Кеторолак-Микрохим раствор для инъекций 3% ампула 1 мл №10

действующее вещество: кеторолак;

1 мл раствора для инъекций содержит кеторолака трометамина 30 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, динатрия эдетат, этанол 96 %, вода для инъекций, натрия гидроксид.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтоватого цвета.

Средства, влияющие на опорно-двигательный аппарат. Противовоспалительные и противоревматические средства. Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Производные уксусной кислоты и родственные соединения. Кеторолак. Код АТХ М01А В15.

Фармакодинамика.

Кеторолака трометамин является нестероидным противовоспалительным средством, демонстрирующим анальгетическую активность. Механизм действия кеторолака, как и других НПВС, изучен не до конца, но может заключаться в ингибировании синтеза простагландинов. Биологическая активность кеторолака трометамина связана с S-формой. Кеторолака трометамин не обладает седативными или анксиолитическими свойствами.

Максимальный анальгетический эффект кеторолака достигается в течение 2-3 часов. Этот эффект не имеет статистически значимых различий в рамках рекомендуемого диапазона дозирования. Наибольшая разница между большими и малыми дозами кеторолака заключается в продолжительности анальгезии.

Фармакокинетика.

Кеторолака трометамин является рацемической смесью [˗] S - и [+] R-энантиометрических форм, причем анальгетическая активность обусловлена S-формой. После внутримышечного введения кеторолак быстро и полностью абсорбируется. Средняя максимальная плазменная концентрация в 2,2 мкг/мл достигается в среднем через 50 минут после введения однократной дозы 30 мг.

Линейная фармакокинетика

У взрослых после внутримышечного введения кеторолака трометамина в рекомендованных дозировках клиренс рацемата не меняется. Это указывает на то, что фармакокинетика кеторолака трометамина у взрослых после однократного или многократного внутримышечного введения препарата является линейной. При более высоких рекомендованных дозах наблюдается пропорциональное повышение концентраций свободного и связанного рацемата.

Распределение

Средний очевидный объем (Vβ) кеторолака трометамина после полного распределения составлял примерно 13 литров. Этот параметр был определен по данным однократной дозы. Было показано, что рацемат кеторолака трометамина обладает высокой способностью связывания с белками плазмы крови (99%). Однако, концентрация в плазме более 10 мкг/мл занимает примерно 5% участков связывания альбумина. Таким образом, несвязанная фракция для каждого энантиомера будет постоянной в терапевтическом диапазоне. Однако снижение сывороточного альбумина приведет к увеличению концентрации свободного препарата.

Кеторолак проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Кеторолака трометамин в значительной степени метаболизируется в печени. Продуктами метаболизма являются гидроксилированные и конъюгированные формы производного препарата. Продукты метаболизма и некоторая часть неизмененного препарата выводятся с мочой.

Экскреция

Основным путем выведения кеторолака и его метаболитов является почечный. Примерно 92 % введенной дозы определяется в моче: 40 % - в виде метаболитов и 60 % - в виде неизмененного кеторолака. Примерно 6% дозы выводится с калом. В исследовании однократной дозы кеторолака 10 мг (n = 9) было продемонстрировано, что S-энантиомер выводится вдвое быстрее R-энантиомера, а клиренс не зависит от способа введения. Это означает, что соотношение плазменных концентраций S-энантиомера / R-энантиомера после каждой дозы уменьшается со временем. Различия между S - и R-формами в организме человека незначительны или отсутствуют.

Период полувыведения S-энантиомера кеторолака трометамина составляет примерно 2,5 часа (СВ ± 0,4), а R-энантиомера - 5 часов (СВ ± 1,7). В других исследованиях сообщалось, что период полувыведения рацемата составляет 5-6 часов.

Накопление

Кеторолака трометамин, который вводили внутривенно болюсно каждые 6 часов в течение 5 дней здоровым добровольцам (n = 13), не продемонстрировал существенной разницы между Cmax & nbsp; в 1-й и 5-й день. Минимальные уровни в среднем составляли 0,29 мкг/мл (СВ ± 0,13) в 1-й день и 0,55 мкг/мл (СВ ± 0,23) в 6-й день. Равновесное состояние было достигнуто после четвертой дозы. Кумуляция кеторолака трометамина в отдельных группах пациентов (пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с почечной недостаточностью или заболеваниями печени) не исследовали.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

По данным, полученным после однократного введения, период полувыведения рацемата кеторолака трометамина увеличивался с 5 до 7 часов у пациентов пожилого возраста (65-78 лет) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (24-35 лет). Существенной разницы между Cmax двух групп не было (пожилые пациенты: 2,52 мкг/мл ± 0,77; молодые пациенты: 2,99 мкг/мл ± 1,03).

