Глимерия-М таблетки 2мг/500 мг №30

действующие вещества: метформин, глимепирид;

1 таблетка содержит метформина гидрохлорида 500 мг, глимепирида 2 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят; кросповидон; повидон; магния стеарат; оболочка: воск карнаубский; смесь для пленочного покрытия Opadry White: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); полиэтиленгликоль (макрогол); титана диоксид (Е 171).

таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки продолговатой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета.

Антидиабетические препараты. Комбинация пероральных гипогликемизирующих препаратов. Метформин и сульфонамиды. Код АТХ А10В D02.

Фармакодинамика

Глимепирид – это вещество, обладающее гипогликемической активностью при пероральном применении и принадлежащее к группе производных сульфонилмочевины. Его можно применять при инсулиннезависимом сахарном диабете.

Влияние глимепирида реализуется путем стимуляции высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Как и другие производные сульфонилмочевины, он повышает чувствительность β-клеток поджелудочной железы к физиологической стимуляции глюкозой. Кроме того, глимепирид, как и другие производные сульфонилмочевины, вероятно, оказывает выраженное внепанкреатическое действие.

Высвобождение инсулина

Сульфонилмочевина регулирует секрецию инсулина, закрывая АТФ-чувствительные калиевые каналы на мембране β-клетки. Такое закрытие приводит к деполяризации клеточной мембраны, в результате чего открываются кальциевые каналы и в клетку поступает большое количество кальция. Это стимулирует высвобождение инсулина путем экзоцитоза.

Глимепирид с высоким сродством присоединяется на мембране β-клеток к белку, связанному с АТФ-чувствительным калиевым каналом, но не в том месте, к которому обычно присоединяется сульфонилмочевина.

Внепанкреатическая активность

Внепанкреатическое действие заключается, в частности, в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину и уменьшении захвата инсулина печенью.

Перенос глюкозы из крови в периферические мышечные и жировые ткани происходит через специальные транспортные белки, локализованные на клеточной мембране. Именно транспорт глюкозы в эти ткани является этапом, который ограничивает скорость усвоения глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество активных переносчиков глюкозы на плазматической мембране мышечных и жировых клеток, стимулируя тем самым захват глюкозы.

Глимепирид повышает активность фосфолипазы С, специфичной к гликозилфосфатидилинозе-толу; с этим может быть связано усиление липогенеза и гликогенеза, которые наблюдаются в изолированных жировых и мышечных клетках под действием данного лекарственного средства.

Глимепирид препятствует образованию глюкозы в печени, увеличивая внутриклеточную концентрацию фруктозо-2,6-дифосфата, который, со своей стороны, ингибирует глюконеогенез.

Метформин – бигуанид с гипогликемическим действием, которое проявляется в снижении как базального уровня глюкозы в плазме крови, так и ее уровня в плазме крови после приема пищи. Он не стимулирует секрецию инсулина, поэтому не приводит к развитию гипогликемии.

Действие метформина заключается:

• в уменьшении выработки глюкозы печенью путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• в мышцах – в увеличении чувствительности к инсулину, улучшении периферического захвата и утилизации глюкозы;
• в задержке абсорбции глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Метформин повышает транспортную способность специфических мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

У людей, независимо от уровня глюкозы в крови, метформин влияет на метаболизм липидов. Это было показано при применении препарата в терапевтических дозах во время исследований: метформин снижает общий уровень холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов.

Фармакокинетика.

Глимепирид

Абсорбция. Биодоступность глимепирида после перорального приема полная. Прием пищи существенно не влияет на абсорбцию, лишь несколько снижается ее скорость. Максимальная концентрация (Cmax) достигается примерно через 2,5 часа после перорального применения (в среднем 0,3 мкг/мл после многократного приема препарата в суточной дозе 4 мг). Между дозой и Cmax и площадью под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) существует линейная зависимость.

Распределение. Глимепирид имеет очень низкий объем распределения (примерно 8,8 литра), который примерно равен объему распределения альбумина, имеет высокую степень связывания с белками крови (> 99 %) и низкий клиренс (примерно 48 мл/мин).

У животных глимепирид экскретируется в молоко. Глимепирид может проходить через плаценту. Проникновение через гематоэнцефалический барьер незначительно.

Биотрансформация и элиминация. Средний период полувыведения, который зависит от концентрации в сыворотке крови, при многократном приеме препарата составляет 5–8 часов. После получения высоких доз наблюдался несколько более длительный период полувыведения.

После применения однократной дозы меченного радиоактивной меткой глимепирида 58 % его обнаруживалось в моче, а 35 % – в фекалиях. В неизмененном состоянии вещество не попадает в мочу. С мочой и фекалиями выводятся два метаболита, вероятнее всего – продукты метаболизма в печени (основной фермент, обеспечивающий биотрансформацию, – цитохром P2C9): гидроксипроизводное и карбоксипроизводное. После перорального приема глимепирида терминальный период полувыведения этих метаболитов составлял 3–6 часов и 5–6 часов соответственно.

Сравнение показало отсутствие существенных различий в фармакокинетике после применения однократной и многократных доз, вариабельность результатов для одного индивида была очень низкой. Значительной кумуляции не наблюдалось.

Фармакокинетика была схожей у мужчин и женщин, а также у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). У пациентов с низким клиренсом креатинина наблюдалась тенденция к увеличению клиренса и уменьшению средней сывороточной концентрации глимепирида, причиной чего, вероятно, является более быстрая его элиминация вследствие худшего связывания с белками. Выведение двух метаболитов почками уменьшалось. Дополнительного риска кумуляции препарата у таких пациентов в целом не было.

У пяти пациентов, не страдавших диабетом, после оперативного вмешательства на желчных протоках фармакокинетика была схожей с таковой у здоровых добровольцев.

Метформин

Абсорбция. После перорального приема метформина время достижения максимальной плазменной концентрации (tmax) составляет 2,5 часа. Абсолютная биодоступность метформина при применении дозы 500 мг перорально у здоровых добровольцев составляет примерно 50−60 %. После перорального применения неабсорбированная фракция, обнаруженная в фекалиях, составляла 20−30 %.

Абсорбция метформина после перорального применения является насыщаемой и неполной. Предполагается, что фармакокинетика абсорбции метформина имеет линейный характер. При обычных дозах и схемах применения метформина равновесная плазменная концентрация достигается через 24−48 часов и обычно составляет не более 1 мкг/мл. Во время исследований Cmax метформина в плазме крови не превышала 4 мкг/мл, даже при применении самых высоких доз. Прием пищи уменьшает степень и несколько удлиняет время абсорбции метформина. После приема дозы 850 мг вместе с пищей наблюдалось снижение Cmax в плазме крови на 40 %, уменьшение AUC на 25 % и удлинение tmax на 35 мин. Клиническая значимость таких изменений неизвестна.

