Инструкция Этопозид-Тева концентрат для раствора для инфузий 20 мг/ мл флакон 10 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

ЭТОПОЗИД-ТЕВА
(ETOPOSIDE-TEVA)

Состав:

действующее вещество: этопозид;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 20 мг этопозида;

другие составляющие: кислота лимонная безводная, полисорбат 80, этанол безводный, полиэтиленгликоль.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Производные подофилотоксина.

Код АТС L01B01.

Клинические свойства.

Показания.

Мелкоклеточная карцинома легких.

Несеминомная карцинома яичка.

Острый миеломоноцитарный и миелоцитарный лейкоз (ГМЛ, подтипы M4 или M5 по классификации FAB) в составе комбинированной терапии при неэффективности индукционной терапии.

Паллиативная терапия немелкоклеточного рака легких, реиндукционная терапия болезни Ходжкина, индукционная терапия неходжкинской лимфомы и острого миелоцитарного лейкоза, а также индукционная и реиндукционная терапия хориокарцином.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к этопозиду или другим компонентам препарата, выраженная миелосупрессия, тяжелые нарушения функции печени, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин), острые инфекции.

Способ применения и дозы.

Препарат вводят только медленной внутривенной инфузии в течение 30-60 минут.

Доза этопозида-Тева составляет 60-120 мг/м2 площади поверхности тела в сутки в течение 5 последовательных дней, повторные курсы с интервалом 10-20 дней. При лечении негематологических онкологических заболеваний интервалы между курсами должны быть не менее 21 дня. Содержимое флакона необходимо растворить непосредственно перед применением в 5% растворе глюкозы или 0,9% растворе натрия хлорида (100 мг этопозида на 500 мл). Всего проводят 3-4 курса лечения.

Повторные курсы химиотерапии производятся только после нормализации гематологических показателей.

Дозы и количество циклов лечения следует устанавливать также с учетом состояния костного мозга и ответной реакции опухоли на лечение.

Коррекция дозы для больных с почечной недостаточностью.

Больные, у которых клиренс креатинина составляет >50 мл/мин, не требуют коррекции дозировки этопозида. Пациентам с клиренсом креатинина 15-50 мл/минуту сначала применяют 75% рекомендуемой дозы этопозида. Пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин препарат не применяют.

Побочные реакции.

Частота и тяжесть побочных реакций зависит от дозы этопозида и интервалов между введениями. Дозолимитирующими реакциями являются лейкопения и тромбоцитопения. При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает. Побочные действия приведены по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1000 – <1/100); редко (≥1/10000 – <1/1000); очень редко (<1/10000).

Инфекции и инвазии

Редко: лихорадка, сепсис.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы)

Редко: вторичный острый лейкоз (с или без предлейкозной фазы) у пациентов, которые лечились этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: угнетение функции костного мозга (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), снижение уровня гемоглобина (приблизительно на 40%). Количество лейкоцитов обычно снижается до минимума через 5–15 дней после введения препарата (гранулоцитов – через 7–14 дней). Лейкопения (в том числе III-й или IV-й степени по классификации ВОЗ) отмечается чаще, чем тромбоцитопения. Нормализация гематологических показателей обычно происходит в течение 24–28 дней после введения последней дозы. Кумулятивная токсичность при монотерапии этопозидом не отмечается.

Часто: кровотечения вследствие тяжелой миелосупрессии.

Редко анемия.

Со стороны иммунной системы

Нечасто: анафилактические реакции (с такими проявлениями как озноб, приливы, тахикардия, одышка, бронхоспазм, артериальная гипотензия). Анафилактические реакции чаще отмечались у детей, которым вводили растворы для инфузий с концентрацией этопозида выше рекомендованной. Зависимость анафилактических реакций от концентрации растворов для инфузий или скорости введения препарата не установлена. При развитии анафилактических реакций препарат отменяют и назначают симптоматическое лечение вазопрессорными агентами (например, адреналином), кортикостероидами, антигистаминными препаратами и, при необходимости, плазмозаменителями.

Метаболические и алиментарные нарушения

Редко гиперурикемия, метаболический ацидоз.

Со стороны нервной системы

Часто: периферическая нейропатия, боли в пояснице.

Нечасто: судороги.

Редко: спутанность сознания, гиперкинезия, акинезия, сонливость, головокружение, утомляемость, смены вкуса, транзиторная корковая слепота.

Со стороны органов зрения

Нечасто: неврит зрительного нерва, слезотечение.

Со стороны сердечной системы

Очень редко: инфаркт миокарда, сердечные аритмии, боли в области сердца.

Со стороны сосудистой системы

Часто: артериальная гипотензия при очень быстром введении препарата. При понижении скорости инфузии артериальное давление нормализуется.

Нечасто: артериальная гипертензия и приливы (артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после окончания введения препарата); флебит; ангионевротический отек.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечасто: апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после окончания лечения этопозидом; внезапные роковые реакции, связанные с бронхоспазмом; кашель, ларингоспазм и цианоз; интерстициальный пневмонит/легочный фиброз; насморк.

Редко: пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, анорексия.

Часто стоматит.

Редко: боли в животе, запор, эзофагит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня мочевины и креатинина, повышение уровня АЛТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: обратимая алопеция (иногда полное выпадение волос).

Нечасто: отек лица и языка, усиленное потоотделение.

Редко: сыпь, крапивница, изменения пигментации кожи, зуд, дерматит.

Очень редко: сообщалось об частных случаях возвращения симптомов лучевого дерматита, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, однако их взаимосвязь с терапией этопозидом не доказана.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Поскольку в почках достигаются высокие концентрации этопозида, он может нарушать функцию почек в результате кумуляции.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень редко: аменорея, ановуляторные циклы, понижение фертильности, гипоменорея, азооспермия.

Передозировка.

Острая передозировка сопровождается тяжелыми проявлениями побочных реакций, особенно лейкопенией и тромбоцитопенией.

Тяжелые мукозиты и повышенные уровни сывороточного билирубина, АСТ, щелочной фосфатазы наблюдались после применения высоких доз этопозида. Метаболический ацидоз и тяжелая гепатотоксичность развивались после превышения рекомендуемых доз.

Лечение миелосупрессии – симптоматическое, включая переливание эритроцитарной и/или тромбоцитарной массы и антибиотикотерапию. При гиперчувствительности к препарату назначают антигистаминные препараты и введение кортикостероидов.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Вследствие отсутствия достаточных данных о применении этопозида на протяжении беременности рекомендуется применять препарат только по жизненным показаниям.

Во время лечения пациенткам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами для предотвращения беременности. Если беременность установлена, следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии с учетом потенциальной пользы матери и возможного риска для плода.

До сих пор неизвестно, экскретируется ли этопозид в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие нежелательных эффектов у кормящих грудью детей. Во время лечения этопозидом кормление грудью необходимо прекратить.

Дети. Препарат не используют детям.

Особенности применения.

Лечение Этопозидом-Тева может осуществлять только опытный врач-онколог в условиях специализированного стационара.

Этопозид нельзя вводить внутриартериально, внутриплеврально и внутриперитонеально. Этопозид предназначен только для внутривенного введения!

Следует соблюдать чрезвычайную осторожность во избежание транссудации. При возникновении экстравазации препарата следует немедленно прекратить и остаток раствора ввести в другую вену. При этом терапевтические мероприятия могут включать прикладывание холода, промывание изотоническим раствором хлорида натрия и местную инфильтрацию кортикостероидами.

Этопозид вводят путем медленной внутривенной инфузии в течение 30-60 мин, быстрое внутривенное введение может вызвать артериальную гипотензию. Выраженность снижения АД снижается при удлинении длительности инфузии.

Следует учитывать возможность развития анафилактических реакций с такими проявлениями, как приливы (гиперемия), тахикардия, бронхоспазм и гипотензия (см. «Побочные реакции»). При развитии анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить инфузию препарата, назначить кортикостероиды, антигистаминные средства, коррекцию объема циркулирующей крови.

Этопозид следует с осторожностью назначать пациентам с сердечными аритмиями, инфарктом миокарда в анамнезе, нарушениями функции печени или почек, периферической нейропатией, нарушениями мочеиспускания, эпилепсией или повреждениями головного мозга, воспалением слизистой оболочки ротовой полости, а также больным.

Поскольку этопозид оказывает генотоксическое действие во время и в течение 6 последующих месяцев после приема препарата, как женщинам, так и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами. Учитывая возможность развития необратимого бесплодия, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии этопозидом.

У пациентов, лечащихся Этопозидом-Тева, необходимо тщательно контролировать угнетение функции костного мозга во время и после лечения. Дозозависимое подавление функции костного мозга является наиболее распространенной формой токсического воздействия этопозида. В начале терапии этопозидом, а также перед каждым последующим введением следует проводить анализ состава периферической крови: количество тромбоцитов; гемоглобин; количество лейкоцитов; дифференциальный подсчет клеток крови

Если количество лейкоцитов меньше 2000/мм3 или количество тромбоцитов составляет 150000/мм3 и менее, лечение следует прекратить до полной нормализации гематологических показателей (приблизительно через 10 дней).

В случае депрессии костного мозга, развивающегося в результате лучевой терапии или химиотерапии, применение препарата следует приостановить. Рекомендуется не начинать повторное лечение этопозидом до достижения количества тромбоцитов минимум 100000/мм3.

Бактериальные инфекции необходимо лечить до начала терапии этопозидом.

Если угнетение функции костного мозга развивается в результате лучевой терапии или химиотерапии, необходимо сделать перерыв.

Необходимо контролировать показатели периферической крови и функции печени.

Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина могут подвергаться повышенному риску токсичности этопозида. Сообщалось о случаях острого лейкоза с/без миелодиспластического синдрома или без него, у пациентов, получавших химиотерапию этопозидом.

Экспериментально обнаружена перекрестная резистентность между антрациклинами и этопозидом.

Сообщалось о случаях острого лейкоза с предлейкозной фазой или без нее у пациентов, применяющих этопозид в сочетании с другими противоопухолевыми средствами, например блеомицином, цисплатином, ифосфамидом, метотрексатом.

Мутные растворы, а также растворы, содержащие осадок, непригодны для применения.

Следует избегать какого-либо контакта с этопозидом. Медицинскому персоналу при работе с препаратом необходимо пользоваться защитной одеждой (перчатками, халатом), очками, маской. При попадании препарата в глаза или слизистые необходимо промыть их большим количеством проточной воды или изотонического раствора. Нельзя допускать к работе с препаратом беременных женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет данных о влиянии этопозида на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Если риск развития побочных реакций со стороны центральной нервной системы (сонливость, усталость) или транзиторная корковая слепота, следует избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Совместим с цисплатином (при этом следует учитывать, что у больных, ранее получавших лечение цисплатином, выведение этопозида снижено).

При применении одновременно с цитостатиками или лучевой терапией возникает аддитивное подавление функции костного мозга (может потребоваться снижение дозы).

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами действие последних может усиливаться.

Фенилбутазон, салицилат натрия и салициловая кислота могут ингибировать белковое связывание этопозида.

Этопозид может усиливать цитотоксическое и миелосупрессивное действие других препаратов.

Совместное применение с миелосупрессивными препаратами (такими как циклофосфамид, кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), 5-фторурацил, винбластин, доксорубицин и цисплатин) может увеличивать эффект этопозида и/или препарата, используемого в комбинации, на костный мозок.

Совместное применение этопозида и циклоспорина в больших дозах может значительно увеличивать концентрацию этопозида в сыворотке крови, что приводит к повышению риска побочных реакций. Вероятно, такой эффект приводит к уменьшению клиренса и увеличению объема распределения этопозида, когда концентрации циклоспорина в сыворотке крови превышают 2000 нг/мл. Дозу этопозида при параллельном применении инфузий циклоспорина в высоких дозах необходимо снизить на 50%.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Этопозид является полусинтетическим производным подофилотоксина. Препарат нарушает синтез ДНК, ингибирует митоз, блокирует клетки преимущественно в G2-фазе и поздней S-фазе клеточного цикла. Цитотоксическое действие по отношению к здоровым клеткам отмечается только при применении высоких доз препарата.

Фармакокинетика. После введения фармакокинетика препарата двухфазовая с периодом полувыведения в первой фазе примерно 1,5 часа, во второй – 4-11 часов. Общий клиренс изменяется в пределах 33-48 мл/мин. Этопозид в незначительном количестве проникает в плевральную жидкость, определяется в слюне, печени, селезенке, почках, миометрии, в тканях мозга. В желчь поступает малое количество продукта. Этопозид плохо проникает через ГЭБ (концентрация этопозида в спинномозговой жидкости обычно варьирует от количества, не поддающегося определению, до менее чем 5% от концентрации в плазме крови в течение первых 24 часов после внутривенного введения). Этопозид в значительной степени (97%) связывается с белками плазмы крови.

Препарат метаболизируется в печени с образованием неактивной оксикислоты, а также глюкуронидов и сульфатов (5-22%), обладающих минимальной цитотоксической активностью. Выделяется преимущественно с мочой, в меньшем количестве (примерно 6%) – с желчью. У детей около 55% введенной дозы экскретируется с мочой в неизмененном состоянии в течение 24 часов. Средний почечный клиренс этопозида составляет 7-10 мл/мин или около 35% общего клиренса при назначении препарата в дозе 80-600 мг/м2.

Фармацевтические свойства.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, слегка вязкий раствор желтоватого цвета практически без видимых частиц.

Несовместимость. Раствор Этопозида-Тева нельзя смешивать в одном

с другими препаратами для парентерального введения, кроме растворителей, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Этопозид-Тева фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН.

Сообщалось о растрескивании деталей шприцев и инфузионных систем, изготовленных из акриловых полимеров или акрилнитрил-бутадиен-стирола (АБС), при контакте с неразбавленным концентратом для инфузий Этопозид-Тева 20 мг/мл. С разбавленными растворами для инфузий этот эффект не наблюдается.

Срок годности.

После разведения хранить не более 120 часов при комнатной температуре.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Упаковка. По 5 или 10 мл во флаконе, покрытом защитным покрытием TevaGuard. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Фармахеми Б.В./Pharmachemie BV

Местонахождение. Ул. Свенсвег 5, 2031 GA, Харлем, Нидерланды/Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, the Netherlands.