Дети

Фармакокинетические данные по внутримышечному введению кеторолака трометамина детям отсутствуют.

Почечная недостаточность

По данным, полученным после однократного введения препарата, средний период полувыведения кеторолака трометамина у пациентов с нарушениями функции почек составляет 6-19 часов и зависит от выраженности нарушений. Корреляции между клиренсом креатинина и общим клиренсом кеторолака трометамина у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек почти нет (r = 0,5). У пациентов с заболеванием почек значение AUC∞ каждого из энантиомеров повышается почти на 100 % по сравнению со здоровыми добровольцами. Объем распределения удваивается для S-энантиомера и увеличивается на 1/5 для R-энантиомера. Увеличение объема распределения кеторолака трометамина указывает на увеличение несвязанной фракции.

Отношение AUC∞ энантиомеров кеторолака у здоровых добровольцев и пациентов осталось похожим, что указывает на неселективную экскрецию энантиомеров у пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами.

Печеночная недостаточность

Значения периода полувыведения, AUC∞ и Сmax у 7 пациентов с заболеванием печени существенно не отличались от показателей здоровых добровольцев.

Кеторолака трометамин показан для кратковременного (≤ 5 дней) лечения умеренной и сильной боли, требующей обезболивания на опиоидном уровне, обычно в послеоперационном периоде.

- Повышенная чувствительность к кеторолаку или к любому другому компоненту препарата;

- пациенты с активной пептической язвой, с недавним желудочно-кишечным кровотечением или перфорацией, с язвенной болезнью или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе;

- бронхиальная астма, ангионевротический отек или крапивница, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или другими нестероидными противовоспалительными средствами (из-за возможности возникновения тяжелых анафилактических реакций);

- не применяют как анальгезирующее средство перед и во время оперативного вмешательства;

- не применяют в течение послеоперационного периода на фоне аортокоронарного шунтирования;

- тяжелая почечная недостаточность или риск возникновения почечной недостаточности вследствие уменьшения объема жидкости;

- не применяют при схватках и родах (из-за тормозящего влияния на синтез простагландинов кеторолака трометамин может негативно влиять на кровообращение плода и ингибировать сокращение матки, тем самым увеличивая риск возникновения маточного кровотечения);

- подозреваемое или подтвержденное цереброваскулярное кровотечение, геморрагический диатез, включая нарушение свертываемости крови и высокий риск кровотечения (из-за способности к ингибированию функции тромбоцитов);

- одновременное лечение другими НПВС, ацетилсалициловой кислотой (из-за кумулятивного риска возникновения серьезных побочных реакций, связанных с НПВС);

- одновременное применение с пробенецидом;

- одновременное применение с пентоксифиллином;

- нейроаксиальное (эпидуральное или интратекальное) введение препарата (из-за содержания алкоголя).

Кеторолак в значительной степени связывается с белками плазмы крови (в среднем на 99,2%). Кеторолака трометамин не изменяет фармакокинетику других средств из-за индукции или ингибирования ферментов.

Варфарин, дигоксин, салицилаты и гепарин

Кеторолака трометамин незначительно уменьшал связывание варфарина с белками плазмы крови in vitro и не изменял связывание дигоксина с белками плазмы крови. Исследования in vitro указывают, что при терапевтических концентрациях салицилатов (300 мкг/мл) связывание кеторолака уменьшалось примерно с 99,2% до 97,5%, что указывало на потенциальное двукратное увеличение уровней несвязанного кеторолака в плазме крови. Терапевтические концентрации дигоксина, варфарина, ибупрофена, напроксена, пироксикама, ацетаминофена, фенитоина и толбутамида не изменяют связывание кеторолака трометамина с белками плазмы крови.

Влияние варфарина и НПВС в целом на желудочно-кишечное кровотечение является синергическим, следовательно риск возникновения серьезного желудочно-кишечного кровотечения выше у пациентов, которые одновременно применяют оба препарата, чем у тех, которые применяют один.

