебо. Средняя доза составляла 669 мг. Не было выявлено дополнительных данных по безопасности, связанных с лечением кветиапином пролонгированного действия в течение периода до 9 месяцев (медиана - 7 месяцев). В частности, сообщения о побочных реакциях, связанных с ЭПР и увеличением массы тела, не увеличивались при длительном лечении кветиапином пролонгированного действия.

Биполярное расстройство

При лечении умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов кветиапин продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с плацебо в уменьшении маниакальных симптомов через 3 и 12 недель в двух исследованиях монотерапии. Эффективность кветиапина пролонгированного действия была дополнительно продемонстрирована со значимостью по сравнению с плацебо в дополнительном 3-недельном исследовании. Кветиапин пролонгированного действия вводили в диапазоне от 400 до 800 мг/сут, а средняя доза составляла примерно 600 мг/сут. Данные по применению кветиапина в комбинации с дивалпроексом или литием при острых маниакальных эпизодах средней и тяжелой степени на 3-й и 6-й неделе ограничены, однако комбинированная терапия хорошо переносилась. Данные показали аддитивный эффект на 3-й неделе. Второе исследование не продемонстрировало аддитивного эффекта на 6-й неделе.

В клиническом исследовании у пациентов с депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве I или II типа прием кветиапина пролонгированного действия в дозе 300 мг/сут продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с плацебо в снижении общего балла MADRS.

В четырех дополнительных клинических исследованиях применения кветиапина у пациентов с умеренными и тяжелыми депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве I или II типа продолжительностью 8 недель было продемонстрировано значительное улучшение у пациентов, принимавших кветиапин с немедленным высвобождением в дозах 300 мг и 600 мг по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, по соответствующим показателям результатов: средним улучшением по MADRS и ответом, определенным как по крайней мере улучшение общей оценки MADRS на 50 % от исходного уровня. Не наблюдалось разницы по величине эффекта между пациентами, которые получали 300 мг кветиапина с немедленным высвобождением, и теми, кто получал дозу 600 мг.

В фазе продолжения в двух из этих исследований было продемонстрировано, что длительное лечение пациентов, которые ответили на прием кветиапина с немедленным высвобождением 300 или 600 мг, было эффективным по сравнению с лечением плацебо в отношении симптомов депрессии, но не в отношении маниакальных симптомов.

В двух исследованиях профилактики рецидивов, которые оценивали кветиапин в комбинации со стабилизаторами настроения, у пациентов с маниакальными, депрессивными или смешанными эпизодами настроения комбинация с кветиапином превосходила монотерапию стабилизаторами настроения в увеличении времени до рецидива любого явления настроения (маниакального, смешанного или депрессивного). Кветиапин назначали дважды в сутки общей дозой от 400 до 800 мг/сут в качестве комбинированной терапии к литию или вальпроату.

В 6-недельном рандомизированном исследовании лития и кветиапина пролонгированного действия по сравнению с плацебо и кветиапина пролонгированного действия у взрослых пациентов с острой манией разница в среднем улучшении по YMRS между группой дополнительного лечения препаратами лития и группой дополнительного плацебо составила 2,8 балла, а разница в % респондентов (определяется как улучшение на 50 % по сравнению с исходным уровнем в YMRS) составила 11 % (79 % в группе дополнительного лечения препаратами лития по сравнению с 68 % в группе дополнительного плацебо).

В одном длительном исследовании (до 2 лет лечения), в котором оценивалась профилактика рецидивов у пациентов с маниакальными, депрессивными или смешанными эпизодами настроения, кветиапин превосходил плацебо в увеличении времени до рецидива любого случая настроения (маниакального, смешанного или депрессивного) у пациентов с биполярным расстройством I типа. Количество пациентов с нарушениями настроения составило 91 (22,5%) в группе кветиапина, 208 (51,5%) в группе плацебо и 95 (26,1%) в группе лечения препаратами лития соответственно. У пациентов, которые ответили на кветиапин, при сравнении продолжения лечения кветиапином с переходом на препараты лития результаты показали, что переход на лечение литием, по-видимому, не связан с увеличением времени до рецидива случая настроения.

Тяжелые депрессивные эпизоды у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством (ТДР)

В двух краткосрочных (6-недельных) исследованиях участвовали пациенты, которые продемонстрировали неадекватный ответ по крайней мере на один антидепрессант. Кветиапин пролонгированного действия 150 мг/сут и 300 мг/сут, который назначался как дополнительное лечение к текущей терапии антидепрессантами (амитриптилин, бупропион, циталопрам, дулоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин или венлафаксин), продемонстрировал преимущество над монотерапией антидепрессантами в уменьшении симптомов депрессии, что измерялось улучшением общего балла MADRS (среднее изменение LS по сравнению с плацебо составило 2-3,3 балла).

Долгосрочная эффективность и безопасность применения в качестве дополнительной терапии у пациентов с ТДР не оценивались, однако оценивались долгосрочная эффективность и безопасность применения в качестве монотерапии у взрослых пациентов (см. ниже).

Следующие исследования были проведены с применением кветиапина пролонгированного действия в качестве монотерапии, однако кветиапин пролонгированного действия показан для применения только как дополнительная терапия.

В трех из четырех краткосрочных (до 8 недель) исследований монотерапии у пациентов с ТДР кветиапин пролонгированного действия 50 мг/сут, 150 мг/сут и 300 мг/сут продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с плацебо в уменьшении симптомов депрессии, что измерялось улучшением общего балла по шкале оценки депрессии Монтгомери - Осберга (MADRS) (среднее изменение LS по сравнению с плацебо составляло 2-4 балла).

В исследовании профилактики рецидивов с помощью монотерапии у пациентов с депрессивными эпизодами, стабилизированных на открытом лечении кветиапином пролонгированного действия в течение по крайней мере 12 недель, были рандомизированы или на применение кветиапина пролонгированного действия один раз в сутки, или на плацебо в течение 52 недель. Средняя доза кветиапина пролонгированного действия во время рандомизированной фазы составляла 177 мг/сут. Частота рецидивов составляла 14,2% у пациентов, получавших кветиапин пролонгированного действия, и 34,4% у пациентов, получавших плацебо.

В краткосрочном (9 недель) исследовании пациентов пожилого возраста без деменции (в возрасте от 66 до 89 лет) с большим депрессивным расстройством кветиапин пролонгированного действия, который индивидуально дозывали в диапазоне от 50 до 300 мг / сут, продемонстрировал высокую эффективность по сравнению с плацебо в уменьшении симптомов депрессии, что измерялось улучшением общего балла MADRS (среднее изменение LS по сравнению с плацебо -7,54). В этом исследовании пациенты, рандомизированные для приема кветиапина пролонгированного действия, получали дозу 50 мг/сут в 1-3-й дни, дозу можно было увеличить до 100 мг/сут на 4-й день, до 150 мг/сут на 8-й день и до 300 мг/сут в зависимости от клинического ответа и переносимости. Средняя доза кветиапина пролонгированного действия составляла 160 мг/сут. За исключением частоты возникновения экстрапирамидных симптомов (см. раздел «Побочные реакции» и «Клиническая безопасность» ниже), переносимость кветиапина пролонгированного действия один раз в сутки у пациентов пожилого возраста была сопоставима с той, что наблюдалась у взрослых пациентов (в возрасте 18-65 лет). Доля рандомизированных пациентов в возрасте от 75 лет составляла 19%.

