Эзантал таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг №30

для медицинского применения лекарственного средства

ЭЗАНТАЛ

(EZANTAL)

Состав:

действующее вещество: lercanidipine;

1 таблетка содержит 10 мг или 20 мг гидрохлорида лерканидипина (в виде лерканидипина гидрохлорида гемигидрата);

другие составляющие: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармелоза; повидон; полисорбат; магния стеарат; гипромелоза; полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000); титана диоксид (Е 171); тальк; железа оксид желтый (E 172).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки круглой формы желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Блокираторы кальциевых каналов. Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сосуды. Производные дигидропиридина. Лерканидипин. Код АТХ С08С А13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лерканидипин – это антагонист кальция дигидропиридиновой группы. Ингибирует трансмембранный поток кальция внутрь кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Механизм антигипертензивного действия лерканидипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, за счет чего уменьшается общее сосудистое периферическое сопротивление. Несмотря на короткий период полувыведения из плазмы крови, лерканидипин оказывает пролонгированное антигипертензивное действие за счет его высокого коэффициента мембранного распределения. Благодаря высокой сосудистой селективности препарат не оказывает отрицательного инотропного действия. Острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией возникает редко благодаря постепенному развитию вазодилатации при приеме лерканидипина.

Как и для других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, антигипертензивная активность лерканидипина в основном обусловлена его S-энантиомером.

Клиническая эффективность и безопасность применения лерканидипина в дозе 10-20 мг 1 раз в сутки были изучены в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (в котором 1200 пациентов получали лерканидипин, 603 пациента получали плацебо) общим количеством 3676 пациентов с гипертензией.

К большинству исследований были вовлечены пациенты с эссенциальной гипертензией легкой или умеренной степени тяжести (включая пациентов пожилого возраста и больных сахарным диабетом), получавших лерканидипин в качестве монотерапии или в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками или β-блокаторами.

Дополнительно к клиническим исследованиям, проведенным для подтверждения терапевтических показаний, дальнейшее небольшое неконтролируемое, но рандомизированное исследование препарата с участием пациентов с тяжелой артериальной гипертензией (среднее ± стандартное отклонение уровня диастолического артериального давления 114,5 ± 3,7 мм рт. артериального давления у 40% из 25 пациентов, принимавших препарат в дозе 20 мг 1 раз в сутки, и у 56% из 25 пациентов, принимавших лерканидипин в дозе 10 мг 2 раза в сутки. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с изолированной систолической гипертензией лерканидипин эффективно снижал

Дети

Клинические исследования в детской популяции не проводились.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь в дозе 10–20 мг, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) 3,30 нг/мл ± 2,09 с. и. и 7,66 нг/мл ±5,90 с. и. соответственно, регистрируются примерно через 1,5–3 часа.

Два энантиомера лерканидипина демонстрируют подобный профиль уровней в плазме крови: время достижения Cmax такое же, (Cmax) и AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») в среднем в 1,2 раза выше для S-энантиомера, и период полувыведения двух энантиомеры, по сути, одинаковы. Взаимопревращение энантиомеров in vivo не отмечалось.

В результате высокого метаболизма при первичном прохождении через печень абсолютная биодоступность лерканидипина, примененного пациентом после еды, составляет примерно 10%, хотя она уменьшалась до 1/3 этого значения, если препарат применяли здоровые добровольцы натощак. Если препарат принимать не позднее чем через 2 ч после употребления очень жирной пищи, его биодоступность увеличивается в 4 раза. Поэтому лерканидипин следует принимать до еды.

Распределение

Распределение из плазмы крови в ткани и органы быстро и обширно. Степень связывания лерканидипина с белками сыворотки крови превышает 98%. Поскольку уровень белка в плазме крови уменьшен у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и печени, свободная фракция может увеличиваться.

Биотрансформация

Лерканидипин экстенсивно метаболизируется изоферментом CYP3А4, неизмененный препарат в моче или если не проявляется. Он превращается преимущественно в неактивные метаболиты, примерно 50% принимаемой дозы выводится с мочой.

Эксперименты in vitro с человеческими микросомами печени свидетельствуют, что лерканидипин несколько угнетает CYP3A4 и CYP2D6 при концентрациях соответственно в 160 и 40 раз выше, чем его максимальные концентрации в плазме крови, достигаемые после приема дозы 20 мг. Кроме того, исследования врачебного взаимодействия у людей продемонстрировали, что лерканидипин в плазме крови не изменяет уровень мидазолама, типичного субстрата CYP3A4, или метопролола, типичного субстрата CYP2D6; таким образом, при применении лерканидипина в терапевтических дозах не ожидается биотрансформация препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 или CYP2D6.