Ацетилсалициловая кислота

При применении с ацетилсалициловой кислотой связывание кеторолака с белками плазмы крови уменьшается, хотя клиренс свободного кеторолака не изменяется. Клиническое значение этого вида взаимодействия неизвестно, хотя, как и при применении других НПВС, не рекомендуется одновременно назначать кеторолака трометамин и ацетилсалициловую кислоту из-за потенциального повышения частоты возникновения побочных явлений.

Диуретики

Клинические исследования, а также постмаркетинговый опыт применения кеторолака трометамина показал, что у некоторых пациентов он способен уменьшать натрийуретическое действие фуросемида и тиазидов. Этот эффект объясняется ингибированием НПВС синтеза простагландинов в почках. Во время сопутствующей терапии с применением НПВС за пациентом следует внимательно наблюдать для выявления признаков почечной недостаточности, а также чтобы удостовериться в эффективности диуретических препаратов.

Пробенецид

Одновременное применение кеторолака трометамина и пробенецида приводило к снижению клиренса и объема распределения кеторолака трометамина и значительного повышения его плазменных уровней (общий AUC увеличился примерно в 3 раза с 5,4 до 17,8 мкг/ч/мл) и периода полувыведения (примерно в 2 раза с 6,6 до 15,1 часа). Следовательно, одновременное применение кеторолака трометамина и пробенецида противопоказано.

Литий

НПВС вызывали повышение уровней лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15 %, а почечный клиренс снижался примерно на 20 %. Этот эффект объясняется ингибированием НПВС синтеза простагландинов в почках. При одновременном применении НПВС и препаратов лития за пациентами следует внимательно наблюдать для выявления признаков токсичности лития.

Метотрексат

Сообщалось, что НПВС конкурентно ингибируют накопление метотрексата в срезах почек кроликов. Это указывает на то, что НПВС могут усиливать токсичность метотрексата. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении НПВС и метотрексата.

Ингибиторы АПФ/антагонисты ингибиторов ангиотензина II

Одновременное применение ингибиторов АПФ и/или антагонистов ингибиторов ангиотензина II может повышать риск развития нарушений функции почек, в частности у пациентов с уменьшенным объемом межклеточной жидкости.

НПВС могут уменьшать гипотензивное действие ингибиторов АПФ и/или антагонистов ингибиторов ангиотензина II. О таком взаимодействии следует помнить при назначении НПВС вместе с ингибиторами АПФ и/или антагонистами ингибиторов ангиотензина II.

Противосудорожные средства

Сообщали о единичных случаях возникновения судорог во время одновременного применения кеторолака трометамина и противосудорожных средств (фенитоина, карбамазепина).

Психотропные средства

При одновременном применении кеторолака и психотропных средств (флуоксетина, тиотексена, алпразолама) сообщали о возникновении галлюцинаций.

Пентоксифиллин

Одновременное применение кеторолака трометамина и пентоксифиллина повышает риск появления кровотечения.

Недеполяризующие миорелаксанты

В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях возможного взаимодействия кеторолака трометамина и неполяризующих миорелаксантов, которое приводило к апноэ. Официальных исследований сопутствующего применения кеторолака трометамина и миорелаксантов не проводили.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Существует повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения при одновременном применении СИОЗС и НПВС. Следует соблюдать осторожность при их одновременном применении.

Комбинированное применение кеторолака трометамина внутримышечно и перорально у взрослых пациентов не должно превышать 5 дней.

Влияние на фертильность

Женщинам, которые не могут забеременеть и в связи с этим проходят обследование, применение кеторолака трометамина следует отменить. Женщинам с пониженной способностью к оплодотворению следует избегать применения препарата.

Влияние на пищеварительный тракт

Кеторолака трометамин противопоказан пациентам с активной пептической язвой и/или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе.

Кеторолака трометамин способен вызывать тяжелые побочные реакции со стороны пищеварительного тракта, включая кровотечение, образование язв и перфорацию желудка, тонкой и толстой кишки, которые могут иметь летальный исход. Эти побочные явления могут возникать у пациентов, применяющих кеторолака трометамин, в любое время, с симптомами-предвестниками или без них.