Клиническая безопасность

В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях при шизофрении и биполярной мании агрегированная частота экстрапирамидных симптомов была подобной плацебо (шизофрения: 7,8% для кветиапина и 8,0% для плацебо; биполярная мания: 11,2% для кветиапина и 11,4% для плацебо). Более высокая частота экстрапирамидных симптомов наблюдалась у пациентов, которые применяли Кветиапин, по сравнению с теми, кто получал плацебо в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях при ТДР и биполярной депрессии. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях биполярной депрессии агрегированная частота экстрапирамидных симптомов составляла 8,9% для кветиапина по сравнению с 3,8% для плацебо. В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии при большом депрессивном расстройстве совокупная частота экстрапирамидных симптомов составляла 5,4% для кветиапина пролонгированного действия и 3,2% для плацебо. В краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии с участием пациентов пожилого возраста с большим депрессивным расстройством агрегированная частота возникновения экстрапирамидных симптомов составляла 9,0% для кветиапина пролонгированного действия и 2,3% для плацебо. Как при биполярной депрессии, так и при ТДР частота индивидуальных побочных реакций (например, акатизия, экстрапирамидное расстройство, тремор, дискинезия, дистония, беспокойство, непроизвольные сокращения мышц, психомоторная гиперактивность и мышечная ригидность) не превышала 4% ни в одной группе лечения.

В краткосрочных (от 3 до 8 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой (от 50 до 800 мг/сут) среднее увеличение массы тела у пациентов, которые применяли кветиапин, колебалось от 0,8 кг для суточной дозы 50 мг до 1,4 кг для суточной дозы 600 мг (с более низким увеличением для суточной дозы 800 мг) по сравнению с 0,2 кг у пациентов, получавших плацебо. Процент пациентов, которые применяли кветиапин, которые набрали ≥ 7% массы тела, колебался от 5,3% для суточной дозы 50 мг до 15,5% для суточной дозы 400 мг (с более низким увеличением для суточных доз 600 мг и 800 мг) по сравнению с 3,7% для пациентов, получавших плацебо.

6-недельное рандомизированное исследование применения препаратов лития и кветиапина пролонгированного действия по сравнению с плацебо и кветиапином пролонгированного действия у взрослых пациентов с острой манией показало, что комбинация кветиапина пролонгированного действия с препаратами лития приводит к большему количеству побочных реакций (63% против 48% в кветиапина пролонгированного действия в комбинации с плацебо). Результаты по безопасности показали высокую частоту экстрапирамидных симптомов, о которых сообщалось у 16,8% пациентов в группе дополнительного лечения препаратами лития и в 6,6% в группе дополнительного плацебо, большинство из которых состояла из тремора, о чем сообщалось у 15,6% пациентов в группе дополнительного лечения препаратами лития и в 4,9% в группе дополнительного лечения плацебо. Частота возникновения сонливости была выше в группе дополнительного применения кветиапина пролонгированного действия с препаратами лития (12,7%) по сравнению с группой применения кветиапина пролонгированного действия с добавлением плацебо (5,5%). Кроме того, у более высокого процента пациентов в группе дополнительного лечения препаратами лития (8,0%) наблюдалось увеличение массы тела (≥ 7%) в конце лечения по сравнению с пациентами в группе дополнительного лечения плацебо (4,7%).

Длительные исследования профилактики рецидивов имели открытый период (от 4 до 36 недель), в течение которого пациентов лечили кветиапином, после чего наступил рандомизированный период отмены, в течение которого пациенты были рандомизированы для приема кветиапина или плацебо. У пациентов, которые были рандомизированы для приема кветиапина, среднее увеличение массы тела в течение открытого периода составило 2,56 кг, а к 48-й неделе рандомизированного периода среднее увеличение массы тела составило 3,22 кг по сравнению с открытым исходным уровнем. У пациентов, которые были рандомизированы для получения плацебо, среднее увеличение массы тела в течение открытого периода составило 2,39 кг, а до 48-й недели рандомизированного периода среднее увеличение массы тела составило 0,89 кг по сравнению с открытым исходным уровнем.

В плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, частота цереброваскулярных побочных реакций на 100 пациенто-лет не была выше у пациентов, которые применяли Кветиапин, чем у пациентов, получавших плацебо.

Во всех краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии у пациентов с базовым уровнем нейтрофилов ≥ 1,5 х 109/л частота хотя бы одного случая сдвига до количества нейтрофилов < 1,5 х 109/л составляла 1,9% у пациентов, которые применяли кветиапин, по сравнению с 1,5% у пациентов, получавших плацебо. Частота сдвигов до > 0,5 - < 1,0 х 109/л была такая же (0,2%) у пациентов, которые применяли кветиапин, как и у пациентов, получавших плацебо. Во всех клинических исследованиях (плацебо-контролируемые, открытые, активные сравнительные) у пациентов с исходным уровнем нейтрофилов ≥ 1,5 х 109/л частота по крайней мере одного случая снижения количества нейтрофилов до < 1,5 х 109/л составляла 2,9%, а до < 0,5 х 109/л составляла 0,21% у пациентов, получавших кветиапин.

Лечение кветиапином было связано с дозозависимым снижением уровня гормонов щитовидной железы. Частота нарушений уровня тиреотропного гормона (ТТГ) составляла 3,2% для кветиапина против 2,7% для плацебо. Случаи взаимных, потенциально клинически значимых колебаний как ТС или Т4, так и ТТГ в этих исследованиях были редкими, а изменения уровня гормонов щитовидной железы, которые наблюдались, не были связаны с клинически симптоматическим гипотиреозом. Снижение общего и свободного Т4 было максимальным в течение первых шести недель лечения кветиапином без дальнейшего снижения в течение длительного лечения. Примерно в 2/3 всех случаев прекращение лечения кветиапином было связано с изменением влияния на уровень общего и свободного Т4, независимо от продолжительности лечения.

Катаракта / помутнение хрусталика

В клиническом исследовании по оценке катарактогенного потенциала кветиапина (200-800 мг/сут) по сравнению с рисперидоном (2-8 мг/сут) у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством процент пациентов с повышенной степенью помутнения хрусталика не был выше в применении кветиапина (4 %) по сравнению с рисперидоном (10 %) у пациентов с по крайней мере 21 месяцем экспозиции.

Педиатрическая популяция

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность кветиапина изучали в 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании для лечения мании (n = 284, пациенты из США в возрасте 10-17 лет). Примерно 45 % пациентов имели дополнительный диагноз СДВГ. Кроме того, было проведено 6-недельное плацебо-контролируемое исследование для лечения шизофрении (n = 222 пациентов в возрасте 13-17 лет). В обоих исследованиях пациенты с известным отсутствием ответа на Кветиапин были исключены. Лечение кветиапином начинали в дозе 50 мг/сут, а на 2-й день ее увеличивали до 100 мг/сут. Впоследствии дозу титровали до целевой дозы (мания: 400-600 мг/сут; шизофрения: 400-800 мг/сут) с шагом 100 мг/сут, которую вводили дважды или трижды в сутки.

В исследовании мании разница в среднем изменении LS от исходного уровня в общем балле по шкале YMRS (активная минус плацебо) составляла -5,21 для кветиапина 400 мг/сут и -6,56 для кветиапина 600 мг/сут. Частота ответов (улучшение YMRS ≥ 50%) составляла 64% для кветиапина 400 мг/сут, 58% для 600 мг/сут и 37% в группе плацебо.

В исследовании шизофрении разница в среднем изменении LS от исходного уровня в общем балле по шкале PANSS (активная минус плацебо) составляла -8,16 для кветиапина 400 мг/сут и -9,29 для кветиапина 800 мг/сут. Ни низкие дозы (400 мг/сут), ни высокие дозы (800 мг/сут) кветиапина не превосходили группу плацебо по проценту пациентов, достигших ответа, что определяется как снижение ≥ 30 % от исходного уровня в общей оценке по шкале PANSS. Как при мании, так и при шизофрении более высокие дозы приводили к численно более низкой частоте ответа.

В третьем краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии кветиапином пролонгированного действия у детей и пациентов подросткового возраста (10-17 лет) с биполярной депрессией эффективность не была продемонстрирована.

Отсутствуют данные по сохранению эффекта или профилактики рецидивов в этой возрастной группе.