Распределение. Связывание с белками крови незначительно. Метформин распределяется в эритроцитах. Cmax в крови меньше, чем в плазме крови, и достигается примерно за такое же время. Эритроциты являются, вероятно, вторичным депо распределения. Среднее значение Vd колеблется в пределах 63–276 л.

Биотрансформация и элиминация. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Никаких метаболитов у людей обнаружено не было.

Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин, что свидетельствует о том, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема дозы лекарственного средства внутрь терминальный период полувыведения составляет примерно 6,5 часа. Если функция почек ухудшена, почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, в результате чего период полувыведения удлиняется, что приводит к увеличению уровня метформина в плазме крови.

В качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (II типа):

• если монотерапия глимепиридом или метформином не обеспечивает надлежащего уровня гликемического контроля;
• в случае замены комбинированной терапии глимепиридом и метформином.

• Инсулинозависимый сахарный диабет I типа (например, сахарный диабет с кетонемией в анамнезе), диабетическая кетонемия, диабетическая кома и прекома, острый или хронический метаболический ацидоз.
• Гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства, или к сульфонилмочевине, сульфаниламидам или бигуанидам.
• Печеночная недостаточность, тяжелые нарушения функции печени, пребывание на гемодиализе (до сих пор нет опыта применения препарата в таких случаях). В случае тяжелых нарушений функции печени и почек для достижения надлежащего контроля над уровнем сахара в крови пациента необходимо перевести на инсулин.
• Беременность; вероятная беременность; период кормления грудью.
• Склонность к развитию лактоацидоза, случаи лактоацидоза в анамнезе, почечная недостаточность или нарушение функции почек (о чем свидетельствует, например, показатель креатинина в плазме крови 1,5 мг/дл у мужчин и 1,4 мг/дл у женщин или нарушение клиренса креатинина), что также может быть вызвано такими состояниями, как сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия.
• Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением контрастных средств, содержащих йод (внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и компьютерная томография): йодсодержащие контрастные средства, предназначенные для внутривенного введения во время проведения обследований, могут вызвать острое нарушение функции почек и молочнокислый ацидоз у пациентов, принимающих лекарственное средство. Поэтому пациенты, для которых планируются такие исследования, должны временно прекратить применение препарата за 48 часов до проведения процедуры. При этом лечение не следует возобновлять до тех пор, пока не будет проведена повторная оценка функции почек и не установлено, что она является нормальной. Кроме этого, препарат противопоказан пациентам, имеющим острые симптомы, которые могут обусловливать нарушение функции почек (дегидратация, тяжелая инфекция, шок).
• Тяжелые инфекции, состояния до и после хирургических вмешательств, серьезная травма. При проведении любого хирургического вмешательства необходимо временно отложить применение данного лекарственного средства (за исключением небольших процедур, не требующих ограничений в употреблении пищи и жидкости). Терапию нельзя возобновлять до тех пор, пока пациент не начнет самостоятельно принимать пищу, а показатели функции почек не будут в пределах нормы.
• Недоедание, голодание или истощение пациента.
• Гипофункция гипофиза или надпочечников.
• Нарушение функции печени (поскольку наблюдались случаи возникновения лактоацидоза при нарушении функции печени, этот препарат обычно не назначают пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени), инфаркт легких, тяжелое нарушение легочной функции и другие состояния, которые могут сопровождаться гипоксемией (сердечная или легочная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок), чрезмерное злоупотребление алкоголем, дегидратация, желудочно-кишечные расстройства, в том числе диарея и рвота.
• Тяжелая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ˂ 30 мл/мин).
• Тяжелые инфекции.
• Застойная сердечная недостаточность, требующая медикаментозного лечения, и недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность или нарушение дыхания.

Предупреждение

При приеме лекарственного средства:

• возможно развитие гипогликемии или тяжелого лактоацидоза (см. разделы «Особенности применения» и «Передозировка»);
• увеличивается риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений.

Рост риска смерти от сердечно-сосудистых осложнений

Назначение пероральных сахароснижающих средств по сравнению с лечением с помощью только контроля диеты пациентов или диеты с приемом инсулина приводит к росту смертности от сердечно-сосудистых осложнений. Это предостережение основано на исследовании Диабетической программы университетской группы (UGDP), которое проводилось для оценки эффективности применения лекарственных средств, снижающих уровень сахара в крови, для предотвращения или задержки развития сердечно-сосудистых осложнений у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. По данным этого исследования установлено, что у пациентов, которых в течение 5-8 лет лечили путем контроля диеты с приемом фиксированной дозы толбутамида (1,5 г в сутки) или фенформина (100 мг в сутки), наблюдался рост частоты смерти от сердечно-сосудистых осложнений в 2,5 раза по сравнению с таковой у пациентов, которые лечились только путем контроля диеты, что позволило отменить терапию толбутамидом или фенформином. Несмотря на расхождения в интерпретации этих данных, результаты исследования UGDP дают существенную основу для предостережений с точки зрения безопасности и, учитывая сходство механизма действия, могут также касаться и других сахароснижающих лекарственных средств этих классов.

Пациента необходимо проинформировать о потенциальной опасности и преимуществах применения глимепирида и альтернативных схем лечения.

Хотя в этом исследовании изучалось только одно лекарственное средство из класса производных сульфонилмочевины (толбутамид) и одно лекарственное средство из класса бигуанидов (фенформин),

с точки зрения безопасности целесообразно считать, что это предостережение может также относиться и к другим гипогликемическим препаратам этого класса из-за сходства их механизма действия и химического строения.

Функция почек

Необходимо оценивать СКФ перед началом лечения и периодически в дальнейшем. Метформин противопоказан пациентам со СКФ < 30 мл/мин, его необходимо временно отменить в случае наличия состояния, влияющего на функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

У лиц пожилого возраста снижение функции почек встречается часто и протекает бессимптомно. Особой осторожности требуют ситуации, когда возможно нарушение функции почек, например в начале применения антигипертензивных препаратов или диуретиков и в начале лечения нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

Длительное лечение метформином ассоциируется со снижением уровня витамина В12 в сыворотке крови, что может обусловить развитие периферической нейропатии. Рекомендуется осуществлять контроль уровня витамина В12.

Если пациент, принимающий это лекарственное средство, одновременно получает некоторые другие лекарственные средства или прекращает их прием, это может привести как к нежелательному усилению, так и к снижению сахароснижающего действия глимепирида. Исходя из опыта применения препарата и других производных сульфонилмочевины, следует учитывать возможность возникновения нижеуказанных взаимодействий препарата Глимерия-М® с другими лекарственными средствами.

Этот препарат метаболизируется под действием цитохрома Р450 2С9 (СYP2C9), что необходимо учитывать в случае одновременного назначения индукторов (например, рифампицина) или ингибиторов (например, флуконазола) СYP2C9.