Только у одного из пяти пациентов, которые применяли НПВС, возникшие серьезные симптомы верхних отделов желудочно-кишечного тракта являются симптоматическими. Незначительные проблемы с верхним отделом желудочно-кишечного тракта, такие как диспепсия, распространены и могут также возникать в любое время при лечении НПВС.

Частота и тяжесть желудочно-кишечных осложнений увеличивается с увеличением дозы и продолжительности лечения кеторолака трометамином. Не рекомендуется использовать кеторолака трометамин более 5 дней.

Однако даже кратковременная терапия не без риска. Кроме наличия ранее перенесенной язвенной болезни, провоцирующими факторами, которые увеличивают риск желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, получающих НПВС, включают одновременное применение пероральных кортикостероидов или антикоагулянтов, более длительную терапию НПВС, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое состояние здоровья в целом. Большинство спонтанных сообщений о смертельных случаях желудочно-кишечного тракта имели отношение к пожилым или ослабленным пациентам, поэтому следует с осторожностью назначать лечение этой группе населения.

С целью минимизации потенциального риска возникновения неблагоприятных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, необходимо использовать самую низкую эффективную дозу кеторолака трометамина в течение кратчайшего периода лечения. Необходимо осуществлять мониторинг на предмет признаков и симптомов неблагоприятных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и кровотечений во время лечения НПВС, и при необходимости, начать соответствующее лечение. Подобные действия должны включать прекращение применения кеторолака трометамина до момента полного исчезновения симптоматики возникших серьезных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Для пациентов с высоким риском возникновения подобных нежелательных явлений следует рассмотреть альтернативные методы лечения, которые не включают применение НПВС.

НПВС следует назначать с осторожностью пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) в анамнезе из-за риска их усиления.

Влияние на кровеносную систему

У пациентов, которые применяли НПВС, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или эффектом на эритропоэз, который еще полностью не описан. Если у пациента при применении кеторолака трометамина имеются какие-либо признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита. У некоторых пациентов, НПВС ингибируют агрегацию тромбоцитов и, как было показано, повышают время кровотечения. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, их влияние на функцию тромбоцитов количественно меньше, менее длительное и обратимое. Пациентов с нарушением свертываемости крови, или получающих антикоагулянты необходимо тщательно контролировать.

Поскольку простагландины играют важную роль в гемостазе, а НПВС также влияют на агрегацию тромбоцитов, применение кеторолака трометамина у пациентов с нарушением свертываемости крови должно проводиться с особой осторожностью и под наблюдением врача. Пациенты, получающие терапевтические дозы антикоагулянтов (например, гепарина или производных дикумарола), имеют повышенный риск возникновения кровотечения; таким образом, применять такую сопутствующую терапию необходимо крайне осторожно. Одновременное применение кеторолака трометамина и профилактических низких доз гепарина (от 2500 до 5000 единиц каждые 12 часов), варфарина и декстранов, не изучалось, но такой режим тоже может повышать риск появления кровотечения. Поскольку данные подобных исследований отсутствуют, необходимо оценить соотношение польза/риски и применять такую сопутствующую терапию пациентам с особой осторожностью. За состоянием пациентов, принимающих другие лекарственные средства, негативно влияющие на гемостаз, при применении кеторолака трометамина следует пристально наблюдать.

Постмаркетинговый опыт периоперационного внутримышечного применения кеторолака трометамина свидетельствует о возникновении послеоперационных гематом и других признаков кровотечения в ране. Поэтому следует избегать периоперационного и послеоперационного применения кеторолака трометамина; следует соблюдать осторожность при применении пациентам с повышенным риском возникновения кровотечений.

Влияние на почки

Длительное применение НПВС приводило к медуллярному некрозу почек и другим нарушениям почек.

Нефротоксичность наблюдалась также у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВС может вызывать зависимое от дозы уменьшение выработки простагландинов и, как следствие, - уменьшение почечного кровотока, что может вызвать выраженную декомпенсацию функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты, имеющие нарушения функции почек, обезвоживание, гиповолемию, сердечную недостаточность, нарушения печени, пациенты, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ, а также пациенты пожилого возраста. Прекращение применения препарата обычно сопровождается возвращением к состоянию, наблюдавшемуся до начала лечения.

Кеторолака трометамин и его метаболиты выводятся главным образом почками, что у пациентов с пониженным клиренсом креатинина приводит к снижению клиренса препарата. Таким образом, применять кеторолака трометамин пациентам с нарушениями функции почек следует с осторожностью и под тщательным наблюдением врача (см. раздел «Способ применения и дозы»). Были зафиксированы сообщения о возникновении острой почечной недостаточности, интерстициального нефрита и нефротического синдрома.

Нарушение функции почек

Кеторолака трометамин противопоказан пациентам с выраженной почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку кеторолака трометамин является мощным ингибитором синтеза простагландинов, его следует использовать с осторожностью пациентам с имеющимися нарушениями функции почек или заболеваниями почек в анамнезе. Поскольку пациенты с почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития острой почечной декомпенсации или недостаточности, необходимо оценить пользу и риски применения кеторолака трометамина таким пациентам.

Анафилактические реакции

Как и в случае с другими НПВС, анафилактические реакции могут возникать у пациентов без применения кеторолака трометамина. Препарат не следует назначать пациентам с аспириновой триадой. Такой комплекс симптомов обычно встречается у пациентов с астмой и диагностированным ринитом с или без носовых полипов, или у которых наблюдается тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм на фоне применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). В случае возникновения анафилактических реакций необходимо обратиться за медицинской помощью.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Кардиоваскулярные и тромботические события

Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВС продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических событий, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, неясно, риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений является подобным для всех НПВС. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на начальном уровне, которое связывают с применением НПВС, происходит как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновений, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на начальном уровне. В некоторых обсервационных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдали при применении препарата в высоких дозах.

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, применяющих НПВС, следует использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций в течение всего курса лечения даже в случае отсутствия в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения.

Прямые доказательства того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВС, отсутствуют. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и НПВС, в том числе кеторолака трометамин, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

Состояние после хирургической операции по аортокоронарному шунтированию

В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применения селективного к ЦОГ-2 НПВС для контроля боли в первые 10-14 дней после аортокоронарного шунтирования было выявлено повышенную частоту случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВС при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты после инфаркта миокарда

В процессе обсервационных исследований, проведенных Датским национальным реестром, было продемонстрировано, что пациенты, которые применяли НПВС в период после инфаркта миокарда, находились под повышенным риском повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием, и летального исхода по любой причине, начиная с первой недели лечения. В той же группе среди пациентов, которые применяли НПВС, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составляла 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет среди пациентов, которые не применяли НПВС. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере четырех последующих лет последующего наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, которые применяли НПВС, сохраняется.

Следует избегать применения кеторолака трометамина пациентам с недавним инфарктом миокарда, кроме случаев, когда ожидаемая польза от лечения будет преобладать риск рецидива тромботического сердечно-сосудистого осложнения. Если кеторолака трометамин применяют пациентам с недавним инфарктом миокарда, следует осуществлять мониторинг состояния пациента на предмет появления признаков ишемии сердца.

Артериальная гипертензия

Применение НПВС, в том числе кеторолака трометамина, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшению уже существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, принимающих диуретики группы тиазидов или петлевые диуретические средства, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВС. НПВС, включая кеторолака трометамин, необходимо применять с осторожностью пациентам с артериальной гипертензией. Необходимо проводить контроль артериального давления в начале лечения НПВС и в течение всего курса терапии.

Сердечная недостаточность и отеки

Результаты совместного мета-анализа «Trialists' Collaboration» и результаты рандомизированных контролируемых исследований коксиба и традиционных НПВС продемонстрировали примерно двукратное повышение случаев госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные и неселективные к ЦОГ-2 препараты, и у пациентов, которые применяли неселективные НПВС, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо.

В исследовании Датского национального реестра у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВС повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода.

Кроме того, у некоторых пациентов, которые применяли НПВС, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение кеторолака трометамина может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, применяемых для лечения этих заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать применения кеторолака трометамина пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, кроме случаев, когда ожидаемая польза от лечения будет преобладать риск нарушения сердечной недостаточности. Если кеторолака трометамин применяют пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет наличия признаков нарушения сердечной недостаточности.

Серьезные кожные реакции

Кеторолака трометамин может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, который может быть летальным. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупредительных симптомов.

Пациентов необходимо сообщить о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости прекращения применения кеторолака трометамина при первом появлении высыпания на коже или любых других признаков гиперчувствительности.

