Візарсин Q-таб таблетки дисперговані 100 мг №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

Візарсин® Q-Tab®

 (Vizarsin® Q-Tab®)

 

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить 25 мг або 50 мг, або 100 мг силденафілу;

допоміжні речовини: гідроксипропілцелюлоза, кросповідон, кальцію силікат, магнію стеарат, неогесперидину дегідрохалькон, ароматизатор м’яти курчавої, ароматизатор м’яти перечної (містить сорбіт (Е 420)), аспартам (Е 951), маніт (Е 421).

 

Лікарська форма

. Таблетки, що диспергуються в ротовій порожнині.

 

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що застосовуються при еректильній дисфункції. Силденафіл. Код АТС G04B E03.

 

Клінічні характеристики.

 

Показання.

Препарат Візарсин® Q-Tab® рекомендується застосовувати чоловікам із еректильною дисфункцією, яка визначається як нездатність досягти або підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту.

Для ефективної дії препарату Візарсин® Q-Tab® потрібне сексуальне збудження.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

Впливаючи на обмін оксиду азоту/ гуанозинмонофосфату (цГМФ), силденафіл посилює гіпотензивну дію нітратів, тому його сумісне призначення з донорами оксиду азоту (такими як амілнітрит) або нітратами в будь-якій формі протипоказане.

Препарати для лікування порушень ерекції, в тому числі силденафіл, не повинні застосовуватися пацієнтами, для яких сексуальна активність небажана (наприклад пацієнти з тяжкими формами серцево-судинних захворювань, такими як нестабільна стенокардія або серцева недостатність тяжкого ступеня).

Втрата зору на одне око внаслідок неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва незалежно від того, пов’язана ця патологія із попереднім застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи ні.

Наявність таких захворювань, як порушення функції печінки тяжкого ступеня, артеріальна гіпотензія (артеріальний тиск нижче 90/50 мм рт. ст.), нещодавно перенесений інсульт або інфаркт міокарда та відомі спадкові дегенеративні захворювання сітківки, такі як пігментний ретиніт (невелика кількість таких пацієнтів має генетичні розлади фосфодіестераз сітківки), оскільки безпека силденафілу не досліджувалася у таких підгрупах пацієнтів.

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначено для перорального застосування дорослими чоловіками.

Таблетку треба покласти до рота на язик, де вона швидко розчиняється в слині, після чого її можна легко проковтнути. Таблетку можна приймати як з рідиною, так і без неї. Видалити з рота цілою таблетку, що диспергується, важко. Оскільки таблетка крихка, її слід прийняти відразу після відкриття блістера.

Таблетки, що диспергуються, можуть бути альтернативою препарату Візарсин®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, для пацієнтів, які відчувають труднощі при ковтанні таблеток, вкритих плівковою оболонкою. При необхідності застосування дози 100 мг другу таблетку слід прийняти лише після повного розпадання першої таблетки.

Дорослі. Рекомендована доза препарату становить 50 мг, яку приймають за необхідності приблизно за 1 годину до сексуальних дій. Враховуючи ефективність і переносимість, дозу можна збільшити до 100 мг або зменшити до 25 мг. Максимальна рекомендована доза становить 100 мг. Максимальна рекомендована частота прийому - 1 раз на добу. Ефективність препарату Візарсин® Q-Tab® може виявлятися пізніше при прийомі з їжею, порівняно з прийомом натщесерце.

Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів літнього віку зміна дозування не потрібна.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну становить 30 - 80 мл/хв) режим дозування не змінюють. Оскільки у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижений, застосування препарату потрібно починати з дози 25 мг. Залежно від ефективності та переносимості препарату при необхідності дозу можна збільшити поступово до 50 мг та до 100 мг.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Оскільки у пацієнтів з печінковою недостатністю кліренс силденафілу знижений, наприклад при цирозі, застосування препарату потрібно починати з дози 25 мг. Залежно від ефективності та переносимості препарату при необхідності дозу можна збільшити поступово до 50 мг та до 100 мг.

Пацієнти, які застосовують інші лікарські засоби.

Якщо пацієнти одночасно застосовують інгібітори CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (за винятком ритонавіру, застосування якого одночасно із силденафілом не рекомендується, див. розділ «Особливості застосування»).