Лекарственные средства, усиливающие сахароснижающий эффект: инсулин и пероральные противодиабетические препараты, НПВС, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, антикоагулянты группы производных кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, изофосфамид, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), миконазол, флуконазол, парааминосалициловая кислота, пентоксифиллин (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон, пробенецид, хинолоновые антибиотики, салицилаты, сульфинпиразон, кларитромицин, сульфаниламиды, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид, симпатолитики.

Лекарственные средства, уменьшающие сахароснижающий эффект: ацетазоламид, барбитураты, кортикостероиды, диазоксид, диуретики, эпинефрин (адреналин) или симпатомиметики, глюкагон, слабительные средства (при длительном применении), никотиновая кислота (в высоких дозах), эстрогены, прогестагены, пероральные контрацептивы, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы, хлорпромазин, изониазид.

Лекарственные средства, способные как усиливать, так и уменьшать сахароснижающий эффект: антагонисты Н2-рецепторов, клонидин и резерпин.

Блокаторы β-адренорецепторов снижают толерантность к глюкозе. Это может приводить к нарушению метаболического контроля у больных сахарным диабетом. Блокаторы β-адренорецепторов могут усиливать риск возникновения гипогликемии (вследствие нарушения контррегуляции).

Лекарственные средства, под воздействием которых наблюдается ослабление или блокирование признаков адренергической контррегуляции гипогликемии: симпатолитические средства (например, блокаторы β-адренорецепторов, клонидин, гуанетидин, резерпин).

Как разовое, так и регулярное употребление алкоголя может непредсказуемым образом усиливать или ослаблять сахароснижающее действие лекарственного средства.

Лекарственное средство Глимерия-М® может как усиливать, так и ослаблять эффекты антикоагулянтов, являющихся производными кумарина.

Секвестранты желчных кислот. Колесевелам связывается с глимепиридом и уменьшает всасывание глимепирида из желудочно-кишечного тракта. Не наблюдалось никакого взаимодействия, когда глимепирид применялся по крайней мере за 4 часа до колесевелама. Поэтому глимепирид следует применять по крайней мере за 4 часа до колесевелама.

При одновременном применении лекарственного средства Глимерия-М® с некоторыми лекарственными средствами может развиться лактоацидоз. Состояние пациента необходимо тщательно контролировать в случае одновременного применения с такими препаратами: водосодержащие рентгеноконтрастные средства, антибиотики, оказывающие сильное нефротоксическое действие (гентамицин).

При одновременном применении с некоторыми лекарственными средствами сахароснижающий эффект может как усиливаться, так и уменьшаться. Тщательное наблюдение за состоянием пациента и контроль уровня сахара в крови необходимы при одновременном применении с:

• препаратами, усиливающими сахароснижающий эффект: инсулин, сульфаниламиды, препараты сульфонилмочевины, меглитиниды (репаглинид), ингибиторами α-гликозидазы (акарбоза), анаболическими стероидами, гуанетидином, салицилатами (ацетилсалициловая кислота), блокаторами β-адренорецепторов (пропранолол), ингибиторами МАО, ингибиторами АПФ;
• препаратами, уменьшающими сахароснижающий эффект: адреналин, симпатомиметические средства, кортикостероиды, гормоны щитовидной железы, эстрадиол, эстрогены, пероральные контрацептивы, тиазиды и другие диуретики, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, фенитоин, блокаторы кальциевых каналов, β-2-агонисты (сальбутамол, формотерол).

Глибурид. В процессе исследования взаимодействий с однократным введением дозы препарата больным сахарным диабетом II типа одновременное применение метформина и глибурида не приводило к каким-либо изменениям ни в фармакокинетике, ни в фармакодинамике метформина. Наблюдалось уменьшение АUС иСmах глибурида, которое было достаточно вариабельным. В связи с тем, что во время исследования препарат вводился однократно, а также из-за отсутствия корреляции между уровнями метформина в крови и его фармакодинамическими эффектами, нет уверенности в том, что это взаимодействие имеет клиническое значение.

Фуросемид. В процессе исследования взаимодействий между метформином и фуросемидом с однократным введением дозы препарата здоровым добровольцам было продемонстрировано, что одновременное применение этих лекарственных средств влияет на их фармакокинетические параметры. Фуросемид увеличил Сmах метформина в плазме крови на 22 %, а АUС крови – на 15 % без каких-либо существенных изменений почечного клиренса метформина. При применении с метформином показатели Сmах и АUС фуросемида снизились на 31 % и 12 % соответственно по сравнению с этими показателями на фоне монотерапии фуросемидом, а терминальный период полувыведения снизился на 32 % без каких-либо существенных изменений в почечном клиренсе фуросемида. Информация о взаимодействии между метформином и фуросемидом при длительном применении отсутствует.

Нифедипин. В процессе исследования взаимодействий между метформином и нифедипином с однократным введением дозы препарата здоровым добровольцам было продемонстрировано, что одновременное применение нифедипина повышает показатели Сmах и АUС метформина в плазме крови на 20 % и 9 % соответственно, а также увеличивает количество препарата, выводимого с мочой. Отсутствует влияние на время достижения максимальной концентрации (Тmax) и на период полувыведения метформина. Установлено, что нифедипин усиливал абсорбцию метформина, а метформин почти не влиял на фармакокинетику нифедипина.

Катионные препараты. Катионные препараты (например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин), выводимые почками путем канальцевой секреции, теоретически способны к взаимодействию с метформином вследствие конкуренции за общую канальцевую транспортную систему почек. Такое взаимодействие между метформином и циметидином при пероральном применении наблюдалось во время исследований взаимодействий между метформином и циметидином с однократным и многократным введением препаратов здоровым добровольцам. Эти исследования продемонстрировали увеличение на 60 % Сmах метформина в плазме крови и общей концентрации в крови, а также увеличение на 40 % АUС метформина в плазме и в крови. В процессе исследования с однократным введением препарата не было выявлено изменений в продолжительности периода полувыведения. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такие взаимодействия теоретически возможны (за исключением циметидина), следует проводить тщательное наблюдение за пациентами и корректировать дозы метформина и/или взаимодействующего с ним лекарственного средства в случае приема катионных препаратов, которые выводятся из организма путем секреции в проксимальных канальцах почек.

Другие. В процессе исследования взаимодействия с однократным введением препаратов здоровым добровольцам фармакокинетика метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена при одновременном применении этих препаратов не изменилась.

Степень связывания метформина с белками плазмы крови незначительна, следовательно, его взаимодействие с препаратами, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови, такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол, пробенецид, менее вероятно по сравнению с производными сульфонилмочевины, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови.

Метформин может уменьшать антикоагулянтный эффект фенпрокумона. Учитывая это, рекомендуется тщательный контроль международного нормализованного отношения (МНО).

Левотироксин может уменьшать сахароснижающий эффект метформина. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови, особенно в начале или при прекращении лечения гормонами щитовидной железы, при необходимости следует корректировать дозу метформина.