Беременность

Кеторолака трометамин, как и другие НПВС, может вызывать преждевременное закрытие артериального протока, поэтому следует избегать применения препарата беременным женщинам на более поздних сроках беременности.

Нарушение функции печени

Кеторолака трометамин следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени или заболеваниями печени в анамнезе. Повышение показателей печеночных ферментов наблюдалось у 15% пациентов, которые применяли НПВС, в том числе кеторолака трометамин. Эти лабораторные отклонения могут прогрессировать или могут оставаться неизменными, или могут быть преходящими при продолжении терапии. Значительные повышения АЛТ и АСТ (более чем в 3 раза за норму) в сыворотке крови наблюдались в контролируемых клинических исследованиях менее чем у 1% пациентов. Кроме того, были сообщения о единичных случаях тяжелых печеночных реакций, включая летальный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность, в некоторых случаях - летальные.

Пациенты с симптомами и признаками нарушения печени или с отклонениями в печеночных пробах должны быть обследованы на предмет наличия признаков более тяжелой печеночной недостаточности. Кеторолака трометамин следует отменять в случае появления клинических симптомов развития заболевания печени или системных проявлений (например, эозинофилия, сыпь).

Общая доза для пациентов в возрасте от 65 лет не должна превышать 60 мг.

Обострение бронхиальной астмы, связанное с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте

Пациенты с бронхиальной астмой могут иметь аспириновую астму. Использование ацетилсалициловой кислоты у пациентов с аспириновой астмой, ассоциированной с тяжелым бронхоспазмом, может привести к летальному исходу. Поскольку перекрестная реактивность, включая бронхоспазм, между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС была зарегистрирована у таких чувствительных к ацетилсалициловой кислоте пациентов, кеторолака трометамин не следует назначать пациентам с этой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте и применять с осторожностью пациентам с бронхиальной астмой.

Мониторинг результатов лабораторных анализов

Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждения почек могут возникнуть без предупредительных симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга пациентов, применяющих препарат в течение длительного периода с периодическим выполнением общего и биохимического анализов крови.

Это лекарственное средство содержит небольшое количество этанола (алкоголя), менее 100 мг/дозу.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Данные, полученные для животных

Репродуктивные исследования проводились во время органогенеза с использованием ежедневной пероральной дозы кеторолака трометамина 3,6 мг/кг (в 0,37 раза выше AUC для человека) у кроликов и 10 мг/кг (в 1,0 раза выше AUC для человека) у крыс. Эти исследования не выявили доказательств тератогенности для плода. Согласно исследованиям, проведенным на животных, не всегда возможно достаточно оценить потенциал возникновения неблагоприятных последствий развития у человека.

Данные, полученные для человека

Адекватные и контролируемые исследования применения кеторолака трометамина беременным женщинам отсутствуют. Применение кеторолака трометамина в период беременности рекомендуется в случае, когда польза для матери превышает потенциальные риски для плода.

Из-за известных эффектов НПВС на сердечно-сосудистую систему плода (преждевременное закрытие артериального протока) следует избегать применения препарата в период беременности (особенно в III триместре).

Схватки и роды

Применение кеторолака трометамина противопоказано во время схваток и родов, поскольку из-за ингибирующего эффекта синтеза простагландинов он может иметь негативное влияние на кровообращение плода и подавлять сокращения матки, увеличивая тем самым риск кровотечения.

Фертильность

Применение кеторолака трометамина, как и любого другого лекарственного средства, которое подавляет синтез циклооксигеназы/простагландина, может ухудшить фертильность и не рекомендуется женщинам, которые пытаются забеременеть. Следует рассмотреть возможность отмены кеторолака трометамина женщинам, которые имеют трудности с зачатием или которые проходят обследование на предмет бесплодия.

Кормление грудью

Ограниченные данные одного опубликованного исследования с участием 10 матерей, которые кормили грудью в течение 2-6 дней после родов, свидетельствуют о низком содержании кеторолака в грудном молоке. Уровни были неопределенные (менее 5 мг/мл) у 4 пациенток. После однократного ведения 10 мг кеторолака наблюдалась максимальная его концентрация в молоке - 7,3 нг/мл, а максимальное соотношение молока к плазме составляло 0,037.

После дневного дозирования кеторолака (10 мл каждые 6 часов) максимальная концентрация в молоке составляла 7,9 нг/мл, а максимальное соотношение молока к плазме - 0,025. В условиях ежедневного применения 400-1000 мл материнского молока и массы тела матери 60 кг, рассчитана максимальная суточная доза для младенцев, что составляет 0,00263 мг/кг - 0,4% от дозы, скорректированной с учетом массы тела матери.

Не применять в период кормления грудью из-за возможного негативного влияния ингибиторов синтеза простагландина на младенцев.

На период лечения необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и скорости психомоторных реакций в связи с возможным развитием побочных реакций со стороны нервной системы.

После внутримышечного введения анальгезирующее действие наблюдается примерно через 30 минут, а максимальное обезболивание наступает через 1-2 часа. В целом средняя продолжительность анальгезии составляет 4-6 часов. Дозу следует корректировать в зависимости от степени тяжести боли и реакции пациента на лечение. Постоянное внутримышечное введение многократных суточных доз кеторолака не должно длиться более 2 дней, поскольку при длительном применении повышается риск развития побочных реакций. Опыт длительного применения ограничен, поскольку подавляющее большинство пациентов переводили на пероральный прием препарата или после периода внутримышечного введения пациенты больше не нуждались в обезболивающей терапии. Вероятность возникновения побочных эффектов можно минимизировать, применяя наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего промежутка времени, необходимого для контроля симптомов. Препарат нельзя вводить эпидурально или интраспинально.

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза кеторолака трометамина, раствора для внутримышечных инъекций, составляет 10 мг с последующим введением по 10-30 мг каждые 4-6 часов (при необходимости). В начальном послеоперационном периоде кеторолака трометамин при необходимости можно вводить каждые 2 часа. Следует назначать минимальную эффективную дозу. Общая суточная доза не должна превышать 90 мг для пациентов молодого возраста, 60 мг - для пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью и массой тела менее 50 кг. Максимальная продолжительность лечения не должна превышать 2 дня. Пациентам с массой тела менее 50 кг дозу необходимо уменьшить. Возможно сопутствующее применение опиоидных анальгетиков (морфина, петидина). Кеторолак не оказывает негативного влияния на связывание опиоидных рецепторов и не усиливает угнетение дыхания или седативное действие опиоидных препаратов. Для пациентов, которые парентерально получают препарат и которых переводят на пероральное применение таблеток кеторолака трометамина, общая комбинированная суточная доза не должна превышать 90 мг (60 мг для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек и с массой тела менее 50 кг), а в тот день, когда меняют лекарственную форму, доза перорального компонента не должна превышать 40 мг. На прием пероральной формы пациентов следует переводить как можно быстрее.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку применение кеторолака трометамина пожилым пациентам, особенно тем, которые чувствительны к возникновению побочных реакций, связанных с дозировкой, происходит медленнее, рекомендуется назначать самую низкую дозировку и проводить мониторинг пациентов на предмет возникновения побочных реакций.

Пациенты с нарушением функции почек

Кеторолака трометамин противопоказан при нарушении функции почек умеренной и тяжелой степени. При менее выраженных нарушениях необходимо уменьшать дозу (не выше 60 мг/сут внутримышечно).

Дети.

Препарат не предназначен для применения в педиатрической популяции. Безопасность и эффективность кеторолака трометамина у детей в возрасте до 17 лет не установлена.

Симптомы

Симптомы острой передозировки НПВС, как правило, ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области живота и обычно являются обратимыми при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях были зарегистрированы артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома. Анафилактоидные реакции возникают после применения терапевтических доз НПВС и при передозировке.

Лечение

При передозировке НПВС пациентам необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специальные антидоты отсутствуют. В случае наличия симптомов передозировки после применения препарата или после большой передозировки (при приеме пероральной дозы, которая в 5-10 раз больше обычной) в течение 4 часов необходимо вызвать у пациента рвоту, применить активированный уголь (60-100 г для взрослых) и/или осмотическое слабительное средство. Применение форсированного диуреза, алкилирования мочи, гемодиализа или переливания крови неэффективны из-за высокого связывания препарата с белками плазмы крови. Однократные передозировки кеторолаком в разное время приводили к боли в животе, тошноте, рвоте, гипервентиляции, пептических язв и/или эрозивного гастрита, нарушению функции почек, которые проходили после отмены препарата.

Скорость наступления побочных реакций увеличивается при применении более высоких доз кеторолака трометамина. Необходимо внимательно следить за серьезными осложнениями, которые могут наблюдаться при применении кеторолака трометамина, а именно язва желудочно-кишечного тракта, кровотечение и перфорация, послеоперационное кровотечение, острая почечная недостаточность, анафилактические и анафилактоидные реакции, печеночная недостаточность. При неправильном применении кеторолака трометамина, вышеприведенные осложнения могут иметь серьезные последствия.

Следующие побочные реакции были зарегистрированы у 1-10% пациентов, которые применяли кеторолака трометамин или другие НПВС в клинических исследованиях:

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечная боль, метеоризм, желудочно-кишечное кровотечение или перфорация, стоматит, запор, диарея, ощущение переполнения желудка, изжога, рвота, диспепсия, пептическая язва (желудка/двенадцатиперстной кишки), тошнота.

Прочие: нарушение функции почек, сонливость, головная боль, боль в месте введения, сыпь, анемия, отеки, артериальная гипертензия, зуд, звон в ушах, головокружение, повышение печеночных ферментов, удлинение времени кровотечения, пурпура, потливость.

Единичные побочные реакции, которые были зафиксированы в клинических исследованиях у < 1% пациентов, применявших кеторолака трометамин или другие НПВС:

Инфекции и инвазии: лихорадка, инфекции, сепсис.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: застойная сердечная недостаточность, пальпитация, бледность, тахикардия, синкопе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, светочувствительность, крапивница.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, сухость во рту, отрыжка, эзофагит, усиленная жажда, гастрит, глоссит, кровавая рвота, гепатит, повышение аппетита, желтуха, мелена, ректальное кровотечение.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: экхимозы, эозинофилия, носовое кровотечение, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны метаболизма и обмена веществ: изменения массы тела.

Со стороны нервной системы: необычные сновидения, нарушения мышления, тревожность, недомогание, спутанность сознания, депрессия, эйфория, экстрапирамидные симптомы, галлюцинации, гиперкинезия, неспособность сконцентрироваться, бессонница, нервозность, парестезия, сонливость, ступор, тремор, вертиго, недомогание.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: астма, кашель, удушье, отек легких, ринит.

Специфические реакции: нарушение вкусовых ощущений, нарушение зрения, помутнение зрения, потеря слуха, неврит зрительного нерва.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: цистит, дизурия, гематурия, повышенная частота мочеиспускания, интерстициальный нефрит, олигурия/полиурия, протеинурия, почечная недостаточность, задержка мочи.

Другие редко возникающие побочные реакции, о которых стало известно в постмаркетинговый период:

Общие нарушения: ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности, такие как анафилаксия, что может иметь летальный исход, анафилактоидные реакции, отек гортани, отек языка, миалгия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, брадикардия, боль в грудной клетке, гиперемия, гипотензия, инфаркт миокарда, васкулит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Лайелла, буллезные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: острый панкреатит, печеночная недостаточность, язвенный стоматит, обострение язвенного колита и болезни Крона.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, панцитопения, послеоперационное кровотечение (редко требует переливания крови).

Нарушение метаболизма и обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны центральной нервной системы: асептический менингит, судороги, кома, психоз.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм, угнетение дыхания, пневмония.

Специфические реакции: конъюнктивит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: боль в боку (с/без гематурии и/или азотемии), гемолитический уремический синдром.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не смешивать в одной емкости с другими лекарственными средствами.

По 1 мл в ампулах из светозащитного стекла, по 10 ампул (5×2) в кассетах в пачке из картона.

По рецепту.

Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков» (ответственный за производство и контроль/испытания серии, не включая выпуск серии).

Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственная фирма «МИКРОХИМ» (ответственный за производство и контроль/испытания серии, включая выпуск серии).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, Харьковская область, г. Харьков, ул. Северина Потоцкого, дом 36 (Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков»).

Украина, 93000, Луганская обл., г. Рубежное, ул. Ленина, д. 33 (Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственная фирма «МИКРОХИМ»).

Заявитель

Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственная фирма «МИКРОХИМ».

Местонахождение заявителя

Украина, 93000, Луганская обл., г. Рубежное, ул. Ленина, д. 33.