Вывод

Элиминация проходит в основном путём биотрансформации. Средний терминальный период полувыведения составляет 8–10 ч, а терапевтическое действие длится 24 ч вследствие высокой степени связывания лерканидипина с липидами клеточных мембран. При повторном применении кумуляция не наблюдалась.

Линейность/нелинейность

При пероральном применении лерканидипина его концентрация в плазме крови не прямо пропорциональна принятой дозе (нелинейная кинетика). После приема 10 мг, 20 мг и 40 мг наблюдаемые максимальные концентрации в плазме крови имели соотношение 1:3:8, а площади под кривыми зависимости концентрации в плазме крови со временем имели соотношение 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с повышением дозы.

Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста и у пациентов с дисфункцией почек или печени слабой или средней степени тяжести похожа на наблюдаемую в общей группе пациентов. У больных с тяжелой степенью дисфункции почек или у диализозависимых больных концентрации лекарственных средств были более высокими (примерно 70%). У больных со средней или тяжелой степенью нарушения функции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку он метаболизируется главным образом в печени.

Клинические свойства.

Эссенциальная гипертензия легкой или умеренной степени тяжести.

- повышенная чувствительность к лерканидипину или к любому компоненту лекарственного средства;

- обструкция выводного отдела левого желудочка;

- нелеченная застойная сердечная недостаточность;

- нестабильная стенокардия или недавний (в течение 1 месяца) инфаркт миокарда;

- тяжелая печеночная недостаточность;

- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе;

- одновременное применение с ингибиторами CYP3А4, циклоспорином, грейпфрутом и грейпфрутовым соком.

Противопоказано одновременное применение

Ингибиторы CYP3A4

Лерканидипин метаболизируется под действием фермента CYP3A4, поэтому ингибиторы и индукторы этого фермента, принимающие одновременно с лерканидипином, могут влиять на метаболизм и выведение лерканидипина. Исследования взаимодействия лерканидипина с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом продемонстрировали значительное повышение уровня лерканидипина в плазме крови (15-кратное повышение показателя AUC и 8-кратное повышение Cmax эутомера S-лерканидипина).

Следует избегать одновременного применения лерканидипина с ингибиторами CYP3A4 (с кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, эритромицином, тролеандомицином, кларитромицином).

Циклоспорин

При одновременном применении лерканидипина и циклоспорина повышается уровень обоих веществ в плазме крови. Исследование с участием молодых здоровых добровольцев показало, что применение циклоспорина через 3 ч после приема лерканидипина не изменяло уровень лерканидипина в плазме крови, в то время как показатель AUC циклоспорина увеличивался на 27%. Однако одновременное применение лерканидипина и циклоспорина приводит к 3-кратному увеличению уровня лерканидипина в плазме крови и увеличению показателя AUC циклоспорина на 21%.

Циклоспорин и лерканидипин не следует применять вместе.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок

Как и для других дигидропиридинов, метаболизм лерканидипина замедляется под влиянием сока грейпфрута с последующим повышением системной доступности лерканидипина и усилением гипотензивного действия. Не следует принимать одновременно лерканидипин и грейпфрут или грейпфрутовый сок.

Не рекомендуется одновременное применение

Необходимо с осторожностью применять лерканидипин одновременно с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицином из-за возможного снижения антигипертензивного действия лерканидипина. В этих случаях рекомендуется более частый контроль уровня АД.

Алкоголь

Следует избегать употребления алкоголя из-за возможного потенцирования вазодилатационного эффекта антигипертензивных лекарственных средств.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы

Субстраты CYP3A4

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмическими препаратами III класса, такими как амиодарон, квинидин, соталол.

Мидазолом

При одновременном применении 20 мг лерканидипина и мидазолама у добровольцев пожилого возраста абсорбция лерканидипина повышалась (приблизительно на 40%), а скорость абсорбции снижалась (tmax удлинялась с 1,75 до 3 часов). Концентрация мидазолама не изменялась.