Транспортеры органических катионов (OCT)

Метформин является субстратом для транспортеров OCT1 и OCT2.

Одновременное применение метформина с:

• ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может снижать эффективность метформина;
• индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может усиливать всасывание метформина в желудочно-кишечном тракте и увеличивать его эффективность;
• ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может уменьшать выведение метформина почками и, таким образом, приводить к увеличению концентрации метформина в плазме крови;
• ингибиторами как OCT1, так и OCT2 (такими как кризотиниб, олапариб) может изменять эффективность метформина и его выведение почками.

В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов с метформином, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, поскольку это может увеличивать концентрацию метформина в плазме крови. При необходимости можно рассмотреть целесообразность корректировки дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут изменять эффективность метформина.

Особые меры предосторожности

В течение первой недели лечения необходим тщательный мониторинг состояния пациента из-за повышенного риска возникновения гипогликемии. Риск возникновения гипогликемии существует у таких пациентов или при таких состояниях:

• нежелание или неспособность пациента к сотрудничеству с врачом (чаще пациенты пожилого возраста);
• недоедание, нерегулярное питание, пропуск приемов пищи;
• дисбаланс между физической нагрузкой и потреблением углеводов, тяжелый миокинез;
• употребление алкоголя;
• нарушение функции почек (может привести к повышенной чувствительности к сахароснижающему эффекту глимепирида);
• тяжелое нарушение функции печени;
• передозировка препарата;
• некоторые декомпенсированные заболевания эндокринной системы (например, нарушение функции щитовидной железы и аденогипофизарная или адренокортикальная недостаточность), которые могут влиять на углеводный обмен и контррегуляцию гипогликемии;
• одновременное применение некоторых других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При наличии таких факторов, повышающих риск развития гипогликемии, следует скорректировать дозу лекарственного средства Глимерия-М® или всю схему лечения. Это необходимо сделать также в случае любого заболевания или изменения образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, вызванные адренергической контррегуляцией (см. раздел «Общие меры предосторожности»), могут быть сглажены или вовсе отсутствовать, когда гипогликемия развивается постепенно: у пациентов пожилого возраста, у больных вегетативной нейропатией или у тех, кто одновременно получает лечение симпатолитиками.

Общие меры предосторожности

Гипогликемия

Из опыта применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на первоначальный успех принятых мер предосторожности, возможны повторные эпизоды гипогликемии. В связи с этим пациент должен находиться под тщательным наблюдением.

К возможным симптомам гипогликемии относятся головная боль, сильное чувство голода («волчий» аппетит), тошнота, рвота, повышенная утомляемость, сонливость, апатия, бессонница, нарушение сна, беспокойство, агрессивность, нарушение концентрации внимания, снижение бдительности и скорости реакции, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, афазия, нарушение зрения, тремор, парезы, нарушение чувствительности, головокружение, потеря самоконтроля, делирий, судороги центрального генеза, потеря сознания, кома, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, возможны признаки адренергической контррегуляции: чрезмерное потоотделение, липкая кожа, тревожность, тахикардия, артериальная гипертензия, усиленное сердцебиение, приступ стенокардии и сердечные аритмии.

Клиническая картина тяжелого эпизода гипогликемии может напоминать инсульт. Тяжелая гипогликемия требует немедленного лечения под наблюдением врача, а при определенных обстоятельствах – и госпитализации пациента. Почти всегда гипогликемию можно быстро устранить, немедленно приняв углеводы (глюкозу или сахар, например в виде кусочка сахара, фруктового сока с сахаром или подслащенного чая). Для этого больной должен всегда иметь при себе не менее 20 г сахара. Пациенты и их семьи должны быть проинформированы об опасности, симптомах, способах лечения и факторах риска развития гипогликемии. Во избежание осложнений пациенту может потребоваться помощь посторонних лиц. Искусственные подсластители не оказывают никакого эффекта на контроль уровня сахара в крови.

Лактоацидоз

Лактоацидоз – редкое, но серьезное метаболическое осложнение, развивающееся в результате кумуляции метформина во время лечения этим препаратом. Если это состояние возникает, то почти в 50 % случаев оно заканчивается летально. Лактоацидоз также может возникать при некоторых патофизиологических состояниях, в том числе при сахарном диабете, а также на фоне значительной гипоперфузии тканей и гипоксемии.

Для лактоацидоза характерно повышение уровня лактата в крови (> 5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушение электролитного баланса с увеличением анионного интервала и увеличением соотношения лактат/пируват. В случае, когда лактоацидоз вызван метформином, уровень метформина в плазме крови обычно превышает 5 мкг/мл.

Частота зарегистрированных случаев лактоацидоза у пациентов, принимавших метформин гидрохлорид, очень низкая (примерно 0,03 случаев/1000 пациентов в год с приблизительным количеством летальных исходов 0,015/1000 пациентов в год). Зарегистрированные случаи возникали преимущественно у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, вызванной как собственно поражением почек, так и гипоперфузией почек, часто – при многочисленной сопутствующей терапевтической/хирургической патологии и приеме большого количества лекарственных средств.

Риск возникновения лактоацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной дисфункции и возрасту пациента. Однако риск возникновения лактоацидоза у пациентов, принимающих метформин, можно значительно снизить путем постоянного наблюдения за функционированием почек и применения минимальных эффективных доз метформина. Кроме того, при возникновении любого состояния, сопровождающегося гипоксемией, дегидратацией или септицемией, прием препарата следует немедленно прекратить.

В связи с тем, что при нарушении функции печени способность к выведению лактата может уменьшиться, препарат не следует принимать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Пациентов следует предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя (как разового, так и регулярного) во время лечения этим препаратом, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. Также прием препарата следует временно прекратить перед проведением любых исследований с внутрисосудистым введением рентгеноконтрастных средств и перед любым хирургическим вмешательством.

Довольно часто лактоацидоз начинается почти незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как общее недомогание, миалгия, респираторный дистресс-синдром, усиление сонливости и неспецифический абдоминальный дискомфорт. При более выраженном ацидозе могут наблюдаться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. И пациент, и врач должны осознавать, насколько важными могут быть такие симптомы. Поэтому следует проинструктировать пациента, чтобы он немедленно сообщал врачу о появлении подобных симптомов.

Для выявления лактоацидоза может быть полезно исследование таких показателей, как уровень электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень сахара в крови, рН крови, концентрация лактата и метформина в крови. После достижения стабилизации при приеме любой дозы лекарственного средства Глимерия-М® желудочно-кишечная симптоматика, которая часто наблюдается в начале терапии метформином, скорее всего, не будет связана с применением препарата. Желудочно-кишечные симптомы, возникшие позднее, могут быть вызваны лактоацидозом или другим серьезным заболеванием.