З метою мінімізації можливого розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, їх стан потрібно стабілізувати за допомогою блокаторів α-адренорецепторів до початку застосовування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями, про які повідомляли в клінічних дослідженнях серед пацієнтів, які приймали силденафіл, були головний біль, приливи крові, диспепсія, закладеність носа, біль у спині, запаморочення, нудота, приливи жару, порушення зору, ціанопсія та затьмарення зору. Інформація щодо побічних реакцій у рамках постмаркетингового спостереження застосування силденафілу була зібрана протягом більше ніж 10 років. Нижче вказані всі клінічно важливі побічні реакції, які мали місце в клінічних дослідженнях при частоті появи більше, ніж при прийомі плацебо, за системами організму та частотою: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000).

Також включена частота появи клінічно важливих побічних реакцій, про які повідомлялося з постмаркетингового досвіду, як невідомі.

У кожній групі за частотою побічні ефекти представлені в порядку зниження серйозності.

Інфекційні та інвазивні захворювання.

Нечасто: риніт.

Розлади з боку імунної системи.

Нечасто: гіперчутливість.

Розлади з боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: запаморочення.

Нечасто: сонливість, гіпестезія.

Рідко: інсульт, транзиторна ішемічна атака, судоми*, рецидиви судом*, синкопе.

Розлади з боку органів зору.

Часто: порушення сприйняття кольору**, розлади зору, затьмарення зору.

Нечасто: розлади сльозовиділення***, біль в очах, фотофобія, фотопсія, гіперемія очей, яскравість зору, кон’юнктивіт.

Рідко: неартеріальна передня ішемічна нейропатія зорового нерва*, оклюзія судин сітківки*, ретинальний крововилив, артеріосклеротична ретинопатія, порушення з боку сітківки, глаукома, дефекти поля зору, диплопія, зниження гостроти зору, міопія, астенопія, плаваючі помутніння скловидного тіла, порушення з боку райдужної оболонки, мідріаз, поява сяючих кругів навколо джерела світла (гало) у полі зору, набряк очей, припухлість очей, порушення з боку очей, гіперемія кон’юнктиви, подразнення очей, аномальні відчуття в очах, набряк повік, знебарвлення склери.

Розлади з боку органів слуху та вестибулярного апарату.

Нечасто: запаморочення, дзвін у вухах.

Рідко: глухота.

Розлади з боку серця.

Нечасто: тахікардія, посилене серцебиття.

Рідко: раптова серцева смерть*, інфаркт міокарда, шлуночкова аритмія*, фібриляція передсердь, нестабільна стенокардія.

Розлади з боку судин.

Часто: приливи крові до обличчя, приливи жару.

Нечасто: гіпертензія, гіпотензія.

Розлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння.

Часто: закладеність носа.

Нечасто: носова кровотеча, закладеність придаткових пазух носа.

Рідко: відчуття стиснення у горлі, набряк слизової оболонки носа, сухість у носі.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: нудота, диспепсія.

Нечасто: гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювання, біль у верхній частині живота, сухість у роті.

Рідко: гіпестезія ротової порожнини.

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини.

Нечасто: висипання.

Рідко: синдром Стівенса-Джонсона*, токсичний епідермальний некроліз*.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Нечасто: міалгія, біль у кінцівках.

Розлади з боку сечовидільної системи.

Нечасто: гематурія.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Рідко: кровотеча зі статевого члена, пріапізм*, гематоспермія, подовжена ерекція.

Загальні розлади та реакції у місці введення.

Нечасто: біль у грудях, підвищена стомлюваність, відчуття жару.

Рідко: подразнення.

Обстеження.

Нечасто: підвищена частота серцевих скорочень.

* Повідомлялося лише під час дослідження після виходу препарату на ринок.

** Порушення сприйняття кольору: хлоропсія, хроматопсія, ціанопсія, еритропсія, ксантопсія.

*** Порушення сльозовиділення: сухість в очах, порушення сльозовиділення та підвищення сльозовиділення.

Нижчезазначені явища спостерігалися у < 2 % пацієнтів у ході контрольованих клінічних досліджень; причинний взаємозв’язок не визначений. Повідомлення включали явища, що мали вірогідний зв’язок із застосуванням препарату. Явища, які не були зазначені, були легкими та повідомлення були дуже неточними, щоб мати значення.

Загальні. Набряк обличчя, реакції фоточутливості, шок, астенія, біль, раптове падіння, біль у животі, раптове пошкодження.