Метопролол

Одновременное применение лерканидипина с метопрололом – β-блокатором, который выводится преимущественно через печень, не изменяет биодоступность метопролола, но приводит к уменьшению биодоступности лерканидипина на 50%. Этот эффект может возникать вследствие уменьшения печеночного кровотока, вызванного блокаторами β, поэтому может возникать с другими препаратами этой группы. Следовательно, лерканидипин можно назначать с β-адреноблокаторами, но при этом может потребоваться корректировка дозы.

Дигоксин

При одновременном применении 20 мг лерканидипина пациентам, постоянно принимающим β-метилдигоксин, не было обнаружено доказательств фармакокинетического взаимодействия. Однако наблюдалось повышение Сmax дигоксина в среднем на 33%, тогда как AUC и почечный клиренс значительно не изменялись. Пациентам, которым одновременно назначен дигоксин, следует более тщательно контролировать по признакам интоксикации дигоксином.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Флуоксетин

Изучение взаимодействия при одновременном применении с флуоксетином (ингибитором СYP2D6 и СYP3A4) у добровольцев в возрасте 65 ± 7 лет (средний ± с. в.) не выявило клинически значимого изменения фармакокинетики лерканидипина.

Циметидин

Одновременный прием циметидина в дозе 800 мг/сут не вызывает значительных изменений концентрации лерканидипина в плазме крови, но следует быть осторожным при применении более высоких доз из-за возможности увеличения биодоступности и антигипертензивного эффекта лерканидипина.

Симвастатин

Когда лерканидипин в дозе 20 мг одновременно применяли с 40 мг симвастатина, показатель AUC лерканидипина существенно не изменялся, тогда как показатель AUC симвастатина увеличивался на 56% и этот же показатель для его активного метаболита -гидроксикислоты - на 28%. Маловероятно, что такие изменения имеют клиническое значение. Не ожидается взаимодействия между этими препаратами, если лерканидипин назначать утром, а симвастатин – вечером, как указано для этого препарата.

Диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)

Другие лекарственные средства, влияющие на артериальное давление

Как и для всех антигипертензивных препаратов, возможно усиление гипотензивного эффекта при одновременном применении лерканидипина с другими лекарственными средствами, влияющими на артериальное давление, таких как блокаторы для симптоматического лечения заболеваний мочевого пузыря, трициклические антидепрессанты, нейролептики.

Напротив, может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта при одновременном применении с кортикостероидами.

Синдром слабости синусового узла

Лерканидипин следует с осторожностью применять пациентам с синдромом слабости синусового узла (без имплантированного кардиостимулятора).

Дисфункция левого желудочка сердца

Хотя гемодинамически контролируемые исследования не выявили ухудшения желудочковой функции, с осторожностью назначать при дисфункции левого желудочка сердца.

Ишемическая болезнь сердца

Было высказано предположение, что некоторые дигидропиридина короткого действия могут быть связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с ишемической болезнью сердца. Хотя ЭЗАНТАЛ является препаратом длительного действия, однако, таким больным препарат следует применять с осторожностью. Некоторые дигидропиридина редко могут приводить к прекордиальной боли или стенокардии. Очень редко у пациентов с ранее существующей стенокардией возможно увеличение частоты, продолжительности или тяжести этих приступов. Могут отмечаться единичные случаи инфаркта миокарда.

Перитонеальный диализ

Применение лерканидипина связывается с развитием помутнения перитонеального экссудата у пациентов с перитонеальным диализом. Помутнение обусловлено повышенной концентрацией триглицеридов в экссудате брюшины. Хотя механизм неизвестен, этот эффект имеет тенденцию исчезать вскоре после отмены лерканидипина. Эта взаимосвязь следует принять во внимание во избежание случаев, когда помутнение перитонеального экссудата может быть ошибочно принято за инфекционный перитонит с последующей ненужной госпитализацией и эмпирическим введением антибиотиков.

Лактоза

Это лекарственное средство содержит лактозу.

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей лактазной недостаточности или глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Клинический опыт применения лерканидипина в период беременности отсутствует. Опыты на животных не проявили тератогенного эффекта, но он наблюдался при применении других дигидропиридиновых соединений. Не рекомендуется применять лерканидипин в период беременности или женщинам репродуктивного возраста, если они не применяют эффективную контрацепцию.

Период кормления грудью

Точно неизвестно, проникает ли лерканидипин или его метаболиты в грудное молоко, поэтому риск для ребенка не может быть исключен. Не следует применять лерканидипин во время кормления грудью.