Уровень лактата в плазме венозной крови натощак, превышающий верхнюю границу нормы, но ниже 5 ммоль/л, у пациентов, принимающих этот препарат, не обязательно означает неизбежное появление лактоацидоза. Он может объясняться другими механизмами, такими как, например, неудовлетворительный контроль сахарного диабета или ожирения, интенсивная физическая нагрузка, или же проблемами технического характера при проведении анализа крови.

Возникновение лактоацидоза следует подозревать у любого больного сахарным диабетом, у которого имеется метаболический ацидоз, а признаки кетоацидоза (кетонурия и кетонемия) отсутствуют.

Лактоацидоз является неотложным состоянием, требующим стационарного лечения. Пациентам с лактоацидозом, получающим этот препарат, его следует немедленно отменить и сразу принять необходимые общие поддерживающие меры. В связи с тем, что метформин гидрохлорид выводится путем диализа (при клиренсе до 170 мл/мин при надлежащей гемодинамике), рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина. Такие лечебные меры часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и устранению лактоацидоза.

• Оптимальный уровень сахара в крови следует поддерживать путем одновременного соблюдения диеты и достаточного уровня физической нагрузки, а также, если необходимо, путем снижения массы тела и с помощью регулярного приема лекарственного средства Глимерия-М®.

Клиническими симптомами неудовлетворительного контроля уровня сахара в крови являются олигурия, жажда, полидипсия, сухость кожи.

• В начале лечения пациентов следует проинформировать о пользе и потенциальном риске, связанном с применением лекарственного средства Глимерия-М®, а также о важности соблюдения диеты и регулярной физической нагрузки. Следует подчеркивать важность позитивного сотрудничества пациента.
• Необходимо следить за реакцией пациента на все методы лечения сахарного диабета путем периодического измерения уровня сахара в крови натощак и гликозилированного гемоглобина с целью достижения нормального уровня этих показателей. Показатель гликозилированного гемоглобина может быть особенно полезен при оценке длительного контроля гликемии.
• Если пациент лечится у другого врача (например, во время госпитализации, в результате несчастного случая, при необходимости обратиться за медицинской помощью в выходные дни), он должен обязательно сообщить о текущей ситуации с контролем сахарного диабета и о лекарственных средствах, которые принимал ранее.
• В исключительных стрессовых ситуациях (например, при травме, хирургическом вмешательстве, инфекционном заболевании с высокой температурой) регуляция уровня сахара в крови может ухудшаться, поэтому для обеспечения надлежащего метаболического контроля может возникнуть необходимость во временном переводе пациента на инсулин.
• Применение лекарственного средства Глимерия-М® следует начинать с минимальных доз. Во время лечения этим препаратом необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови и моче. Кроме этого, рекомендуется определять уровень гликозилированного гемоглобина. Необходимо также оценивать эффективность лечения, и, если она недостаточна, следует немедленно перевести пациента на другую терапию.
• Возможно снижение внимания и скорости реакции, вызванное гипо- или гипергликемией, особенно в начале лечения, при переходе с одного лекарственного средства на другое или при нерегулярном приеме препарата Глимерия-М®. Это может негативно сказаться на способности управлять автомобилем или работать с другими механизмами.
• Контроль функции почек: известно, что метформин выводится преимущественно почками, поэтому риск его кумуляции и развития лактоацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной патологии. Из-за этого пациентам, у которых уровень креатинина в сыворотке крови превышает верхний возрастной предел нормы, нельзя принимать этот препарат. Для пациентов пожилого возраста требуется осторожное титрование дозы лекарственным средством Глимерия-М® для того, чтобы определить минимальную дозу, оказывающую надлежащий гликемический эффект, поскольку с возрастом функция почек снижается. У пациентов пожилого возраста следует регулярно контролировать функцию почек, а этот препарат не титровать до максимальной дозы. Необходимо оценивать и подтверждать нормальное состояние функции почек перед началом лечения и не реже одного раза в год после начала применения данного лекарственного средства. Для пациентов, у которых ожидается развитие нарушений функции почек, их состояние следует проверять чаще и, если появляются доказательства их нарушений, прекращать применение этого препарата.
• Одновременное применение других лекарственных средств, которые могут негативно повлиять на функцию почек или фармакокинетику метформина: одновременный прием лекарственных средств, которые могут негативно повлиять на функцию почек или вызвать значительные изменения в гемодинамике, или же повлиять на фармакокинетику препарата Глимерия-М®, в частности катионные препараты, необходимо применять с осторожностью, поскольку их выведение осуществляется почками путем канальцевой секреции. Особая осторожность необходима в ситуациях, при которых могут развиться нарушения функции почек, например в начале антигипертензивной терапии или при лечении диуретиками или НПВС.
• Диабетоподобные симптомы: лекарственное средство Глимерия-М® следует назначать только пациентам с диагнозом сахарный диабет II типа. Также следует обращать внимание на заболевания, сопровождающиеся диабетоподобными симптомами: почечная глюкозурия, возрастные нарушения метаболизма глюкозы, дисфункция щитовидной железы, включая нарушение толерантности к глюкозе или наличие глюкозы в моче.
• Корректировка дозы лекарственного средства Глимерия-М®: для отдельных пациентов может быть необходимым прекращение применения пероральных противодиабетических препаратов или снижение их дозы. Для многих пациентов эффективность пероральных противодиабетических препаратов снижается со временем из-за прогрессирования основного заболевания или возникновения инфекционных осложнений. Таким образом, решение о продолжении лечения этим препаратом, выборе его дозы и одновременном назначении другого препарата следует принимать на основе таких факторов, как рацион питания, изменение массы тела, уровень сахара в крови, наличие инфекции.
• Гипоксические состояния: сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого генеза, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, могут сопровождаться развитием лактоацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если у пациентов, принимающих лекарственное средство Глимерия-М®, возникнут подобные состояния, препарат следует немедленно отменить.
• Употребление алкоголя: известно, что алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Поэтому пациентов следует предостеречь от чрезмерного разового или регулярного употребления алкоголя во время приема лекарственного средства Глимерия-М®.
• Уровень витамина В12 у пациентов, принимавших метформин, наблюдалось снижение уровня витамина В12 в сыворотке крови ниже нормы, которое не сопровождалось никакими клиническими проявлениями. Вероятно, это снижение обусловлено влиянием комплекса витамин В12-внутренний фактор на абсорбцию витамина В12, однако оно очень редко сопровождается анемией и при прекращении приема данного препарата или при назначении витамина В12 быстро исчезает. Пациентам, принимающим лекарственное средство Глимерия-М®, рекомендуется ежегодно делать анализ крови, а при выявлении отклонений от нормы проводить необходимое обследование и лечение. У некоторых пациентов (с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина В12 или кальция) наблюдается склонность к снижению уровня витамина В12 ниже нормы. Для таких пациентов может быть полезно регулярное, каждые 2−3 года, определение уровня витамина В12 в сыворотке крови.
• Изменение клинического состояния пациента с ранее контролируемым сахарным диабетом: возникновение отклонений лабораторных показателей от нормы или клинических признаков недомогания (особенно таких, как повышенная утомляемость, нечетко выраженное заболевание) у пациента, у которого ранее был достигнут контроль над течением сахарного диабета при применении таблеток метформина, требует немедленного обследования с целью исключения кетоацидоза или лактоацидоза. Необходимо определить концентрацию электролитов и кетоновых тел в сыворотке крови, уровень глюкозы в крови, а также, если есть показания, рН крови, уровень лактата, пирувата и метформина. При возникновении любой формы ацидоза прием лекарственного средства Глимерия-М® следует немедленно прекратить и начать другие необходимые меры корректировки.
• Потеря контроля за уровнем глюкозы в крови: может наблюдаться временная потеря контроля за уровнем глюкозы в крови, если пациент в стабильном состоянии на фоне любой схемы лечения подвергается стрессу, например в таких ситуациях, как высокая температура тела, тремор, инфекция или хирургическое вмешательство. В таких случаях может возникнуть необходимость отменить прием этого препарата и временно назначить инсулин. При повторной потере контроля при лечении препаратом Глимерия-М® необходимо рассмотреть другие схемы лечения, включая начало инсулинотерапии.
• Пациенты с особыми условиями работы: пациенты, работающие на высоте или управляющие автомобилем, должны быть осторожны, поскольку изредка могут возникать тяжелый лактоацидоз или тяжелая поздняя гипогликемия. Такие пациенты и их семьи должны быть в полной мере предупреждены об опасности, связанной с лактоацидозом или гипогликемией, и быть особенно внимательными.