З боку серцево-судинної системи: стенокардія, АV-блокада, мігрень, постуральна гіпотензія, ішемія міокарда, тромбоз судин головного мозку, раптова зупинка серця, порушення результатів на ЕКГ, кардіоміопатія.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: глосит, коліт, дисфагія, гастрит, гастроентерит, езофагіт, стоматит, порушення результатів печінкових проб, ректальна кровотеча, гінгівіт.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, лейкопенія.

Розлади метаболізму та харчування: спрага, набряк, подагра, нестабільний діабет, гіперглікемія, периферичні набряки, гіперурикемія, гіпоглікемія, гіпернатріємія.

Розлади з боку скелетно-м’язової системи: артрит, артроз, розрив сухожилля, теносиновіт, біль у кістках, міастенія, синовіт.

Розлади з боку нервової системи: атаксія, невралгія, нейропатія, парестезія, тремор, вертиго, депресія, безсоння, аномальні сновидіння, зниження рефлексів.

Розлади з боку дихальної системи: астма, диспное, ларингіт, фарингіт, синусит, бронхіт, посилене слиновиділення, посилення кашлю.

Розлади з боку шкіри: кропив’янка, герпес, свербіж, пітливість, виразки шкіри, контактний дерматит, ексфоліативний дерматит.

Специфічні відчуття: раптове зниження чи втрата слуху, біль у вухах, крововилив у око, катаракта, сухість в очах.

Розлади з боку урогенітальної системи: цистит, ніктурія, підвищена частота сечовипускань, збільшення молочних залоз, нетримання сечі, порушення еякуляції, набряк статевих органів, аноргазмія.

Досвід застосування після виходу на ринок. Оскільки про такі побічні реакції повідомляють добровільно та повідомлення надходять від популяції невідомого розміру, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту та встановити причинний зв’язок із експозицією лікарського засобу. Ці явища були зазначені як через їх серйозність, частоту повідомлення, відсутність чіткого альтернативного зв’язку, так і через комбінацію цих факторів.

Серцево-судинні та цереброваскулярні явища. Повідомлялося про серйозні серцево-судинні, цереброваскулярні та судинні явища, включаючи цереброваскулярну кровотечу, субарахноїдальну та внутрішньоцеребральну кровотечу та легеневу кровотечу, що були пов’язані у часі із застосуванням силденафілу. Більшість пацієнтів, але не всі, мали існуючі фактори серцево-судинного ризику. Повідомлялося, що багато з цих явищ виникли під час або відразу після сексуальної активності, та декілька явищ виникли відразу під час застосування силденафілу без сексуальної активності. Інші явища виникли протягом наступних годин чи днів після застосування силденафілу та сексуальної активності. Неможливо встановити, чи мають ці явища прямий зв’язок із застосуванням препарату, із сексуальною активністю, із наявними факторами ризику чи із комбінацією цих факторів, чи з іншими факторами.

Кровоносна та лімфатична системи: вазооклюзивний криз. У невеликому завчасно припиненому дослідженні застосування препарату Ревацио (силденафіл) для пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, вторинною щодо серпоподібноклітинної анемії, при застосуванні силденафілу про розвиток вазооклюзивних кризів, що потребували госпіталізації повідомлялося частіше, ніж при застосовуванні плацебо. Клінічне значення цієї інформації для пацієнтів, які застосовують силденафіл з метою лікування еректильної дисфункції, є невідомим.

Нервова система: тривога, транзиторна глобальна амнезія.

Специфічні відчуття.

Слух. Повідомлялося про випадки раптового зниження чи втрати слуху, пов’язані у часі із застосуванням силденафілу. У деяких випадках повідомлялося про наявність медичних станів та інших факторів, що могли відіграти роль у розвитку побічних реакцій з боку слуху. У багатьох випадках інформація щодо подальшого медичного спостереження відсутня. Визначити, чи ці явища прямо пов’язані із застосуванням силденафілу, з наявними факторами ризику втрати слуху, з комбінацією цих факторів чи з іншими факторами, неможливо.

Зір: тимчасова втрата зору, почервоніння очей, печія в очах, підвищення внутрішньоочного тиску, набряк сітківки, судинні захворювання сітківки чи кровотеча, відшарування склоподібного тіла.