Фертильность

Клинические данные о влиянии лерканидипина на фертильность отсутствуют. Имеющиеся данные об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоидов, которые могут повлиять на возможность

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Воздействие лерканидипина на способность управлять транспортным средством или другими механизмами незначительно. Однако необходимо учитывать возможность головокружения, слабости, повышенной утомляемости, редко – сонливости.

Рекомендуемая доза составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки, принимают не менее чем за 15 минут до еды. В зависимости от индивидуальной реакции пациента на лечение дозу можно повысить до 20 мг.

Подбор дозы должен быть постепенным, поскольку максимальное антигипертензивное действие развивается после 2 нед лечения.

Пациентам, АД которых адекватно не контролируется при монотерапии антигипертензивными препаратами, может быть предложено добавить лекарственное средство ЭЗАНТАЛ в схемы лечения с b-адреноблокаторами (атенолол), диуретиками (гидрохлортиазид) или ингибиторами АПФ (каптоприл или энала).

Поскольку кривая «доза эффект» имеет плато в промежутке доз 20–30 мг, маловероятно, что эффективность препарата увеличится при применении более высокой дозы, тогда как риск побочных эффектов может увеличиться.

Пациенты пожилого возраста

Согласно данным фармакокинетических и клинических исследований лекарственное средство ЭЗАНТАЛ можно применять больным пожилого возраста без специальной корректировки дозы, но начинать лечение пациентам пожилого возраста необходимо под наблюдением врача.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Больным с почечной или печеночной недостаточностью легкой и средней степени применения препарата ЭЗАНТАЛ следует начинать под наблюдением врача. Обычная рекомендуемая доза 10 мг переносится пациентами этих подгрупп обычно хорошо, повышение дозы до 20 мг требует осторожности.

У пациентов с печеночной недостаточностью возможно повышение антигипертензивного эффекта препарата, требующего коррекции дозы.

Противопоказано применение лерканидипина пациентам с тяжелой дисфункцией печени или тяжелой дисфункцией почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе.

Способ применения

Перед применением лекарственного средства ЭЗАНТАЛ необходимо учитывать, что:

- применять препарат желательно утром, не менее чем за 15 минут до завтрака;

- это лекарство нельзя принимать с грейпфрутом и грейпфрутовым соком.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям до 18 лет не исследовались, данные по применению детям отсутствуют.

В течение послерегистрационного применения лерканидипина сообщалось о некоторых случаях передозировки (от 30–40 мг до 800 мг, в том числе попытка суицида).

Симптомы

Лечение

При тяжелой артериальной гипотензии необходимо принять меры активной кардиоваскулярной поддержки, включая частый мониторинг сердечной и дыхательной функций, предоставление пациенту горизонтального положения с приподнятыми нижними конечностями, контроль циркулирующей жидкости и мочеиспускание. Учитывая удлиненное фармакологическое действие лерканидипина в случае передозировки необходимо наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой системы таких пациентов по меньшей мере в течение 24 часов. Учитывая высокое связывание лерканидипина с белками, диализ может быть неэффективным. Пациенты с ожидаемой умеренной или тяжелой интоксикацией должны быть под наблюдением в условиях интенсивной терапии.

Согласно данным клинических исследований и послерегистрационного применения наиболее часто встречающиеся побочные реакции – это периферические отеки, головная боль, приливы, тахикардия и усиленное сердцебиение.

*

Побочные реакции из спонтанных сообщений при послерегистрационном применении в странах мира.

Лерканидипин не влияет отрицательно на уровень сахара в крови и уровень липидов в сыворотке крови.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях периферические отеки составляли 0,9% на фоне приема лерканидипина в дозе 10–20 мг и 0,83% при приеме плацебо. Эта частота достигала 2% в общей популяции исследования, включая длительные клинические испытания.

Применение некоторых дигидропиридинов иногда может приводить к прекордиальной боли или стенокардии, в исключительных случаях у пациентов со стенокардией может увеличиться частота, длительность или тяжесть приступов, могут отмечаться изолированные случаи инфаркта миокарда.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 6 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

По 30 или 60 таблеток в банке, по 1 банке вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Заявитель.

ООО НПФ «МИКРОХИМ».

Местонахождение заявителя.

Украина, 93000, Луганская обл., г. Рубежное, ул. Ленина, дом. 33.

Производитель.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Украина, 93400, Луганская обл., г. Северодонецк, ул. Промышленная, дом. 24-в.