Клиническая безопасность

В краткосрочных педиатрических исследованиях с кветиапином, описанных выше, частота ЭПР в активной группе по сравнению с плацебо составляла 12,9% против 5,3% в исследовании шизофрении, 3,6% против 1,1% в исследовании биполярной мании и 1,1% против 0% в исследовании биполярной депрессии. Темп увеличения массы тела ≥ 7% от исходного уровня массы тела в активной группе по сравнению с плацебо составил 17% против 2,5% в исследованиях шизофрении и биполярной мании и 13,7% против 6,8% в исследовании биполярной депрессии. Частота случаев, связанных с суицидом, в активной группе по сравнению с плацебо составила 1,4% против 1,3% в исследовании шизофрении, 1,0% против 0% в исследовании биполярной мании и 1,1% против 0% в исследовании биполярной депрессии. Во время расширенной фазы наблюдения после лечения в исследовании биполярной депрессии у двух пациентов было выявлено два дополнительных случая, связанные с самоубийством. Один из этих пациентов принимал Кветиапин на момент случая.

Долгосрочная безопасность

26-недельное открытое исследование (n = 380 пациентов) с индивидуальной дозировкой кветиапина в дозе 400-800 мг/сут позволило получить дополнительные данные по безопасности. Сообщалось о повышении артериального давления у детей и подростков, а также о повышении аппетита, экстрапирамидные симптомы и повышение уровня пролактина в сыворотке крови с большей частотой у детей и подростков, чем у взрослых пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). По увеличению массы тела, то при поправке на нормальный рост в долгосрочной перспективе увеличение по крайней мере на 0,5 стандартного отклонения от исходного уровня индекса массы тела (ИМТ) использовалось как мера клинически значимого изменения; 18,3% пациентов, которые лечились кветиапином в течение не менее 26 недель, соответствовали этому критерию.

Фармакокинетика

Абсорбция

Кветиапин хорошо абсорбируется после перорального применения. Самая высокая концентрация (Tmax) кветиапина и норкветиапина в плазме крови достигается примерно через 6 часов после приема кветиапина. Пиковые молярные концентрации в равновесном состоянии активного метаболита норкветиапина составляют 35% от таковых для кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина является линейной и пропорциональна дозам до 800 мг включительно при применении один раз в сутки. При сравнении одинаковых общих суточных доз кветиапина, который принимали один раз в сутки, с кветиапином немедленного высвобождения (кветиапина фумарат немедленного высвобождения), который принимали дважды в сутки, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) одинакова, но максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) была на 13 % ниже в состоянии равновесия. При сравнении кветиапина пролонгированного действия и немедленного высвобождения AUC метаболита норкветиапина была ниже на 18% для кветиапина пролонгированного действия.

В процессе исследования, где изучали влияние пищи на биодоступность кветиапина, было установлено, что продукты с высоким содержанием жиров вызывают статистически значимое повышение Cmax и AUC кветиапина примерно на 50 % и 20 % соответственно. Нельзя исключить, что эффект лекарственного средства, содержащего кветиапин, может быть выше под влиянием пищи с высоким содержанием жиров. Легкая пища не оказывает значительного влияния на Cmax и AUC Кветиапина. Кветиапин рекомендуется принимать один раз в сутки натощак.

Распределение

Примерно 83% кветиапина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Кветиапин активно метаболизируется в печени, использование радиоактивно меченого кветиапина выявило, что менее 5% кветиапина не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой или фекалиями.

В процессе исследований в условиях in vitro было установлено, что CYP3A4 является основным ферментом семейства цитохрома Р450, ответственным за метаболизм кветиапина. Образование и выведение норкветиапина происходит преимущественно с участием изофермента CYP3A4. Примерно 73% радиоактивно меченого вещества выводится с мочой и 21% с калом.

Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая норкветиапин) в условиях in vitro оказывают слабое ингибирующее действие на изоферменты 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4 системы цитохрома Р450.

Торможение изоферментов CYP в условиях in vitro происходило только при концентрации, которая в 5-50 раз превышала концентрацию, достигаемую при применении доз для человека в диапазоне от 300 до 800 мг в сутки.

На основании этих результатов в условиях in vitro маловероятно, что одновременное введение кветиапина с другими активными веществами приведет к клинически значимому торможению метаболизма других активных веществ, обусловленного цитохромом P450. Исследования на животных показали, что Кветиапин может индуцировать ферменты цитохрома Р450. Однако в специфическом исследовании взаимодействия лекарственных средств у пациентов с психозом не было выявлено повышение активности цитохрома Р450 после применения кветиапина.

Выведение

Период полувыведения кветиапина и норкветиапина составляет примерно 7 и 12 часов соответственно. Примерно 73% радиоактивной метки выводится с мочой и 21% - с калом. С мочой выводится менее 5% общей радиоактивности средней молярной фракции дозы свободного кветиапина и активного метаболита норкветиапина у человека.

Особые популяции

Пол

Фармакокинетика кветиапина у женщин и мужчин не отличается.

Лица пожилого возраста

Средний клиренс Кветиапина у лиц пожилого возраста примерно на 30-50% ниже, чем у взрослых людей в возрасте 18-65 лет.

Нарушение функции почек

Средний плазменный клиренс кветиапина был сниженным примерно на 25% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,7Зм2), однако индивидуальные величины клиренса находятся в пределах, характерных для здоровых лиц.

Нарушение функции печени

Средний плазменный клиренс кветиапина снижается примерно на 25 % у пациентов с известным нарушением функции печени (стабильный алкогольный цирроз). Поскольку кветиапин в значительной степени метаболизируется в печени, у пациентов с нарушениями функции печени ожидается повышение его уровня в плазме крови. Для таких пациентов может потребоваться корректировка дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Существуют фармакокинетические данные, полученные у детей, принимавших 400 мг кветиапина дважды в сутки. При получении терапевтической дозы уровень начальной соединения кветиапина у детей и подростков (10-17 лет) был в целом подобным взрослым, хотя Cmax у детей была на более высоком уровне, чем у взрослых. AUC и Cmax для норкветіапіну были выше, примерно 62 % и 49 % у детей (10-12 лет) и 28 % и 14 % у подростков (13-17 лет) соответственно по сравнению со взрослыми.

Нет информации о применении лекарственного средства Кветирон® XR Асино детям и подросткам.

Лекарственное средство Кветирон® XR Асино показан для лечения:

Шизофрении, включая профилактику возникновения рецидива у пациентов со стабильным течением шизофрении, получавших поддерживающую терапию лекарственным средством Кветирон® XR Асино.

Биполярного расстройства, в частности:

для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве;

для лечения тяжелых депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве;

для профилактики рецидива заболевания у пациентов с биполярным расстройством, у пациентов с маниакальными или депрессивными эпизодами, при которых применение лекарственного средства Кветирон® XR Асино является эффективным.

Как дополнительная терапия при тяжелых депрессивных эпизодах у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством (ТДР), у которых зафиксирован субоптимальный ответ на монотерапию антидепрессантами. До начала терапии врачу необходимо тщательно изучить профиль безопасности лекарственного средства Кветирон® XR Асино.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту лекарственного средства Кветирон® XR Асино.

Противопоказано одновременное применение ингибиторов цитохрома P450 3A4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые лекарственные средства, эритромицин, кларитромицин и нефазодон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Несмотря на то, что Кветиапин прежде всего действует на центральную нервную систему, лекарственное средство следует с осторожностью применять в комбинации с другими лекарственными средствами центрального действия и с алкоголем.

Кветиапин следует с осторожностью применять в комбинации с серотонинергическими лекарственными средствами, такими как ингибиторы моноаминоксидазы (ингибиторы МАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗССН) или трициклические антидепрессанты, поскольку повышается риск серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни состояния (см. раздел «Особенности применения»).

Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов, которые применяют другие лекарственные средства с антихолинергическими (мускариновыми) эффектами (см. раздел «Особенности применения»).

Цитохром Р450 (CYP) ЗА4 является ферментом, главным образом отвечающим за цитохром Р450-опосредованный метаболизм кветиапина. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев одновременное применение кветиапина (доза 25 мг) с кетоконазолом, ингибитором СУРЗА4, вызывало повышение AUC кветиапина в 5-8 раз. Таким образом, одновременное применение кветиапина с ингибиторами CYРЗА4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок при лечении кветиапином.