Рідко повідомлялося про випадки неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, що є причиною зниження зору, включаючи постійну втрату зору, які були пов’язані у часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, включаючи силденафіл. Багато з пацієнтів, але не всі, мали наявні анатомічні або судинні фактори ризику розвитку неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, включаючи (але необов’язково обмежуючись) такі: низьке співвідношення діаметру екскавації та диску зорового нерва (застійний диск зорового нерва), вік більше ніж 50 років, гіпертензія, захворювання коронарних артерій, гіперліпідемія та паління. Неможливо визначити, чи ці явища прямо пов’язані із застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи з наявними анатомічними або судинними факторами ризику, чи з комбінацією цих всіх факторів, чи з іншими факторами.

Звітування про підозрювані побічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Лікарям слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

 

Передозування.

У ході клінічних досліджень за участю добровольців під час застосування разової дози силденафілу до 800 мг побічні реакції були подібними до тих, що спостерігалися при застосуванні силденафілу у нижчих дозах, але зустрічалися частіше та були більш тяжкими. Застосовування силденафілу у дозі 200 мг не призводило до підвищення ефективності, але спричиняло зростання кількості випадків розвитку побічних реакцій (головного болю, приливів крові, запаморочення, диспепсії, закладеності носа, порушень з боку органів зору).

У разі передозування при необхідності вдаються до звичайних підтримуючих заходів. Прискорення кліренсу силденафілу при гемодіалізі малоймовірне внаслідок високого ступеня зв’язування препарату з білками плазми крові та відсутності елімінації силденафілу із сечею.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат Візарсин® Q-Tab® не призначений для застосування жінками.

 

Діти.

Препарат не показаний до застосування особами віком до 18 років.

 

Особливості застосування.

Для діагностики порушень ерекції, визначення можливих причин захворювання та призначення адекватного лікування необхідно ретельно вивчити історію хвороби пацієнта та провести ретельне медичне обстеження.

Фактори ризику серцево-судинних захворювань. Перед початком будь-якого лікування порушень ерекції необхідно враховувати стан серцево-судинної системи пацієнтів, оскільки існує певний ризик з боку серцевої системи, пов’язаний із сексуальною активністю. Силденафіл має судинорозширювальні властивості, що призводить до легкого та минущого зниження артеріального тиску. Перед призначенням силденафілу лікар повинен ретельно зважити ризик небажаних проявів судинорозширювальної дії у пацієнтів з певними супутніми захворюваннями на тлі сексуальної активності. Підвищена чутливість до судинорозширювальних засобів спостерігається у хворих із лівошлуночковою обструкцією (наприклад стеноз аорти; обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія) або пацієнтів із рідкісним синдромом мультисистемної атрофії, одним із проявів якої є тяжке порушення регуляції артеріального тиску з боку вегетативної нервової системи.

Візарсин® Q-Tab® посилює гіпотензивну дію нітратів

(див. розділ «Протипоказання»).

У період після впровадження силденафілу у широку медичну практику повідомлялося про серйозні серцево-судинні ускладнення, включаючи інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, раптову серцеву смерть, вентрикулярну аритмію, цереброваскулярну геморагію, транзиторну ішемічну атаку, артеріальну гіпертензію та артеріальну гіпотензію. Більшість, але не всі, з цих пацієнтів мали попередні серцево-судинні фактори ризику. Переважна кількість таких випадків спостерігалася протягом або відразу після сексуального навантаження, незначна частина – через короткий період після прийому силденафілу без сексуальної активності. Неможливо встановити пряму залежність таких випадків із застосуванням силденафілу, сексуальним навантаженням, із супутніми серцево-судинними захворюваннями, комбінацією цих факторів або іншими факторами.

Пріапізм. Препарати, призначені для лікування порушень ерекції, у тому числі й силденафіл, необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з анатомічною деформацією пеніса (ангуляція, кавернозний фіброз або хвороба Пейроні) або пацієнтам зі станами, що сприяють розвитку пріапізму (серпоподібноклітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).

Одночасне застосування з іншими інгібіторами ФДЕ5 або іншими препаратами для лікування еректильної дисфункції. Безпека та ефективність одночасного застосування силденафілу з іншими інгібіторами ФДЕ5 або іншими препаратами для лікування гіпертензії легеневої артерії, які містять силденафіл (наприклад препарат Ревацио), чи з іншими видами лікування для еректильної дисфункції не вивчалися, тому застосовувати такі комбінації не рекомендується.

Вплив на зір. Дефекти зору та випадки неартеріальої передньої ішемічної нейропатії зорового нерва спостерігалися у зв’язку з прийомом силденафілу та інших інгібіторів

ФДЕ5 (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтам рекомендується у випадку раптового розладу зору припинити прийом силденафілу та негайно звернутися до лікаря

(див. розділ «Протипоказання»).

Ритонавір.

Одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Блокатори α-адренорецепторів. Силденафіл рекомендується застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно застосовують альфа-адреноблокатори, оскільки в деяких випадках це може призвести до симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів. Симптоматична гіпотензія зазвичай виникає протягом 4 годин після застосування силденафілу.

Для того, щоб мінімізувати ризик розвитку постуральної гіпотензії, слід досягти стабілізації показників артеріального тиску за допомогою альфа-блокаторів до застосування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Крім того, слід проінформувати пацієнтів, як діяти у разі появи симптомів ортостатичної гіпотензії.

Вплив на кровотечі. Дослідження тромбоцитів людини in vitro свідчать, що силденафіл посилює антиагрегаційний ефект натрію нітропрусиду. Немає жодної інформації з безпеки стосовно призначення силденафілу пацієнтам зі схильністю до кровотечі або з гострою виразкою шлунка, тому цій групі пацієнтів силденафіл слід призначати тільки після ретельної оцінки користі та ризику.

Після застосування дози 100 мг здоровими добровольцями не спостерігалося впливу на морфологію чи рухомість сперматозоїдів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Втрата слуху. Лікарям слід порадити пацієнтам припинити застосування інгібіторів ФДЕ5, включаючи препарат Візарсин® Q-Tab®, та негайно звернутися за медичного допомогою у випадках раптового зниження чи втрати слуху. Про ці явища, які також можуть супроводжуватися дзвоном у вухах та запамороченням, повідомлялося з асоціацією у часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, включаючи препарат Візарсин® Q-Tab®. Визначити, чи ці явища прямо пов’язані із застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи з іншими факторами неможливо.

Одночасне застосування із гіпотензивними препаратами. Візарсин® Q-Tab® чинить системну судинорозширювальну дію та може в подальшому знижувати артеріальний тиск у пацієнтів, які застосовують гіпотензивні лікарські засоби. У окремому дослідженні лікарської взаємодії одночасне застосування амлодипіну (5 мг або 10 мг) та препарату Візарсин® Q-Tab® (100 мг) перорально спостерігалося середнє додаткове зниження систолічного тиску на 8 мм рт. ст. та діастолічного – на 7 мм рт. ст.

Захворювання, що передаються статевим шляхом. Застосування препарату Візарсин® Q-Tab® не захищає від захворювань, що передаються статевим шляхом. Слід розглянути можливість проінструктувати пацієнтів щодо необхідних запобіжних засобів для захисту від захворювань, що передаються статевим шляхом, включаючи вірус імунодефіциту людини.

Препарат Візарсин® Q-Tab® містить аспартам (E 951), який є джерелом фенілаланіну. Препарат може бути шкідливим для чоловіків з фенілкетонурією.

Препарат Візарсин® Q-Tab® містить сорбіт (E 420). Чоловікам з рідкими спадковими захворюваннями непереносимості фруктози не слід застосовувати препарат.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу препарату на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. Оскільки у ході клінічних досліджень застосування силденафілу повідомлялося про випадки запаморочення та порушення з боку органів зору, тому перед керуванням автотранспортом або роботі з іншими механізмами, пацієнтам необхідно з’ясувати, якою є їхня індивідуальна реакція на застосування препарату Візарсин® Q-Tab®.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на силденафіл

Дослідження іn vitro:

Метаболізм силденафілу опосередковується, головним чином, ізоформами цитохрому P450 (CYP) 3A4 (основний шлях) та 2C9 (другорядний шлях). Отже, інгібітори цих ізоферментів можуть зменшити виведення силденафілу.

Дослідження іn vivo:

Дані досліджень продемонстрували зменшення кліренсу силденафілу при супутньому прийомі інгібіторів CYP3A4 (кетоконазол, еритроміцин, циметидин).

Хоча при одночасному застосуванні силденафілу та інгібіторів CYP3A4 зростання частоти побічних явищ не спостерігалося, слід розглянути можливість застосування початкової дози силденафілу 25 мг.

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази ритонавіру, дуже потужного інгібітору Р450, у стані рівноважної концентрації (500 мг 1 раз на добу) та силденафілу (разова доза
100 мг) призводило до підвищення Cmax силденафілу на 300 % (у 4 рази) та підвищення плазмової AUC силденафілу на 1000 % (у 11 разів). Через 24 години плазмові рівні силденафілу все ще становили приблизно 200 нг/мл, порівняно з рівнем приблизно 5 нг/мл, характерним для застосування силденафілу окремо, що відповідає значному впливу ритонавіру на широкий спектр субстратів Р450. Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритонавіру. З огляду на ці фармакокінетичні дані одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»); в будь-якому випадку максимальна доза силденафілу за жодних обставин не повинна перевищувати 25 мг протягом 48 годин.

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази саквінавіру, інгібітору CYP3A4, на стадії рівноважних концентрацій (1200 мг 3 рази на добу) із силденафілом (100 мг одноразово) призводить до збільшення на 140 % Cmax силденафілу та до збільшення на 210 % AUC силденафілу. Не виявлено впливу силденафілу на фармакокінетику саквінавіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Передбачається, що більш потужні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, будуть мати більш виражений вплив.

При введенні одноразової дози 100 мг силденафілу з еритроміцином, специфічним інгібітором CYP3A4, у стабільному стані (500 мг 2 рази на добу щодобово протягом 5 днів) відбувалось збільшення на 182 % системної експозиції силденафілу (AUC). У здорових добровольців чоловічої статі не спостерігалося впливу азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 діб) на AUC, Сmax, Tmax, константу швидкості елімінації та подальший період напіввиведення силденафілу або його основного метаболіту в кровообігу. Циметидин (інгібітор цитохрому Р450 та неспецифічний інгібітор CYP3A4) у дозі 800 мг при одночасному застосуванні із силденафілом у дозі 50 мг у здорових добровольців призводив до підвищення плазмових концентрацій силденафілу на 56 %.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором CYP3A4 у стінці кишечнику і може викликати помірне підвищення рівнів силденафілу у плазмі крові.

Однократне застосування антацидів (магнію гідроксиду/алюмінію гідроксиду) не впливало на біодоступність силденафілу.

Хоча досліджень специфічної взаємодії з усіма лікарськими засобами не проводилося, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, фармакокінетика силденафілу не змінювалася при його одночасному застосуванні із лікарськими засобами, що належать до групи інгібіторів CYP2C9 (толбутамід, варфарин, фенітоїн), групи інгібіторів CYP2D6 (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти), групи тіазидних та тіазидоподібних діуретиків, петльових та калійзберігаючих діуретиків, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністів кальцію, антагоністів β-адренорецепторів або індукторів метаболізму CYP450 (рифампіцин, барбітурати).

У ході дослідження за участю здорових добровольців-чоловіків одночасне застосування антагоніста ендотеліну босентану (помірний індуктор CYP3A4, CYP2C9 та, можливо, CYP2C19) у рівноважному стані (125 мг двічі на добу) та силденафілу у рівноважному стані (80 мг тричі на добу) призводило до зниження AUC та Cmax силденафілу на 62,6 % та 55,4 % відповідно. Тому одночасне застосування таких потужних індукторів CYP3A4, як рифампін, може призводити до більш вираженого зниження концентрації силденафілу у плазмі крові.

Нікорандил – це гібрид активатора кальцієвих каналів та нітрату. Через нітратний компонент він має потенціал до серйозної взаємодії із силденафілом.

Вплив силденафілу на інші лікарські засоби

Дослідження іn vitro

Силденафіл – слабкий інгібітор ізоформ 1А2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3А4 цитохрому Р450 (ІК50 > 150 мкмоль). Оскільки пікові плазмові концентрації силденафілу дорівнюють приблизно 1 мкмоль, вплив препарату Віагра® на кліренс субстратів цих ізоферментів малоймовірний.

Відсутні дані щодо взаємодії силденафілу та таких неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази, як теофілін та дипіридамол.

Дослідження іn vivo

Оскільки відомо, що силденафіл має вплив на метаболізм оксиду азоту/циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), було встановлено, що силденафіл потенціює гіпотензивну дію нітратів, тому його одночасне застосування з донорами оксиду азоту або з нітратами в будь-якій формі протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування силденафілу та блокаторів α-адренорецепторів може призвести до розвитку симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів. Така реакція найчастіше виникала протягом 4 годин після застосування силденафілу (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). У ході 3 досліджень специфічної взаємодії лікарських засобів блокатор α-адренорецепторів доксазозин (4 мг та 8 мг) та силденафіл (25 мг, 50 мг та 100 мг) застосовувалися одночасно пацієнтам із доброякісною гіперплазією передміхурової залози, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину. У цих популяціях спостерігалося середнє додаткове зниження артеріального тиску у положенні лежачи на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. та 8/4 мм рт. ст. та середнє зниження артеріального тиску у положенні стоячи на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст., 4/5 мм рт. ст. відповідно. При одночасному застосуванні силденафілу та доксазозину у пацієнтів, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину, іноді повідомлялося про розвиток симптоматичної ортостатичної гіпотензії. У цих повідомленнях йшлося про випадки запаморочення та стан перед непритомністю, але без синкопе.

Не спостерігалося жодних значущих взаємодій при одночасному застосуванні силденафілу (50 мг) і толбутаміду (250 мг) або варфарину (40 мг), що метаболізуються CYP2C9.

Силденафіл (50 мг) не призводить до збільшення тривалості кровотечі, спричиненої ацетилсаліциловою кислотою (150 мг).

Силденафіл (50 мг) не потенціював гіпотензивну дію алкоголю у здорових добровольців при середніх максимальних рівнях етанолу крові 80 мг/дл.

У пацієнтів, які застосовували силденафіл, не спостерігалося жодних відмінностей профілю побічних ефектів порівняно з плацебо при одночасному застосуванні таких класів гіпотензивних лікарських засобів, як діуретики, блокатори β-адренорецепторів, інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензину ІІ, антигіпертензивні лікарські засоби (судинорозширювальні та центральної дії), блокатори адренергічних нейронів, блокатори кальцієвих каналів та блокатори α-адренорецепторів. У спеціальному дослідженні взаємодії при одночасному застосуванні силденафілу (100 мг) та амлодипіну пацієнтам із артеріальною гіпертензією спостерігалося додаткове зниження систолічного артеріального тиску в положенні лежачи на 8 мм рт. ст. Відповідне зниження діастолічного артеріального тиску становило 7 мм рт.ст. За величиною ці додаткові зниження артеріального тиску були порівнянними із тими, що спостерігалися при застосуванні лише силденафілу у здорових добровольців (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Силденафіл в дозі 100 мг не впливав на фармакокінетичні показники інгібіторів ВІЛ-протеази, саквінавіру та ритонавіру, які є субстратами CYP3A4.

У здорових добровольців чоловічої статі застосування силденафілу у рівноважному стані (80 мг 3 рази на добу) призводило до підвищення AUC та Cmax босентану (125 мг 2 рази на день) на 49,8 % 42 % відповідно.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Силденафіл – це пероральний терапевтичний засіб, що застосовується для лікування порушень ерекції у чоловіків. У природному становищі, зокрема при сексуальній стимуляції, він відновлює порушену ерекцію шляхом посилення притоку крові до статевого члена.

Фізіологічний механізм ерекції статевого члена полягає у звільненні окису азоту (NO) в кавернозному тілі при сексуальній стимуляції. NO активує фермент гуанілатциклазу, що спричиняє підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), розслаблення гладких м’язів кавернозного тіла і посилення припливу до них крові.

Силденафіл - це потужний та селективний інгібітор специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДE-5) цГМФ у кавернозному тілі, де ФДE-5 – відповідальна за розпад цГМФ. Силденафіл має периферичний центр дії на ерекцію. Силденафіл не має прямого послаблюючого ефекту на ізольоване кавернозне тіло людини, але значно посилює послаблюючий ефект оксиду азоту на цю тканину. При активації шляху оксид азоту/цГМФ, яка має місце при сексуальній стимуляції, пригнічення ФДE-5 за допомогою силденафілу призводить до збільшення рівнів цГМФ у кавернозному тілі. Тому і необхідна сексуальна стимуляція, щоб силденафіл здійснив цільовий позитивний фармакологічний вплив.

Дослідження in vitro показали, що силденафіл є селективним відносно ФДE-5, який залучений до процесу ерекції. Його вплив є більш сильнішим на ФДE-5, ніж на інші відомі фосфодіестерази. Існує 10-разова селективність над ФДE-6, який залучений у процес фотоперетворення в сітківці. При максимально рекомендованих дозах існує 80-разова селективність над ФДE-1 та більше ніж 700-разова над ФДE-2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 та 11. Зокрема силденафіл має більше ніж 4000-разову селективність відносно ФДE-5 над ФДE-3, цГМФ-специфічної ізоформи фосфодіестерази, яка бере участь у контролі за скороченням серця.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Силденафіл швидко абсорбується. Максимальні концентрації, що спостерігалися, досягалися протягом 30-120 хвилин (у середньому 60 хвилин) після його перорального застосування в стані натще.  Середня абсолютна біодоступність після перорального застосування становить 41 % (діапазон 25-63 %). Після перорального застосування силденафілу AUC та Cmax збільшуються пропорційно збільшенню дози в рамках рекомендованого діапазону дозування (25-100 мг).

При прийомі силденафілу разом з їжею швидкість абсорбції знижується із середньою затримкою в tmax 60 хвилин та із середнім зменшенням Cmax на 29 %.

Розподіл.

Середній об’єм розподілу в стабільному стані (Vd) для силденафілу становить 105 л, вказуючи на розподіл у тканини. Після перорального застосування одноразової дози 100 мг середня максимальна загальна концентрація силденафілу в плазмі становить приблизно 440 нг/мл   (коефіцієнт варіації 40 %). Оскільки силденафіл (та його основний метаболіт N­дезметил в загальному кровообігу) на 96 % зв’язується з білками плазми крові, це призводить до середньої максимальної концентрації вільного силденафілу в плазмі крові – 18 нг/мл (38 нмоль). Зв’язування з білками не залежить від загальної концентрації препарату.

У здорових добровольців, які приймали силденафіл (100 мг – одноразова доза), менше ніж 0,0002 % (в середньому 188 нг) введеної дози було наявним в еякуляті через 90 хвилин після дозування.

Метаболізм.

Силденафіл головним чином перетворюється за допомогою мікросомальних ізоферментів печінки CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Основний метаболіт у загальному кровообігу утворюється шляхом N-деметиляції силденафілу. Цей метаболіт має профіль селективності фосфодіестерази, подібний до силденафілу, та потужність in vitro для ФДE-5 приблизно 50 % тієї, що має первинний препарат. Концентрація цього метаболіту в плазмі становить приблизно 40 % тих концентрацій, що спостерігалися для силденафілу. Метаболіт N-дезметил далі метаболізується з кінцевим періодом напіввиведення приблизно     4 години.

Виведення.

Загальний кліренс силденафілу з організму становить 41 л/год з кінцевою фазою періоду напіввиведення 3-5 годин. Після перорального чи внутрішньовенного застосування силденафіл виводиться у вигляді метаболітів, головним чином з фекаліями (приблизно 80 % введеної пероральної дози) та меншою мірою із сечею (приблизно 13 % введеної пероральної дози).

 

Фармакокінетика у особливих групах пацієнтів

Особи літнього віку

Здорові добровольці літнього віку (віком від 65 років) мали знижений кліренс силденафілу, призводячи до більших (приблизно на 90 %) концентрацій силденафілу метаболіту N-дезметилу в плазмі порівняно з тими, що спостерігались у здорових молодших добровольців (віком 18-45 років). Через вікову різницю у зв’язуванні з білками плазми крові відповідне збільшення концентрацій вільного силденафілу в плазмі становило приблизно 40 %.

Ниркова недостатність

У добровольців з легкими та помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) фармакокінетика силденафілу не була змінена після прийому 50 мг одноразової пероральної дози. Середні AUC та Cmax метаболіту N-дезметилу збільшилися відповідно на 126 % та 73 % порівняно з відповідними віковими групами добровольців без порушення функції нирок. Однак через високу індивідуальну варіабельність ці відмінності не були статистично значущими. У добровольців з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижувався, призводячи до середнього збільшення AUC та Cmax відповідно на 100 % та 88 %, порівняно з відповідними віковими групами добровольців без порушення функції нирок. Крім того, значення AUC та Cmax метаболіту N-дезметилу були значно збільшені, відповідно на 79 % та 200 %.

Печінкова недостатність

У добровольців із цирозом печінки легкого та помірного ступеня (класів А та В за класифікацією Чайлда-П’ю) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до підвищення AUC (84 %) та Cmax (47 %) порівняно з добровольцями такого ж віку без порушень функцій печінки. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів із порушеннями функцій печінки тяжкого ступеня не вивчалася.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, злегка двоопуклі таблетки від білого до майже білого кольору, з можливими темними включеннями.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 1 таблетці у блістері; по 1 або по 2 блістери у картонній коробці.

По 4 таблетки у блістері; по 1, по 2 або по 3 блістери у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

КРКА, д.д., Ново место, Словенія/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

 

Місцезнаходження.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.