Пациентов следует информировать о безопасности, эффективности и альтернативных способах лечения при применении лекарственного средства Глимерия-М®. Их также необходимо информировать о важности регулярного приема пищи и соблюдения диеты, регулярного выполнения физических упражнений, а также о необходимости осуществлять регулярный контроль уровня сахара в крови, гликозилированного гемоглобина, функции почек и гематологических показателей. Пациенты с ожирением должны соблюдать низкокалорийную диету.

Пациентам следует объяснить, в чем заключается опасность возникновения лактоацидоза, какими симптомами он сопровождается и какие состояния вызывают его развитие, как это указано в разделах «Особые меры безопасности» и «Общие меры предосторожности». Пациентам необходимо посоветовать немедленно прекратить прием этого препарата и сразу обратиться к врачу в случае возникновения таких симптомов, как гипервентиляция невыясненного происхождения, миалгия, общее недомогание, необычная сонливость или другие неспецифические симптомы, которые нельзя объяснить. После достижения стабилизации при приеме любой дозы лекарственного средства Глимерия-М® желудочно-кишечная симптоматика, которая часто наблюдается в начале терапии метформином, скорее всего, не будет связана с применением препарата. Желудочно-кишечные симптомы, возникшие позднее, могут быть вызваны лактоацидозом или другим серьезным заболеванием.

Врач должен объяснить пациенту и его семье, в чем заключается опасность возникновения гипогликемии, какими симптомами она сопровождается и какие состояния вызывают ее появление.

Пациентов следует предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя, как разового, так и регулярного, во время лечения препаратом Глимерия-М®.

Лечение пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы препаратами сульфонилмочевины может привести к гемолитической анемии. Поскольку глимепирид относится к производным сульфонилмочевины, следует проявлять осторожность в отношении таких пациентов и взвесить целесообразность назначения альтернативного лечения, не содержащего производных сульфонилмочевины.

Рекомендуется регулярно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) у пациентов с гипотиреозом.

Применение пациентами пожилого возраста

Учитывая снижение функции почек у пациентов пожилого возраста, необходимо подбирать дозу метформина с учетом состояния функции почек и при необходимости осуществлять наблюдение за функцией почек. Известно, что метформин и глимепирид выводятся преимущественно почками. Поскольку риск развития тяжелых побочных реакций на лекарственное средство Глимерия-М® у пациентов с нарушениями функции почек значительно выше, препарат можно применять только пациентам с нормальной функцией почек.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения препарата у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Исследования применения препарата при сахарном диабете взрослого типа у молодых людей не проводились.

Метформин как монотерапия

До начала лечения метформином необходимо подтвердить, что пациент страдает сахарным диабетом II типа. Хотя в процессе клинического исследования было подтверждено, что метформин в качестве монотерапии не оказывает негативного влияния на рост и половое созревание пациентов, до сих пор отсутствуют результаты долгосрочных исследований по оценке этих специфических аспектов. В связи с этим рекомендуется тщательно контролировать влияние метформина на эти параметры, когда препарат назначается детям, особенно тем, которые не достигли полового созревания.

Известно, что в клиническом исследовании применения метформина детям, находящимся в фазе роста, приняли участие пациенты в возрасте от 10 до 12 лет. Хотя эффективность и безопасность метформина для детей в возрасте до 12 лет не отличались от таковых для детей в возрасте от 12 лет, необходимо соблюдать осторожность при назначении метформина детям в возрасте от 10 до 12 лет.

Другие эффекты

Влияние на массу тела. Препарат Глимерия-М® имеет больше преимуществ при применении по сравнению с другими лекарственными средствами (производные сульфонилмочевины, тиазолиндионы), которые обычно назначают для снижения уровня глюкозы, поскольку этот препарат не приводит к увеличению массы тела у пациентов, страдающих сахарным диабетом II типа. Стабилизация или снижение массы тела при применении этого препарата ограничивают неблагоприятное влияние других факторов риска, связанных с увеличением массы тела. При длительном применении препарата достигается более стабильный гликемический контроль и снижение риска диабетических осложнений. Препарат продемонстрировал улучшение гликемического контроля без увеличения массы тела или даже с небольшим уменьшением массы тела пациентов.

Злоупотребление препаратом или развитие зависимости

Метформин гидрохлорид не обладает ни первичными, ни вторичными фармакодинамическими свойствами, которые могли бы приводить к его немедицинскому применению в качестве рекреационного наркотика или к возникновению зависимости.

Лабораторные анализы

Необходимо периодически контролировать показатели крови (например, гемоглобин/гематокрит и эритроцитарные показатели) и функцию почек (креатинин плазмы крови), по крайней мере ежегодно. При применении метформина мегалобластная анемия наблюдается редко, однако если есть подозрение на ее возникновение, необходимо исключить возможный дефицит витамина В12.

Вспомогательное вещество

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует его применять.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Лекарственное средство Глимерия-М® нельзя принимать во время беременности из-за существующего риска вредного воздействия на развитие ребенка. Беременные пациентки и пациентки, планирующие беременность, должны сообщать об этом врачу для уменьшения риска врожденных пороков развития плода, вызванного чрезмерным уровнем глюкозы в крови. Таких пациенток по возможности необходимо перевести на инсулин для поддержания нормального уровня глюкозы в крови.