Во время исследования многократного применения дозы с целью оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (известным индуктором печеночного фермента), зафиксировано, что одновременное применение карбамазепина приводит к существенному повышению клиренса кветиапина. Со своей стороны, это снижает системную экспозицию кветиапина (что измерялось по AUC) до уровня, который составлял в среднем 13% экспозиции при применении только кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался более выраженный эффект. Вследствие этого взаимодействия могут образовываться более низкие концентрации кветиапина в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии кветиапином.

Одновременное применение кветиапина и фенитоина (еще одного индуктора печеночного фермента) вызывало значительное повышение клиренса кветиапина примерно на 450 %. Начинать терапию кветиапином пациентам, получающим индуктор печеночного фермента, можно только тогда, когда по мнению врача польза от применения кветиапина преобладает риск, связанный с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, что любая замена индуктора должна происходить постепенно. Если необходимо, его следует заменить неиндуктором, например натрия вальпроатом (см. раздел «особенности применения»).

Фармакокинетика кветиапина существенно не меняется при одновременном применении с такими антидепрессантами, как имипрамин (известный ингибитор CYP2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYРЗА4 и CYP2D6).

Сопутствующее применение таких антипсихотиков, как рисперидон или галоперидол, не вызывало существенных изменений в фармакокинетике кветиапина. Одновременное применение Кветиапина и тиоридазина вызывало повышение клиренса кветиапина примерно на 70%.

При одновременном применении циметидина и Кветиапина фармакокинетика кветиапина не менялась.

Фармакокинетика лития не менялась при его одновременном применении с кветиапином.

Известно, что в 6-недельном рандомизированном исследовании при сравнении применения комбинации литий и кветиапин и комбинации плацебо и кветиапин у взрослых пациентов, страдающих острой манией, в группе с добавлением лития по сравнению с группой с добавлением плацебо наблюдали повышение частоты случаев возникновения экстрапирамидных явлений (особенно тремора), сонливости и увеличение массы тела (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Не наблюдалось клинически значимых изменений фармакокинетики натрия вальпроата и кветиапина при одновременном их применении. Ретроспективное исследование с участием детей и подростков, получавших вальпроат, кветиапин или оба лекарственных средства, выявило более высокую частоту возникновения лейкопении и нейтропении в группе с комбинированным лечением, чем в группах монотерапии.

Официальные исследования взаимодействия с самыми распространенными сердечно-сосудистыми лекарственными средствами не проводили.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал QT.

У пациентов, которые применяли кветиапин, отмечались случаи ложных положительных результатов ферментного иммуноанализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов.

Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.

Поскольку кветиапин показан для лечения шизофрении, биполярного расстройства и сопутствующего лечения депрессивных эпизодов у пациентов с ТДР, следует тщательно рассмотреть профиль безопасности лекарственного средства Кветирон® XR Асино учитывая установленный конкретному пациенту диагноз и дозу, которую он принимает.

Долговременную эффективность и безопасность сопутствующей терапии для пациентов с ТДР не оценивали, однако изучали долговременную эффективность и безопасность монотерапии кветиапином для взрослых пациентов (см. раздел «фармакологические свойства»).

Дети

Кветиапин не рекомендуется применять детям в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных, которые свидетельствовали бы в пользу его применения в этой возрастной группе. Клинические исследования Кветиапина показали, что, кроме известного профиля безопасности, определенного для взрослых (см. раздел «Побочные реакции»), частота некоторых побочных реакций выше у детей и подростков, чем у взрослых (повышенный аппетит, рост уровня пролактина в сыворотке крови, рвота, ринит и потеря сознания), или может иметь различные последствия для детей и подростков (экстрапирамидные симптомы (ЭПС) и раздражительность), а также выявлено одно явление, которое ранее не наблюдалось в процессе исследований с участием взрослых пациентов (повышение артериального давления). Кроме этого, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.

Следует также отметить, что отсроченное влияние лечения кветиапином на рост и половое созревание не изучали в течение периода более 26 недель. Долговременное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований кветиапина с участием пациентов детского и подросткового возраста лечение кветиапином сопровождалось повышенной, по сравнению с плацебо, частотой ЭПС у пациентов, которых лечили по поводу шизофрении и биполярной мании (см. раздел «Побочные реакции»).

Суицид / суицидальные мысли или клиническое ухудшение состояния

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (суицидальных случаев и проявлений). Этот риск сохраняется до наступления значимой/достоверной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых нескольких или более недель лечения, за пациентами следует тщательно наблюдать до наступления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может возрастать на ранних стадиях выздоровления.

Кроме того, врачам необходимо учитывать потенциальный риск суицидальных случаев и проявлений после внезапного прекращения лечения кветиапином из-за наличия известных факторов риска при заболевании, которое лечится.

Другие психические заболевания, по поводу которых назначается Кветиапин, могут также быть связаны с повышенным риском суицидальных случаев и проявлений. Вместе с этим, такие состояния возможны одновременно с тяжелыми депрессивными эпизодами. Таким образом, при лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует проводить такие же меры предосторожности, как и при лечении пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами.

Известно, что пациенты с суицидальными случаями и проявлениями в анамнезе или пациенты, которые демонстрируют значительный уровень суицидального мышления до начала терапии, имеют более высокий риск возникновения суицидальных мыслей или попытки суицида и должны находиться под тщательным наблюдением в течение лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск возникновения суицидального поведения при применении антидепрессантов, по сравнению с плацебо, у пациентов в возрасте до 25 лет.

Тщательный надзор за пациентами, в частности из группы высокого риска, должен дополнять медикаментозное лечение, особенно на ранних этапах лечения и в дальнейшем после изменений дозы. Пациентов (и лиц, которые ухаживаю за пациентами) нужно предупредить о необходимости отслеживания любого клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при наличии этих симптомов.

В кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами при биполярных расстройствах наблюдался повышенный риск суицидальных случаев и проявлений у молодых пациентов (в возрасте до 25 лет), которых лечили кветиапином, по сравнению с теми, кто получал плацебо (3,0% против 0% соответственно). В клинических исследованиях среди пациентов с большим депрессивным расстройством (ВДР) частота суицидальных случаев и проявлений у молодых пациентов (в возрасте до 25 лет) составляла 2,1% (3/144) в группе, принимавшей кветиапин, и 1,3% (1/75) в группе плацебо. Популяционный ретроспективный анализ применения Кветиапина при лечении пациентов с ВСД выявил повышенный риск самоповреждений и суицида у пациентов в возрасте от 24 до 64 лет без случаев самоповреждений в анамнезе при применении Кветиапина с другими антидепрессантами.

Метаболический риск

Учитывая выявленный риск ухудшения метаболического профиля, в т. ч. с изменениями массы тела, уровня глюкозы (см. «Гипергликемия») и липидов в крови, которые наблюдались во время клинических исследований, необходимо оценивать метаболические показатели пациента в начале лечения, а изменения этих показателей следует регулярно контролировать в течение курса лечения. Ухудшение этих показателей нужно корректировать, учитывая клиническую целесообразность.

Экстрапирамидные симптомы

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых пациентов применение кветиапина было связано с повышением частоты ЭПС по сравнению с плацебо у пациентов, получавших лечение при тяжелых депрессивных эпизодах на фоне биполярного расстройства и тяжелого депрессивного расстройства (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение кветиапина вызывало развитие акатизии, которая характеризовалась субъективно неприятным или вызывающим стресс беспокойством и потребностью двигаться, что часто сопровождалась неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Возникновение этих явлений наиболее вероятно в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы пациентам, у которых развиваются такие симптомы, может быть вредным.

Тардивная дискинезия

При появлении признаков и симптомов тардивной дискинезии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении применения кветиапина. Симптомы тардивной дискинезии могут ухудшаться и даже возникать после прекращения терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Сонливость и головокружение

Лечение кветиапином ассоциировано с сонливостью и другими подобными симптомами, например седацией (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»). В процессе клинических исследований лечения пациентов с биполярной депрессией и ВСР такие симптомы возникали обычно в течение первых 3 дней лечения и преимущественно были легкой и умеренной интенсивности. Пациентам, у которых возникает тяжелая сонливость, может потребоваться более частое наблюдение по меньшей мере в течение 2 недель после появления сонливости или до того времени, пока исчезнут симптомы. Не исключено, что после этого нужно будет рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Ортостатическая гипотензия

Лечение кветиапином ассоциировалось с ортостатической гипотензией и связанным с этим головокружением (см. раздел «Побочные реакции»), что, подобно сонливости, обычно возникают в период титрования начальной дозы. Это может вызывать рост частоты случайных травм (падения), особенно у пациентов пожилого возраста. Поэтому пациентам следует советовать быть осторожными, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.

Кветиапин необходимо с осторожностью применять пациентам с установленными сердечно-сосудистыми, цереброваскулярными заболеваниями или другим состоянием, которое может привести к артериальной гипотензии. Нужно рассмотреть вопрос о снижении дозы или более длительном ее титровании в случае возникновения ортостатической гипотензии, особенно у пациентов с фоновым сердечно-сосудистым заболеванием.

Синдром апноэ во сне

Были сообщения о возникновении синдрома апноэ во сне у пациентов, принимавших Кветиапин. Поэтому следует с осторожностью применять лекарственное средство Кветирон® XR Асино пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, угнетающие центральную нервную систему, а также пациентам, у которых в анамнезе были случаи апноэ во сне или они относятся к группам риска. Это, в частности, пациенты, которые имеют избыточную массу тела/ожирение, или пациенты мужского пола.

Судороги

Во время контролируемых клинических исследований не обнаружили разницы в частоте возникновения судорог у пациентов, принимавших Кветиапин или плацебо. Отсутствуют данные о частоте возникновения судорог у пациентов с эпилепсией в анамнезе. Как и при лечении другими антипсихотическими лекарственными средствами, рекомендуется с осторожностью назначать лекарственное средство пациентам с судорогами в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) был ассоциирован с лечением антипсихотическими лекарственными средствами, включая кветиапин (см. раздел «Побочные реакции»). Клинически ЗНС проявляется гипертермией, изменениями психического состояния, ригидностью мышц, вегетативной нестабильностью и повышением уровня креатинфосфокиназы. В этом случае следует прекратить применение кветиапина и провести соответствующее медикаментозное лечение.

Серотониновый синдром

Одновременное применение Кветирона® XR Асино и других серотонинергических лекарственных средств, таких как ингибиторы МАО, СИОЗС, СИОЗССН или трициклические антидепрессанты, может привести к серотонинового синдрома - потенциально опасного для жизни состояния (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если сопутствующее лечение другими серотонинергическими лекарственными средствами является клинически оправданным, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при повышении дозы.

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния, нестабильность вегетативной нервной системы, нервно-мышечные нарушения и/или симптомы со стороны пищеварительной системы.

При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении терапии в зависимости от тяжести симптомов.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз

Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 0,5 × 109/л) наблюдалась при проведении клинических исследований кветиапина. Большинство случаев тяжелой нейтропении возникали в течение двух месяцев после начала лечения кветиапином. Явной связи с дозой не было установлено. В течение постмаркетингового периода некоторые случаи были летальными. Существует ряд возможных факторов риска возникновения нейтропении: предыдущий низкий уровень лейкоцитов и нейтропения, вызванная лекарственными средствами, в анамнезе. Однако некоторые случаи наблюдались у пациентов без предварительно существующих факторов риска. Кветиапин следует отменить у пациентов с количеством нейтрофилов < 1,0 × 109/л. Нужно наблюдать за признаками и симптомами инфекции и количеством нейтрофилов у пациентов (до превышения уровня 1,5 × 109/л) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Следует рассматривать возможность возникновения нейтропении у пациентов с имеющейся инфекцией и лихорадкой, особенно в случае отсутствия очевидных способствующих факторов, и проводить ее коррекцию с учетом клинической целесообразности.

Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщить о появлении признаков/симптомов, связанных с агранулоцитозом или инфекцией (например, лихорадка, слабость, заторможенность или боль в горле) в любое время во время терапии кветиапином. Таким пациентам необходимо своевременно проводить определение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов (АКН), особенно при отсутствии способствующих факторов.

Антихолинергические (мускариновые) эффекты

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет сродство с несколькими подтипами мускариновых рецепторов от умеренной до сильной степени. Это вызывает возникновение побочных реакций антихолинергического типа при применении кветиапина в рекомендованных дозах, при одновременном применении с другими антихолинергическими лекарственными средствами и в случае передозировки. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам, получающим лекарственные средства с антихолинергическим (мускариновым) эффектом. Также кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с имеющимся диагнозом или анамнезом задержки мочеиспускания, клинически значимой гипертрофией предстательной железы, кишечной непроходимостью или связанными с этим состояниями, повышенным внутриглазным давлением или закрытоугольной глаукомой (см. разделы «Фармакологические свойства», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Передозировка» и «Побочные реакции»).

Взаимодействия

См. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Одновременное применение кветиапина с мощным индуктором печеночного фермента, таким как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может влиять на эффективность терапии кветиапином. Лечение кветиапином пациентов, получающих индуктор печеночного фермента, можно начинать только в том случае, если врач считает, что польза от применения кветиапина превышает риск от отмены индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения применения индуктора происходили постепенно, в случае необходимости следует заменить его неиндуктором (например, натрия вальпроатом).

Масса тела

Сообщалось об увеличении массы тела у пациентов, которые лечились кветиапином. Поэтому следует контролировать и корректировать массу тела, учитывая клиническую целесообразность в соответствии с рекомендациями по применению антипсихотических лекарственных средств (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Гипергликемия

Гипергликемия и/или развитие или обострение сахарного диабета иногда были связаны с кетоацидозом или комой, о которых редко сообщали, включая несколько случаев с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Были сообщения о нескольких случаях с предыдущим увеличением массы тела, что может быть благоприятным фактором гипергликемии и/или развития или обострения сахарного диабета. Соответствующий клинический мониторинг желательно проводить согласно существующим рекомендациям по применению антипсихотических лекарственных средств. Пациенты, которые лечатся любыми антипсихотическими лекарственными средствами, в том числе кветіапіном, должны быть под наблюдением относительно возникновения признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, поліфагія и слабость), а пациентам, которые страдают сахарным диабетом или с факторами риска сахарного диабета, следует регулярно проверяться относительно ухудшения контроля уровня глюкозы. Массу тела следует постоянно контролировать.

Липиды

Повышение уровня триглицеридов, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина, а также снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) наблюдали в клинических исследованиях кветиапина (см. раздел «Побочные реакции»). Изменения уровня липидов следует корректировать, учитывая клиническую целесообразность.

Удлинение интервала QT

По результатам клинических исследований, где кветиапин применяли согласно Инструкции для медицинского применения, лекарственное средство не вызывало устойчивого абсолютного увеличения интервала QT. В постмаркетинговом периоде сообщалось об удлинении интервала QT при применении кветиапина в терапевтических дозах (см. раздел «Побочные реакции») и при передозировке (см. раздел «Передозировка»). Как и в случае с другими антипсихотиками, при применении кветиапина следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или пациентам с удлиненным интервалом QT в семейном анамнезе. Также следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, с нейролептиками, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кардиомиопатия и миокардит

О кардиомиопатии и миокардите сообщалось в клинических исследованиях и во время послерегистрационного исследования (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения кветиапином.

Тяжелые кожные побочные реакции

Во время лечения кветіапіном очень редко сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (SCAR), включая синдром Стивенса - Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформную эритему и кожные реакции на лекарственное средство, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут угрожать жизни или иметь летальный исход.

SCAR обычно проявляются в виде одного или более симптомов: обширная кожная сыпь, которая может сопровождаться зудом или образованием пустул, эксфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и эозинофилия или нейтрофилия. Большинство из этих реакций возникали в течение четырех недель после начала терапии кветиапином, а некоторые случаи DRESS-синдрома отмечались в течение шести недель после начала терапии кветиапином. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этих тяжелых кожных реакциях, кветиапин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Отмена приема лекарственного средства

Острые симптомы отмены приема лекарственного средства (бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность) были описаны после внезапной отмены кветиапина. Поэтому рекомендована постепенная отмена приема лекарственного средства в течение минимум от одной до двух недель (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией

Кветиапин не рекомендуется для лечения психоза, связанного с деменцией.

В процессе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у больных деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотических лекарственных средств наблюдалось повышение примерно в 3 раза риска возникновения цереброваскулярных побочных реакций. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен для других антипсихотиков или для других категорий пациентов. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска инсульта.

По данным метаанализа относительно атипичных антипсихотиков известно, что пациенты пожилого возраста, страдающие психозом, связанным с деменцией, составляют группу повышенного риска летального исхода по сравнению с группой плацебо. Однако по данным двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследований по изучению кветиапина у той же категории пациентов (n = 710; средний возраст 83 года; диапазон 56-99 лет) частота летальности среди пациентов, которые лечились кветиапином, составляла 5,5% против 3,2% в группе плацебо. В этих исследованиях пациенты умирали по разным причинам, которые были ожидаемыми для данной популяции.

Пациенты пожилого возраста с болезнью Паркинсона / паркинсонизмом

Популяционный ретроспективный анализ применения кветиапина для лечения пациентов ВДР продемонстрировал повышенный риск летальности во время применения кветиапина у пациентов в возрасте > 65 лет. Эти данные не подтвердились, когда данные пациентов с болезнью Паркинсона не учитывали в результатах анализа. Следует проявлять осторожность, если Кветиапин назначается пациентам пожилого возраста с болезнью Паркинсона.

Дисфагия

Сообщалось о случаях дисфагии при применении кветиапина (см. раздел «Побочные реакции»). Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с риском аспирационной пневмонии.

Запоры и кишечная непроходимость

Запоры являются фактором риска развития кишечной непроходимости. Были зарегистрированы случаи запоров и непроходимости при применении кветиапина (см. раздел «Побочные реакции»), в т. ч. летальные случаи у пациентов с более высоким риском развития кишечной непроходимости, включая тех пациентов, которые получали одновременно несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника, и/или лекарственных средств, в отношении которых не регистрировались сообщения о том, что они вызывают симптомы запора. Лечение пациентов с кишечной непроходимостью/заворотом кишок следует проводить под тщательным наблюдением и с оказанием неотложной медицинской помощи.

Венозная тромбоэмболия

Были зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии (ВТЭ) на фоне применения антипсихотических лекарственных средств. Поскольку у пациентов, которые лечатся антипсихотиками, часто имеются приобретенные факторы риска развития ВТЭ, следует определить все возможные факторы риска развития ВТЭ до и во время лечения кветиапином и принять меры предосторожности.

Панкреатит

О случаях панкреатита сообщалось в процессе клинических исследований кветиапина и в пострегистрационном периоде его применения. В сообщениях, полученных в течение постмаркетингового применения, хотя и не во всех случаях имелись факторы риска, многие пациенты имели факторы, известные как связанные с панкреатитом: повышение уровня триглицеридов, желчные камни и употребление алкоголя.

Дополнительная информация

Данные по применению кветиапина в комбинации с дивалпроексом или литием при острых маниакальных эпизодах умеренной или тяжелой степени ограничены, однако комбинированная терапия переносилась хорошо (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»). Эти данные показали аддитивный эффект на третьей неделе лечения.

Лактоза

Таблетки Кветиапина содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, тотальной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Нерациональное применение и злоупотребление

Были зафиксированы случаи нерационального применения и злоупотребления лекарственным средством. Следует с осторожностью назначать Кветиапин пациентам, которые в анамнезе имеют злоупотребление алкоголем или наркотиками.

Беременность

Первый триместр

Умеренное количество опубликованных данных о беременности, подвергавшейся воздействию (то есть от 300 до 1000 результатов беременности), включая отдельные отчеты и некоторые обсервационные исследования, не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития вследствие лечения кветиапином. Однако, исходя из всех имеющихся данных, однозначного вывода сделать нельзя. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Таким образом кветиапин следует применять во время беременности только тогда, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск.

Третий триместр

Применение антипсихотических лекарственных средств (включая кветиапин) в течение III триместра беременности может привести к возникновению у новорожденных побочных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут варьировать по тяжести и продолжительности после родов. Были сообщения об ажитации, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройствах питания. Следовательно, новорожденные, чьи матери во время III триместра беременности лечились кветиапином, должны находиться под тщательным наблюдением.

Период кормления грудью

На основании очень ограниченных данных из опубликованных отчетов об экскреции Кветиапина в грудное молоко человека экскреция кветиапина в терапевтических дозах является неопределенной. Из-за отсутствия достоверных данных необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии кветиапином, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от терапии для женщины.

Фертильность

Влияние Кветиапина на фертильность человека не оценивали. Известно, что в исследовании на крысах наблюдались эффекты, связанные с повышенным уровнем пролактина, хотя они не имеют прямого отношения к людям.

Учитывая основное действие кветиапина на центральную нервную систему, он может неблагоприятно влиять на виды деятельности, требующие концентрации внимания. Поэтому пациентам следует рекомендовать избегать управления автомобилем и пользоваться механизмами, пока не будет выяснено индивидуальной чувствительности к такому воздействию.

Для каждого показания существуют различные схемы дозирования. Следует убедиться, что пациенту назначена дозировка, соответствующая его состоянию.

Лекарственное средство Кветирон® XR Асино следует применять один раз в сутки, натощак. Таблетки глотать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая их.

Для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов от умеренной до тяжелой степени при биполярном расстройстве

Лекарственное средство Кветирон® XR Асино следует применять по крайней мере за 1 час до употребления пищи. Суточная доза в начале терапии составляет 300 мг в первый день и 600 мг на второй день. Рекомендуемая суточная доза - 600 мг, однако, если клинически обосновано, дозу можно повысить до 800 мг/сут. Дозу следует корректировать в рамках диапазона эффективных доз - от 400 до 800 мг/сут - в зависимости от клинического ответа и переносимости. Для поддерживающей терапии при шизофрении нет необходимости в корректировке дозы.

Для лечения депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве

Лекарственное средство Кветирон® XR Асино следует применять перед сном. Общая суточная доза для первых четырех дней лечения составляет 50 мг (в 1-й день), 100 мг (на 2-й день), 200 мг (на 3-й день) и 300 мг (на 4-й день). Рекомендуемая суточная доза - 300 мг. В клинических исследованиях не наблюдалось дополнительного преимущества в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Доза 600 мг может быть эффективной для отдельных пациентов. Дозы выше 300 мг должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства. Клинические исследования показывают, что для отдельных пациентов в случае возникновения проблем, связанных с непереносимостью лекарственного средства, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной - 200 мг.

Для профилактики рецидива заболевания при биполярном расстройстве

Для предупреждения следующих маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых был ответ на применение кветиапина при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать лечение кветиапином в той же назначенной дозе перед сном. Дозу кветиапина можно корректировать в пределах диапазона доз от 300 до 800 мг/сут, в зависимости от клинического ответа и переносимости каждого отдельного пациента. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применяли самые низкие эффективные дозы.

Для сопутствующего лечения тяжелых депрессивных эпизодов при ТДР

Лекарственное средство Кветирон® XR Асино следует принимать перед сном. Суточная доза в начале терапии составляет 50 мг в 1-й и на 2-й день и 150 мг - на 3-й и 4-й день. В процессе кратковременных исследований сопутствующей терапии (с амитриптиллином, бупропионом, циталопрамом, дулоксетином, эсциталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином и венлафаксином) антидепрессивный эффект наблюдался при дозах 150 мг/сут и 300 мг/сут и при дозе 50 мг/сут - в процессе кратковременного исследования монотерапии. При применении высших доз лекарственного средства риск развития побочных реакций увеличивается. Поэтому врачу следует убедиться, что для лечения применяется самая низкая эффективная доза, начиная с 50 мг/сут. Потребность в увеличении дозы со 150 до 300 мг/сут должна основываться на оценке состояния отдельного пациента.

Перевод с лекарственного средства Кветирон, таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества

Для более удобного дозирования пациентов, которым применяют лекарственное средство Кветирон (таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества), можно перевести на Кветирон® XR Асино в эквивалентной общей суточной дозе, которую нужно принимать один раз в сутки. Может возникнуть необходимость в индивидуальной коррекции дозы.

Пациенты пожилого возраста

Как и другие антипсихотики и антидепрессанты, кветиапин следует с осторожностью применять пациентам пожилого возраста, особенно в начале лечения и подбора дозы. Может потребоваться более медленное титрование дозы кветиапина, а суточная терапевтическая доза может быть ниже, чем та, что применяют младшим пациентам. Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен на 30-50% у лиц пожилого возраста по сравнению с младшими пациентами. Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу можно увеличивать постепенно на 50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и переносимости лечения у каждого отдельного пациента.

У пациентов пожилого возраста с тяжелыми депрессивными эпизодами при ВСД лечение следует начинать с 50 мг/сут в 1-3-й день, увеличивая дозу до 100 мг/сут на 4-й день и 150 мг/сут на 8-й день. Нужно применять самую низкую эффективную дозу, начиная с 50 мг/сут. Если, исходя из оценки конкретного пациента, необходимо увеличение дозы до 300 мг/сут, этого не следует делать раньше, чем через 22 дня лечения.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства пациентам в возрасте от 65 лет с депрессивными эпизодами на фоне биполярного расстройства не исследовались.

Нарушение функции почек

Нет необходимости в корректировке дозы для пациентов с нарушениями функции почек.

Нарушение функции печени

Кветиапин активно метаболизируется в печени. Поэтому кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с известными нарушениями функции печени, особенно в течение начального периода подбора дозы. Лечение пациентов с нарушениями функции печени следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу можно увеличивать с шагом 50 мг/сут до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинического ответа и переносимости каждого отдельного пациента.

Дети

Кветиапин не рекомендуется для применения детям из-за отсутствия данных, которые свидетельствовали бы в пользу его применения этой возрастной группе.

Симптомы

В целом признаки и симптомы передозировки, о которых сообщалось, были следствием усиления известных фармакологических эффектов действующего вещества, таких как сонливость и седация, тахикардия, артериальная гипотензия и антихолинергические эффекты. Передозировка может привести к пролонгации интервала QT, судорогам, эпилептическому статусу, рабдомиолизу, угнетению дыхания, задержке мочеиспускания, спутанному сознанию, бреду и/или возбуждению, коме и летальному исходу. Пациенты с существующим тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием могут находиться в группе повышенного риска появления эффектов передозировки (см. раздел «Особенности применения. Ортостатическая гипотензия»).

Лечение

Специфического антидота к кветиапину нет. В случаях тяжелого течения передозировки следует рассмотреть необходимость проведения разнонаправленных мероприятий и интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких, мониторинг и поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы.

Основываясь на опубликованных литературных данных, пациентам с делирием и возбуждением, а также четкими проявлениями антихолинергического синдрома следует применять физостигмин в дозе 1-2 мг под непрерывным ЭКГ-мониторингом. Это не является рекомендуемым стандартом лечения передозировки кветиапином из-за возможного негативного влияния физостигмина на сердечную проводимость. Физостигмин может применяться при отсутствии ЭКГ-нарушений. Не следует применять физостигмин при нарушениях ритма, блокадах любой степени или расширении комплекса QRS.

Хотя предотвращение абсорбции при передозировке не исследовано, в случае тяжелой передозировки возможно промывание желудка, но не позднее чем через один час после приема лекарственного средства. Также следует рассмотреть возможность применения активированного угля.

В случаях передозировки кветиапина стойкую артериальную гипотензию следует лечить с проведением соответствующих мероприятий, таких как внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметиков. Следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку стимуляция бета-адренорецепторов может усилить артериальную гипотензию в условиях блокирования альфа-адренорецепторов кветиапином.

Тщательный медицинский контроль и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

При передозировке кветиапином пролонгированного действия наблюдается задержка пика седации и пика пульса, а также более длительное восстановление по сравнению с передозировкой кветиапином.

В случае передозировки кветиапина пролонгированного действия сообщалось об образовании желудочного безоару, поэтому для дальнейшего ведения пациента рекомендуется проведение соответствующей диагностической визуализации. Обычное промывание желудка может быть неэффективным Сообщалось об образовании желудочного безоара при передозировке кветиапина пролонгированного действия. Поэтому рекомендуется провести соответствующую диагностическую визуализацию с целью определения тактики дальнейшего ведения пациента. Обычное промывание желудка может быть неэффективным при удалении таких инородных тел из-за липкой консистенции массы, напоминающей жвачку.

В некоторых случаях успешным было проведение эндоскопического удаления фармакобезоара.

При приеме кветиапина чаще всего сообщали о таких побочных реакциях (≥ 10 %): сонливость, головокружение, головная боль, сухость во рту, симптомы отмены (прекращение применения), повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови, повышение уровня общего холестерина (преимущественно холестерина ЛПНП), снижение уровня холестерина ЛПВП, набор массы тела, снижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

Частота возникновения побочных реакций при лечении кветиапином приведена ниже по следующей классификации: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); редко (> 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить, исходя из существующих данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - снижение уровня гемоглобина22; часто - лейкопения1,28, уменьшение количества нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов27; нечасто - тромбоцитопения, анемия, уменьшение количества тромбоцитов13, нейтропения1; редко - агранулоцитоз26.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность (в том числе аллергические реакции кожи); очень редко - анафилактическая реакция5

Со стороны эндокринной системы: часто - гиперпролактинемия15, снижение общего Т424, снижение свободного Т424, снижение общего Т324, повышение ТТГ24; нечасто - снижение свободного Т324, гипотиреоидизм21; очень редко - неадекватная секреция антидиуретического гормона.

Нарушение метаболизма и питания: очень часто - повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови10,30, повышение общего холестерина (особенно холестерина ЛПНП)11,30, снижение холестерина ЛПВП17,30, повышение массы тела8,30; часто - усиление аппетита, повышение уровня глюкозы в крови до уровня гипергликемии6,30; нечасто - гипонатриемия19, сахарный диабет1,5, обострение уже существующего сахарного диабета; редко - метаболический синдром29

Со стороны психики: часто - необычные сны и ночные кошмары, суицидальные мысли и суицидальное поведение20; редко - сомнамбулизм и связанные с этим явления, такие как разговоры во сне и расстройства пищевого поведения во сне.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение4,16, сонливость2,16, головная боль, экстрапирамидные симптомы1,21; часто - дизартрия; нечасто - судороги1, синдром беспокойных ног, тардивная дискинезия1,5, обморок4,16, состояние спутанного сознания.

Со стороны сердца: часто - тахикардия4, ощущение сердцебиения23; нечасто - пролонгация интервала QT1,12,18, брадикардия32; частота неизвестна - кардиомиопатия, миокардит

Со стороны органов зрения: часто - нечеткость зрения.

Со стороны сосудов: часто - ортостатическая гипотензия4,16; редко - венозная тромбоэмболия1; частота неизвестна - инсульт33.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - задержка мочеиспускания.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка23; нечасто - ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - сухость во рту; часто - запор, диспепсия, рвота25; нечасто - дисфагія7; редко - панкреатит1, кишечная непроходимость/заворот кишок.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови3, повышение уровня гамма-ГТ3; нечасто - повышение уровня аспартаттрансамінази (АСТ)3 в сыворотке крови; редко - желтуха5, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани: очень редко - ангионевротический отек5, синдром Стивенса - Джонсона5; частота неизвестна - мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами, кожный васкулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень редко - рабдомиолиз.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: частота неизвестна-синдром отмены лекарственного средства у новорожденных31.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - сексуальная дисфункция; редко - приапизм, галакторея, отеки молочных желез, нарушение менструального цикла.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - симптомы отмены (прекращение применения)1,9; часто - легкая астения, периферический отек, раздражительность, лихорадка; редко - злокачественный нейролептический синдром1, гипотермия.

Изменения лабораторных показателей: редко - повышение уровня креатинфосфокиназы в крови14.

(1) См. раздел «Особенности применения».

(2) Сонливость возникает обычно в течение первых 2-х недель лечения и обычно исчезает при продолжении применения кветиапина.

(3) Бессимптомное повышение (смещение от нормы до > 3 × ВГН в любое время) уровня трансаминаз в сыворотке крови (АЛТ, АСТ) или уровня гамма-ГТ наблюдалось у некоторых пациентов при применении кветиапина. Это повышение обычно было обратимым при продолжении лечения кветиапином.

(4) Как и другие антипсихотические лекарственные средства, блокирующие альфа1-адренорецепторы, кветиапин часто может вызывать ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и у некоторых пациентов обмороком, особенно в период подбора начальной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

(5) подсчет частоты этих ПРЛС проводился с учетом только постмаркетинговых данных применения Кветиапина в лекарственной форме с быстрым высвобождением.

(6) Уровень глюкозы в крови натощак ≥ 126 мг/дл (≥ 7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после еды ≥ 200 мг/дл (≥ 11,1 ммоль/л) по меньшей мере в одном случае.

(7) Рост частоты возникновения дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо наблюдалось только в процессе клинических исследований биполярной депрессии.

(8) базируется на > 7% увеличении массы тела по сравнению с начальной. Возникает преимущественно в течение первых недель терапии у взрослых.

(9) в процессе кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивали симптомы прекращения лечения, чаще всего наблюдались такие симптомы отмены: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций существенно снижалась через 1 неделю после прекращения лечения.

(10) Уровень триглицеридов ≥ 200 мг/дл (≥ 2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥ 18 лет) или ≥ 150 мг/дл (≥ 1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте < 18 лет) по меньшей мере в одном случае.

(11) Уровень холестерина ≥ 240 мг/дл (≥ 6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥ 18 лет) или ≥ 200 мг/дл (≥ 5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте < 18 лет) по меньшей мере в одном случае. Рост уровня холестерина ЛПНП ≥ 30 мг/дл (≥ 0,769 ммоль/л) наблюдалось очень часто. Среднее значение у пациентов с таким повышением составляло 41,7 мг/дл (≥ 1,07 ммоль/л).

(12) См. текст ниже.

(13) Количество тромбоцитов ≤ 100 × 109/л по меньшей мере в одном случае.

(14) Согласно сообщениям клинических исследований о побочных реакциях, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови не ассоциировано со злокачественным нейролептическим синдромом.

(15) Уровень пролактина (пациенты в возрасте 18 лет): > 20 мкг/л (> 869,56 пкмоль/л) для мужчин; > 30 мкг/л (> 1304,34 пкмоль/л) для женщин в любое время.

(16) Может привести к падению.

(17) Уровень холестерина ЛПВП: 40 мг/дл (1,025 ммоль/л) для мужчин; 50 мг/дл (1,282 ммоль/л) для женщин в любое время.

(18) Количество пациентов, у которых изменялась продолжительность интервала QTC от < 450 мс до ≥ 450 мс с повышением на ≥ 30 мс. В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина среднее изменение и количество пациентов, которые имели сдвиг до клинически значимого уровня, сходны в группах кветиапина и плацебо.

(19) Смещение от > 132 ммоль/л до ≤ 132 ммоль/л по меньшей мере в одном случае.

(20) сообщалось о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии кветиапином или в ранний период после отмены лечения (см. разделы «фармакологические свойства» и «особенности применения»).

(21) См. раздел «Фармакодинамика».

(22) Снижение уровня гемоглобина до ≤ 13 г/дл (8,07 ммоль/л) для мужчин, ≤ 12 г/дл (7,45 ммоль/л) для женщин по меньшей мере в одном случае случалось у 11 % пациентов, лечившихся кветиапином, во всех исследованиях, включая открытые дополнительные исследования. Для этих пациентов среднее максимальное снижение гемоглобина в любое время составляло - 1,50 г/дл.

(23) Эти сообщения часто случались на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или сопутствующих сердечных/респираторных заболеваний.

(24) На основе отклонений от нормального начального уровня до потенциально клинически значимого значения в любое время после начала всех исследований. Отклонение общего Т4, свободного Т4, общего ТС и свободного ТС составляло < 0,8 х НМН (пкмоль/л), а отклонение ТТГ составляет > 5 мМЕ/л в любое время.

(25) В соответствии с повышением частоты рвоты у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет).

(26) На основе отклонений в количестве нейтрофилов от > 1,5 × 109/л сначала до < 0,5 × 109/л в любое время в течение лечения и на основе наличия пациентов с тяжелой нейтропенией (< 0,5 × 109/л) и инфекцией в течение всех клинических исследований кветиапина (см. раздел «Особенности применения»).

(27) На основе отклонений от нормального начального уровня до потенциально клинически значимого значения в любое время после начала всех исследований. Отклонение количества эозинофилов составляло > 1 × 109 клеток/л в любое время.

(28) на основе отклонений от нормального начального уровня до потенциально клинически значимого значения в любое время после начала всех исследований. Отклонение количества лейкоцитов составляло ≤ 3 × 109 клеток/л в любое время.

(29) на основе сообщений о побочных реакциях относительно метаболического синдрома во всех клинических исследованиях кветиапина.

(30) во время клинических исследований у некоторых пациентов наблюдалось ухудшение более чем одного из метаболических факторов массы тела, уровня глюкозы и липидов в крови (см. раздел «Особенности применения»).

(31) См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

(32) Может возникнуть во время или вскоре после начала терапии и ассоциироваться с артериальной гипотензией и/или обмороком. Частота возникновения основывается на сообщениях о побочных реакциях брадикардии и связанных с этим явлений во всех клинических исследованиях кветиапина.

(33) на основе одного ретроспективного нерандомизированного эпидемиологического исследования.

О случаях удлиненного интервала QT, желудочковой аритмии, внезапного невыясненного летального исхода, остановки сердца и аритмии типа torsade de pointes было сообщено при применении нейролептических лекарственных средств и считаются специфическими к этому классу лекарственных средств.

В связи с лечением кветиапином сообщали о тяжелых кожных побочных реакциях (SCAR), включая синдром Стивенса - Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Дети

Указанные выше побочные реакции, которые наблюдались у взрослых, имеют место у детей и подростков. Ниже собраны побочные реакции с более высокой частотой возникновения в этой возрастной группе пациентов (10-17 лет) или которые не наблюдали у взрослых больных.

Побочные реакции расположены в зависимости от их частоты возникновения с использованием таких категорий: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000).

Эндокринологические нарушения: очень часто - повышение уровня пролактина1.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - усиление аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто - экстрапирамидные симптомы3,4; часто - обморок.

Сосудистые нарушения: очень часто - повышение артериального давления2.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - рвота.

Общие расстройства и реакции в месте введения лекарственного средства: часто-раздражительность3.

1. Уровень пролактина (пациенты < 18 лет): > 20 мкг/л (> 869,56 пкмоль/л) у мужчин;

26 мкг/л (1130,428 пкмоль/л) у женщин в любое время. Менее 1% пациентов имели повышение уровня пролактина > 100 мкг/л.

2. На основе отклонения выше клинически значимых границ (адаптированные Национальным Институтом Здравоохранения критерии) или повышение > 20 мм рт. ст. для систолического или > 10 мм рт. ст. для диастолического артериального давления в любое время, полученного из краткосрочных (3-6 недель) плацебо-контролируемых исследований с участием детей и подростков.

3. Примечание: частота соответствует такой, что наблюдалась у взрослых, но раздражительность может быть связана с различными клиническими проявлениями у детей и подростков по сравнению со взрослыми.

4. См. раздел «Фармакодинамика».

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Не требует особых условий хранения.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6 блистеров в картонной пачке.

По рецепту.

ФАРМАТЕН ИНТЕРНЕШНЛ С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Индастриал Парк Сапес, Префектура Родопи, блок № 5, Родопи 69300, Греция.

Заявитель

ТОВ «АСИНО УКРАИНА».

Местонахождение заявителя

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов по безопасности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу:

бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333.