Период кормления грудью

Во избежание попадания глимепирида и метформина вместе с грудным молоком в организм ребенка, его не следует принимать женщинам в период кормления грудью. При необходимости пациентку следует перевести на инсулин или она должна полностью отказаться от кормления грудью.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Глимепирид

• Исследования на крысах с применением глимепирида в дозах до 5000 миллионных частей (что примерно в 340 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) при полноценном питании в течение 30 месяцев не выявили подтверждений канцерогенности препарата. У мышей применение глимепирида в течение 24 месяцев привело к росту частоты развития доброкачественной аденомы поджелудочной железы. Этот эффект является дозозависимым и считается следствием хронического стимулирования поджелудочной железы. Максимальная доза, которая не приводит к каким-либо наблюдаемым эффектам (NOEL), в этом исследовании развития аденомы у мышей составляла 320 миллионных частей при полноценном питании, или 46−54 мг/кг массы тела в сутки. Это примерно в 35 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека (8 мг 1 раз в сутки) в пересчете на площадь поверхности тела.
• В исследованиях мутагенеза in vitro и in vivo глимепирид не проявил мутагенного действия.
• Влияние на фертильность самцов мышей при применении доз до 2500 мг/кг массы тела (>1700 максимальных рекомендуемых доз для человека в пересчете на площадь поверхности тела) отсутствовало. Глимепирид не влиял на фертильность самцов и самок крыс при применении доз до 4000 мг/кг массы тела (примерно 4000 максимальных рекомендуемых доз для человека в пересчете на площадь поверхности тела).

Метформин

• Долгосрочные исследования канцерогенности метформина были проведены на крысах и мышах с продолжительностью применения препарата 104 недели и 91 неделя соответственно. При этом применялись дозы до 900 мг/кг/сутки и 1500 мг/кг/сутки соответственно. Обе дозы почти в три раза превышали максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела. Ни у самцов, ни у самок мышей признаки канцерогенного действия метформина не были выявлены. Аналогично у самцов крыс не был выявлен туморогенный потенциал метформина. Однако у самок крыс при применении доз 900 мг/кг/сутки наблюдался рост частоты возникновения доброкачественных полипов стромы матки.
• Признаков мутагенности метформина не было выявлено ни в одном из следующих тестов: тесте Эймса (S. typhimurium), теста на генную мутацию (клетки лимфомы мыши), теста на хромосомные аберрации (лимфоциты человека) и микроядерного теста in vivo (красный костный мозг мышей).
• Метформин не влиял на фертильность самцов и самок крыс в дозах, достигавших 600 мг/кг/сутки, то есть в дозах, которые примерно в два раза превышали максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует предупредить о необходимости быть осторожными при управлении транспортным средством и при работе с другими механизмами.

Дозы противодиабетических лекарственных средств необходимо определять в индивидуальном порядке, в зависимости от уровня глюкозы в крови пациента.

Лечение рекомендуется начинать с наименьшей эффективной дозы и увеличивать дозу с учетом препаратов, которые в настоящее время получает пациент, а также в зависимости от уровня глюкозы в крови пациента. Для этого необходимо проводить регулярное наблюдение за уровнем глюкозы в крови.

Начальная доза препарата в исследовании составляла 2 мг глимепирида/500 мг метформина, которая постепенно увеличивалась до 8 мг глимепирида/2000 мг метформина, в зависимости от результатов контроля уровня сахара в крови. Хотя при монотерапии глимепиридом дополнительные эффекты обычно были минимальными, когда препарат применялся в дозах 4 мг в сутки или выше, у некоторых пациентов наблюдалось улучшение метаболического контроля при увеличении дозы до 6 мг (или 8 мг).

Препарат применяют исключительно взрослым пациентам.

Препарат следует применять 1 или 2 раза в сутки до или во время еды.

В случае перехода с комбинированной терапии глимепиридом и метформином в виде отдельных таблеток лекарственное средство Глимерия-М® назначают с учетом тех доз и способа введения глимепирида и метформина гидрохлорида, которые уже получает пациент.

В случае пропуска предыдущей дозы не следует увеличивать очередную дозу этого препарата.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены. Исследования по изучению лечения препаратом инсулинонезависимого диабета взрослого типа у молодых не проводились.

Поскольку препарат Глимерия-М® содержит глимепирид, передозировка может привести к гипогликемии. Необходимо незамедлительно обратиться к врачу сразу же после выявления передозировки глимепиридом. Пациент должен немедленно принять сахар, по возможности − в форме глюкозы, за исключением случаев, когда врач сам берет на себя ответственность за лечение передозировки. Легкую гипогликемию без потери сознания и неврологических нарушений необходимо активно лечить с помощью перорального приема глюкозы и коррекции дозы препарата и/или диеты. Очень важно продолжать тщательное наблюдение непосредственно до того момента, когда врач убедится, что пациент находится вне опасности. Лечение заключается главным образом в предотвращении адсорбции препарата путем индукции рвоты с последующим приемом сладких безалкогольных напитков или воды, содержащих активированный уголь (адсорбент) и сульфат натрия (слабительное). В случае абсорбции достаточно большого количества препарата необходимо провести промывание желудка с последующим приемом активированного угля и сульфата натрия.

Случаи значительной передозировки и тяжелых реакций с такими признаками, как потеря сознания и другие серьезные неврологические нарушения, являются неотложными медицинскими состояниями, требующими немедленного лечения и госпитализации пациента. Если диагностирована или подозревается гипогликемическая кома, пациенту необходимо ввести в виде быстрой внутривенной инъекции концентрированный (50 %) раствор глюкозы или 40 мл 20 % раствора глюкозы, а затем проводить длительное инфузионное введение менее концентрированного (10 %) раствора глюкозы со скоростью, которая обеспечивает поддержание стабильного уровня глюкозы в крови выше 100 мг/дл. В качестве альтернативы взрослым можно назначать внутривенно, внутримышечно или подкожно глюкагон, например в дозах 0,5−1,0 мг путем внутривенной или внутримышечной, или подкожной инъекции. За пациентом необходимо тщательно наблюдать в течение не менее 24−48 часов, поскольку после явного клинического улучшения состояния пациента гипогликемия может появиться снова.

В случае развития гипогликемии вследствие случайного приема глимепирида младенцами и детьми младшего возраста необходим очень тщательный подбор дозы вводимой глюкозы и внимательное наблюдение за уровнем глюкозы в крови.

Из-за наличия в этом препарате метформина возможно развитие лактоацидоза. После приема метформина гидрохлорида в дозах до 85 г гипогликемия не наблюдается. Метформин выводится путем диализа (при клиренсе до 170 мл/мин при удовлетворительной гемодинамике). Поэтому при подозрении на передозировку метформином проведение гемодиализа является наиболее эффективной мерой для выведения из организма накопленного препарата.

При передозировке метформина может развиться панкреатит.

Лактат-ацидоз: см. разделы «Особенности применения» и «Передозировка».

Гипогликемия: см. разделы «Особенности применения» и «Передозировка».

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные симптомы (диарея, тошнота, рвота, вздутие живота, отсутствие аппетита, диспепсия, запор, боль в животе) являются наиболее частыми реакциями на прием метформина и на фоне монотерапии метформином встречались чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, особенно в начале лечения. Эти симптомы преимущественно являются транзиторными и проходят самостоятельно при продолжении лечения. В отдельных случаях может быть полезно временное снижение дозы. Известно, что во время клинических исследований метформин пришлось отменить из-за возникновения реакций со стороны желудочно-кишечного тракта примерно у 4 % пациентов.

Поскольку симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта в начале лечения являются дозозависимыми, их проявления можно уменьшить путем постепенного повышения дозы и приема препарата во время еды. Поскольку значительная диарея и/или рвота могут приводить к дегидратации организма и преренальной азотемии, в такой ситуации прием препарата следует временно прекратить.

Возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов у пациентов, принимающих стабильные дозы лекарственного средства Глимерия-М®, может быть связано с сопутствующими заболеваниями или лактоацидозом, а не с применением препарата.

Лечение глимепиридом иногда может вызвать тошноту, рвоту, чувство вздутия или напряженности в эпигастральной области, боль в животе и диарею.

Со стороны органов чувств: в начале лечения метформином пациенты могут жаловаться на неприятный или металлический привкус во рту, который обычно исчезает самостоятельно. В начале лечения могут наблюдаться транзиторные нарушения зрения, обусловленные изменением уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения. Известно о возникновении дисгевзии после приема глимепирида (частота неизвестна).

Реакции со стороны кожи и гиперчувствительность: иногда могут наблюдаться аллергические или псевдоаллергические реакции (например, легкая эритема (очень редко−˂ 0,01 %), зуд, крапивница или сыпь). Большинство таких реакций легкие, но могут прогрессировать до серьезных и сопровождаться одышкой и падением артериального давления, иногда до развития шока. При возникновении крапивницы следует немедленно обратиться к врачу. Возможны перекрестные аллергические реакции с сульфонилмочевиной или сульфаниламидом или их производными.

Со стороны показателей крови: редко возможна тромбоцитопения, в отдельных случаях – лейкоцитопения или гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения. Требуется тщательный контроль за состоянием пациента, поскольку во время лечения препаратом вместе с другими препаратами сульфонилмочевины зарегистрированы случаи апластической анемии. При возникновении этих явлений прием препарата следует прекратить и начать соответствующее лечение. Известны случаи тяжелой тромбоцитопении с количеством тромбоцитов < 10 000/мкл и тромбоцитопенической пурпуры (частота неизвестна).

У пациентов, которые длительное время принимали метформин, наблюдалось уменьшение всасывания витамина В12 и снижение его уровня в сыворотке крови, в целом это явление является клинически незначимым (< 0,01 %). Сообщалось о случаях развития периферической нейропатии у пациентов с дефицитом витамина B12 (частота неизвестна). Уровень фолиевой кислоты в плазме крови существенно не снижался. Была зарегистрирована мегалобластная анемия без увеличения частоты симптомов невропатии. В связи с этим необходимо тщательно контролировать уровень витамина В12 в сыворотке крови или периодически дополнительно вводить парентерально витамин В12.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: в отдельных случаях возможно повышение активности печеночных ферментов и нарушение функции печени (например, холестаз и желтуха), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности. При применении метформина поступали сообщения об отклонениях от нормы показателей функции печени или случаях гепатита, которые проходили после отмены метформина.

Другие реакции: в отдельных случаях могут наблюдаться аллергический васкулит, гиперчувствительность кожи к свету и снижение уровня натрия в сыворотке крови.

Кроме этого, возникали и другие побочные явления, частота которых была неизвестна:

• снижение уровня тиротропина у пациентов с гипотиреозом;
• гипомагниемия на фоне диареи;
• энцефалопатия;
• алопеция, увеличение массы тела (после приема глимепирида).

Побочные реакции у детей при применении метформина в качестве монотерапии

Известно, что побочные реакции, наблюдавшиеся в процессе клинического исследования у небольшой группы детей в возрасте от 10 до 16 лет, получавших метформин в течение одного года, а также побочные реакции, о которых сообщалось в публикациях и в период постмаркетингового надзора, были схожими по своим характеристикам и степени тяжести побочных реакций, зарегистрированных у взрослых.

Нежелательные явления по результатам постмаркетингового надзора

По литературным данным постмаркетинговых исследований комбинации метформина гидрохлорида и глимепирида, независимо от причинно-следственной связи с применением исследуемого препарата, с участием пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом (II типа), были зафиксированы нежелательные явления, такие как: гипогликемия, боль в животе, вздутие живота, рвота и диспепсия, гипертрофия предстательной железы, учащенное сердцебиение, головокружение, диарея, тошнота, отек нижних конечностей, задержка сердца, рак прямой кишки.

Возникновение нежелательных реакций на лекарственное средство, для которых причинно-следственная связь с применением исследуемого препарата не может быть исключена, включала следующее: гипогликемия, вздутие живота и боль в животе, каждая реакция, усиленное сердцебиение, рвота, диспепсия и головокружение. Серьезные нежелательные явления включали остановку сердца и рак прямой кишки, ни одно из которых не имело причинно-следственной связи с применением исследуемого препарата. Неожиданные нежелательные явления включали диспепсию, гипертрофию предстательной железы, отек нижних конечностей и рак прямой кишки. Из них нежелательной лекарственной реакцией, для которой нельзя исключить причинно-следственную связь с применением этого лекарственного средства, была диспепсия

Нежелательные явления при применении глимепирида (для перорального приема) в качестве монотерапии по результатам постмаркетингового надзора

По литературным данным постмаркетингового исследования использования лекарственных средств с активным веществом глимепирид, было зафиксировано возникновение нежелательных явлений, независимо от причинно-следственной связи с применением исследуемого препарата. Чаще всего среди нежелательных явлений наблюдались гипогликемия, вертиго (головокружение), дисфункция печени, боль в животе. Из них новыми нежелательными явлениями, которые ранее не наблюдались в ходе клинических исследований, проведенных в дорегистрационный период, были артралгия, диспепсия, отек лица, импотенция, алопеция, гиперемия и гастрит (по 1 случаю для каждого явления).

В случае возникновения вышеуказанных побочных реакций или других побочных реакций или неожиданных изменений состояния пациент должен немедленно сообщить об этом врачу. Определенные нежелательные реакции, в том числе тяжелая гипогликемия, некоторые изменения показателей крови, тяжелые аллергические или псевдоаллергические реакции и печеночная недостаточность, при определенных условиях могут представлять угрозу для жизни пациента. В случае возникновения таких реакций пациент должен немедленно сообщить об этом врачу и прекратить дальнейший прием лекарственного средства до получения инструкций от врача.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в пачке.

По рецепту.

АО «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua