Теваграстим розчин для ін'єкцій та інфузій 48 млн МО шприц 0,8 мл №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ТеваГрастим

(TevaGrastimâ)

 

Склад:

діюча речовина: філграстим;

1 попередньо наповнений шприц (0,5 мл розчину) містить філграстиму 30 млн МО (300 мкг);

1 попередньо наповнений шприц (0,8 мл розчину) містить філграстиму 48 млн МО (480 мкг);

допоміжні речовини: кислота оцтова льодяна, полісорбат 80, натрію гідроксид, сорбіт (Е 420), вода для ін'єкцій.

 

Лікарська форма.

Розчин для ін'єкцій або інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: розчин безбарвний та прозорий.

 

Фармакотерапевтична група.

Колонієстимулюючі фактори. Філграстим.

Код АТХ L03A A02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Людський гранулоцитарний колонiєстимулюючий фактор (Г-КСФ) − це глiкопротеїн, що регулює утворення функцiонально активних нейтрофiлiв i їх вихід у кров iз кiсткового мозку.

ТеваГрастим, що мiстить рекомбiнантний Г-КСФ (філграстим), значно збiльшує число нейтрофiлiв у периферичнiй кровi вже в першi 24 години пiсля введення iз невеликим збiльшенням числа моноцитiв. Фiлграстим виробляється за технологією рекомбiнантної ДНК за допомогою Е.соli (К802). У деяких хворих з тяжкою хронічною нейтропенiєю ТеваГрастим може спричиняти незначне збiльшення циркулюючих еозинофiлiв і базофiлiв порівняно з вихідним рівнем; у деяких з цих хворих спостерігалася еозинофілія або базофілія до початку лікування. ТеваГрастим дозозалежно збільшує число нейтрофiлiв при використанні рекомендованих доз. Нейтрофіли, що виробляються у відповідь на застосування філграстиму, демонструють нормальну або пiдвищену функціональну активність, що підтверджується аналізами хемотаксичної та фагоцитарної функцій. Після закiнчення лiкування філграстимом число нейтрофiлiв в периферичнiй крові знижується на 50 % протягом 1-2 днiв i повертається до нормального рівня протягом 1-7 днiв.

Філграстим значно зменшує частоту, тяжкість i тривалiсть нейтропенiї та фебрильної нейтропенiї у хворих, якi проходять хiмiотерапiю цитостатиками. Лiкування філграстимом значно зменшує тривалість фебрильної нейтропенiї, потребу в антибiотикотерапiї та госпiталiзацiї після iндукцiйної хiмiотерапiї при гострому мiєлолейкозi або мієлоаблативній терапії з подальшим пересадженням кісткового мозку. Впливу препарату на частоту лихоманки та iнфекцiйних ускладнень виявлено не було. Препарат не зменшує тривалість лихоманки у хворих, якi проходять мієлоаблативну терапію з подальшим пересадженням кісткового мозку.

Застосування філграстиму як самостiйно, так i пiсля хіміотерапії мобiлiзує вихiд гемопоетичних стовбурових клiтин в периферичний кровообiг. Аутологiчну трансплантацiю периферичних стовбурових клiтин кровi (ПСКК) проводять пiсля високодозової цитотоксичної терапiї або замiсть трансплантацiї кiсткового мозку, або як  доповнення до неї. Інфузія ПСКК прискорює відновлення кровотворення, зменшуючи тривалість ризику геморагічних ускладнень та потребу в переливанні тромбоцитарної маси.

У порівнянні з алогенною трансплантацією кісткового мозку, застосування алогенних ПСКК, мобілізованих за допомогою філграстиму, виявило у реципієнтів більш прискорене відновлення кровотворення, що призвело до значного скорочення часу відновлення кількості тромбоцитів.

Ретроспективне європейське дослідження, яке оцінювало використання Г-КСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з гострими формами лейкозу, виявило підвищений ризик реакцій «трансплантат проти хазяїна», а також підвищений ризик пов'язаної з лікуванням смертності та загальної смертності у хворих, які приймали Г-КСФ. Інше ретроспективне міжнародне дослідження пацієнтів з гострою та хронічною формами мієлоїдного лейкозу не виявило підвищеного ризику реакцій «трансплантат проти хазяїна», а також пов'язаної з лікуванням смертності та загальної смертності у хворих. Метааналіз досліджень алогенних трансплантатів, включаючи 9 проспективних рандомізованих досліджень, 8 ретроспективних досліджень та одне дослідження «випадок-контроль», не виявив впливу препарату на ризик гострої чи хронічної реакції «трансплантат проти хазяїна» або пов'язаних з лікуванням випадків ранньої смерті.

Призначення здоровим донорам ТеваГрастиму по 10 мкг/кг маси тіла/добу підшкірно щоденно протягом 4-5 днів зазвичай дає змогу при проведенні 2 лейкаферезів одержати кількість ПСКК, яка дорівнює 4×106 CD34+-клітин/кг маси тіла реципієнта.

У дітей та дорослих з тяжкою хронічною нейтропенією (уродженою, періодичною або ідіопатичною) ТеваГрастим стабільно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові, зменшує частоту інфекцій і пов'язаних з ними ускладнень.

Призначення ТеваГрастиму пацієнтам з ВІЛ-інфекцією дає змогу підтримувати нормальний рівень нейтрофілів, що сприяє планомірному проведенню противірусної та/або мієлосупресивної терапії. Не відмічено ознак збільшення реплікації ВІЛ при лікуванні філграстимом.

Як і інші гемопоетичні фактори росту, ТеваГрастим стимулює in vitro проліферацію ендотеліальних клітин людини.

Ефективність та безпека ТеваГрастиму була оцінена в рандомізованих, контрольованих клінічних дослідженнях фази ІІІ раку грудей, легенів та неходжкінської лімфоми. Не було значущої різниці між ТеваГрастимом та референтним препаратом щодо тривалості тяжкої нейтропенії та частоти фебрильної нейтропенії.

Фармакокінетика.

Рандомізовані, сліпі, однодозові, перехресні клінічні дослідження за участю
196 здорових добровольців продемонстрували зіставність фармакокінетичного профілю ТеваГрастиму та референтого препарату при підшкірному або внутрішньовенному застосуванні.

Як при підшкірному, так і при внутрішньовенному введенні препарату елімінація ТеваГрастиму відбувається за правилами кінетики 1-го порядку.

Середнє значення періоду напіввиведення ТеваГрастиму з сироватки крові становить близько 3,5 години, кліренс дорівнює 0,6 мл/хв/кг. При тривалому застосуванні ТеваГрастиму (до 28 днів) після аутологічної трансплантації кісткового мозку не спостерігалося ознак кумуляції і збільшення періоду напіввиведення.

При внутрішньовенному і підшкірному введенні ТеваГрастиму спостерігається позитивна лінійна залежність між дозою та концентрацією в сироватці крові. Після підшкірного введення терапевтичних доз ТеваГрастиму його концентрація в сироватці крові перевищує 10 нг/мл протягом 8-16 годин. Об'єм розподілу становить близько 150 мл/кг.

В онкохворих фармакокінетичний профіль ТеваГрастиму був зіставний з таким референтного препарату при одноразовому та повторному підшкірному застосуванні.

 

 

Клінічні характеристики.

Показання.

·        Скорочення тривалості нейтропенії і зменшення частоти фебрильної нейтропенії у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань (за винятком хронічного мієлолейкозу і мієлодиспластичного синдрому).

·        Скорочення тривалості нейтропенії у хворих, які отримують мієлоаблативну терапію з подальшою трансплантацією кісткового мозку, з високим ризиком пролонгованої тяжкої нейтропенії.

·        Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК).

·        Довготривала терапія для збільшення кількості нейтрофілів і зменшення частоти і тривалості інфекційних ускладнень у дітей та дорослих з тяжкою уродженою, періодичною або ідіопатичною нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофільних гранулоцитів ≤ 0,5×109/л) та тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі.

·       Зменшення ризику бактеріальних інфекцій при стійкій нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів не більше 1,0×109/л) у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції у разі неефективності інших засобів контролю нейтропенії.

 

Протипоказання.

ТеваГрастим протипоказаний особам з відомою гіперчутливістю до гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора людини або інших компонентів ТеваГрастиму.

 

Особливі заходи безпеки.

Утилізацію залишків невикористаного препарату необхідно проводити згідно з національними вимогами. На шприци без пристрою для безпечного введення не потрібно одягати ковпачок на вже використану голку. Використані шприци складають в контейнер з міцними стінками та тримають його в недоступному для дітей місці. Заповнений контейнер знищують згідно з національними вимогами. Забороняється викидати використані шприци у відро для сміття.

У шприців з пристроєм для безпечного введення захисний пристрій попереджує можливість нанесення поранень після використання, тому не потребує жодних особливих заходів утилізації. Шприци з пристроєм для безпечного введення знищують згідно з національними вимогами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Безпека та ефективність введення філграстиму в один і той же день з мієлосупресивними цитотоксичними препаратами не встановлені. Через чутливість мієлоїдних клітин, що діляться швидко, до мієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії призначати філграстим менше ніж  за 24 години до або раніше ніж через 24 години після введення цих препаратів не рекомендується. При одночасному призначенні філграстиму і 5-фторурацилу тяжкість нейтропенії може збільшитись.

Можлива взаємодія з іншими гемопоетичними факторами росту і цитокінами не вивчалась в клінічних дослідженнях.

Враховуючи той факт, що літій стимулює вихід нейтрофілів, можливе посилення дії філграстиму при комбінованому застосуванні. Хоча дослідження такої взаємодії не проводились, не існує доказів шкідливого впливу цієї взаємодії.

 

Особливості застосування.

Не слід призначати ТеваГрастим для збільшення дозування цитотоксичної хіміотерапії понад встановлені межі.

Не слід призначати ТеваГрастим пацієнтам з тяжкою формою вродженої нейтропенії (синдром Koстмана) з цитогенетичними порушеннями.

Хворі зі злоякісними мієлоїдними пухлинами

Ріст злоякісних клітин

Філграстим може спричиняти ріст мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічні ефекти можливі і для деяких немієлоїдних клітин in vitro.

Безпека та ефективність застосування філграстиму хворим з мієлодиспластичним синдромом і хронічним мієлолейкозом не встановлені. ТеваГрастим не рекомендується до застосування при цих захворюваннях. Особливу увагу потрібно звертати на диференційну діагностику бластного кризу при хронічному мієлолейкозі та гострого мієлолейкозу.

Безпека та ефективність застосування філграстиму  хворим із вторинним гострим мієлолейкозом досліджені недостатньо, тому призначати їм лікарський засіб ТеваГрастим слід з обережністю.

Не встановлені безпека та ефективність застосування філграстиму при de novo гострому мієлолейкозі у хворих, віком до 55 років у разі прогностично сприятливих цитогенетичних факторів (t (8;21), t (15;17) та inv (16)).

Інші заходи безпеки

Хворим із супутніми кістковою патологією та остеопорозом, які одержують безперервне лікування препаратом ТеваГрастим протягом більше 6 місяців, показаний контроль щільності кісткової речовини.

Повідомлялося про рідкісні небажані реакції з боку легень, зокрема інтерстиціальну пневмонію, при застосуванні Г-КСФ. Ризик може бути вищим у пацієнтів, які нещодавно мали легеневі інфільтрати або пневмонію. При лікуванні філграстимом можливий розвиток респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСД), першими ознаками якого можуть бути кашель, гарячка та задишка, у поєднанні з легеневими інфільтратами, які виявляються рентгенологічно, і розладів функції дихання. У цьому випадку слід відмінити ТеваГрастим і призначити необхідне лікування.

Синдром підвищеної проникності капілярів

Повідомлялось про випадки синдрому підвищеної проникності капілярів після застосування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора людини, цей стан супроводжувався гіпотонією, гіпоальбумінемією, набряком та загустінням крові. Стан пацієнтів, у яких виявлено ознаки синдрому підвищеної проникності капілярів, необхідно ретельно контролювати та забезпечити їм стандартне симптоматичне лікування, що може включати інтенсивну терапію.

Онкологічні хворі

Лейкоцитоз

У менш ніж 5 % хворих, що одержували ТеваГрастим у дозах понад 0,3 МО (3 мкг/кг на добу), число лейкоцитів збільшувалося до 100×109/л і більше. Будь-яких побічних явищ, що безпосередньо були пов'язані з таким лейкоцитозом, не описано. Враховуючи можливий ризик, пов'язаний з високим лейкоцитозом, під час лікування препаратом ТеваГрастим потрібно регулярно контролювати кількість лейкоцитів. Якщо кількість лейкоцитів після проходження лікування перевищить очікуваний мінімум 50×109/л, препарат ТеваГрастим слід негайно відмінити. Однак якщо філграстим застосовується для мобілізації ПСКК, препарат відміняють або знижують дозу при перевищенні кількості лейкоцитів 70×109/л.

Ризик, пов'язаний з високодозовою хіміотерапією

Особливу обережність слід виявляти при лікуванні хворих, які одержують високодозову хіміотерапію, оскільки в цих випадках результативність лікування не встановлена, в той час як підвищені дози хіміопрепаратів виявляли більш виражену токсичність, призводячи до розвитку серцевих, легеневих, неврологічних і дерматологічних реакцій.

Монотерапія філграстимом не запобігає тромбоцитопенії та анемії, зумовленим мієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок можливості застосування більш високих доз хіміопрепаратів (наприклад, повні дози відповідно до схем) хворий може піддаватися більш високому ризику розвитку тромбоцитопенії та анемії, тому рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів та гематокрит. З особливою обережністю слід застосовувати однокомпонентні або комбіновані хіміотерапевтичні схеми, які можуть спричинити тяжку тромбоцитопенію.

Застосування ПСКК, мобілізованих за допомогою філграстиму, зменшує вираженість і тривалість тромбоцитопенії після мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії.

 

Інші заходи безпеки

Дія філграстиму у хворих зі значно зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчалася. Препарат збільшує кількість нейтрофілів шляхом впливу, перш за все, на клітини-попередники нейтрофілів. Тому у хворих з незначною кількістю клітин-попередників (наприклад, у тих хто піддавався інтенсивній променевій терапії або хіміотерапії, а також при пухлинній інфільтрації кісткового мозку) ступінь збільшення кількості нейтрофілів може бути знижений.

Повідомлялося про розвиток реакції «трансплантат проти хазяїна» (ТПХ) з летальними наслідками у хворих, що застосовували гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор після

алогенної трансплантації кісткового мозку.

Повідомлялося про підвищену гемопоетичну активність кісткового мозку у відповідь на лікування гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором, що проявлялась у тимчасово позитивних результатах сканування кісток. Це слід враховувати при інтерпретації результатів сканування кісток.

Хворі, які проходять мобілізацію периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК)

Мобілізація

Проспективне рандомізоване порівняння двох рекомендованих методів мобілізації (лише філграстим або в комбінації з мієлосупресивною терапією) на одній і тій же популяції хворих не проводилось. Індивідуальні особливості хворих у різних дослідженнях і ступінь розходження результатів лабораторного визначення кількості CD34+-клітин утруднюють безпосереднє порівняння результатів цих досліджень. Тому оптимальний метод рекомендувати важко. Вибір методу мобілізації слід проводити залежно від мети лікування хворого.

До призначення цитотоксичних засобів

У хворих, яким в минулому проводилася активна мієлосупресивна терапія, може не відбуватися достатньої активації ПСКК до рекомендованого мінімального рівня (2,0×106 CD34+-клітин/кг) або прискорення нормалізації кількості тромбоцитів.

Деякі цитостатики мають особливу токсичність відносно клітин-попередників гемопоезу і можуть негативно впливати на їх мобілізацію. Такі препарати, як мелфалан, кармустин і карбоплатин, якщо вони призначалися протягом тривалого часу до спроб мобілізації стовбурових клітин, можуть знижувати її ефективність. Однак застосування мелфалану, карбоплатину або кармустину сумісно з філграстимом виявилося ефективним при активації стовбурових клітин. Якщо планується трансплантація ПСКК, рекомендується запланувати мобілізацію стовбурових клітин на ранній стадії курсу лікування. Особливу увагу слід звернути на кількість стовбурових клітин, активованих у таких хворих до високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації відповідно до вищенаведених критеріїв є недостатніми, слід розглянути альтернативні види лікування, які не вимагають застосування клітин-попередників.

Оцінка кількості мобілізованих периферичних стовбурових клітин крові

Оцінюючи кількість ПСКК, мобілізованих у хворих за допомогою філграстиму, слід приділити особливу увагу методу кількісного визначення. Результати протокового цитометричного аналізу кількості CD34+-клітин відрізняються залежно від конкретної методики, тому слід з обережністю ставитися до рекомендацій з їх кількості, заснованих на дослідженнях, проведених в інших лабораторіях.

Швидкість нормалізації кількості тромбоцитів після високодозової хіміотерапії залежить від кількості введених в реінфузію CD34+-клітин. Рекомендована мінімальна кількість ПСКК становить 2,0×106 CD34+-клітин/кг. Кількість клітин-попередників, більша за це значення, судячи з усього, супроводжується більш швидкою нормалізацією, тоді як кількість, менша за вказану, більш повільною нормалізацією складу крові.

Здорові донори, які проходять мобілізацію ПСКК

Мобілізація ПСКК не забезпечує прямої клінічної користі для здорових донорів і повинна розглядатись лише як алогенна трансплантація стовбурових клітин.

Мобілізація ПСКК може проводитися у донорів лише у разі відповідності звичайним клінічним та лабораторним критеріям донорства клітин-попередників гемопоезу,  особливо слід звертати увагу на гематологічні показники і наявність інфекційних хвороб.

Безпека та ефективність застосування філграстиму здоровим донорам віком до 16 років або понад 60 років не оцінювалися.

Транзиторна тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів менше 100×109/л) після застосування філграстиму і проведення лейкаферезу спостерігається у 35 % донорів. Крім того, було зареєстровано 2 випадки тромбоцитопенії менше 50×109/л після проведення процедури лейкаферезу.

За необхідності проведення більш ніж одного лейкаферезу особливу увагу потрібно звертати на донорів, у яких кількість тромбоцитів до лейкаферезу становить менше 100×109/л.

Проведення лейкаферезу не рекомендується, якщо кількість тромбоцитів менше 75×109/л при призначенні антикоагулянтів та відомих порушеннях гемостазу.

Препарат слід відмінити або дозу препарату зменшити, якщо кількість лейкоцитів більше 70×109/л.

За донорами, які приймали філграстим для мобілізації ПСКК, потрібно спостерігати до нормалізації гематологічних показників.

У донорів, які отримують Г-КСФ, спостерігались тимчасові цитогенетичні порушення. Значущість цих змін щодо розвитку злоякісних гематологічних пухлин невідома. Довгостроковий нагляд за станом здоров'я таких донорів триває. Крім того, не виключений ризик стимуляції злоякісного мієлоїдного клону. Центрам аферезу рекомендується реєструвати і проводити спостереження за донорами ПСКК протягом принаймні 10 років для забезпечення подальшого збору даних щодо безпеки застосування препарату.

Поширені, але зазвичай асимптоматичні випадки спленомегалії та поодинокі випадки розриву селезінки було зафіксовано у здорових донорів та пацієнтів, які застосовували Г-КСФ. Декілька випадків розриву селезінки були смертельними. У зв'язку з цим у таких пацієнтів рекомендується контролювати розміри селезінки (пальпація, УЗД). Слід мати на увазі можливість розриву селезінки при скаргах на біль у верхній лівій частині живота або в лівому плечі.

У постмаркетинговий період повідомлялося про рідкісні легеневі побічні реакції (кровохаркання, легенева кровотеча, інфільтрати в легенях, диспное та гіпоксія) у здорових донорів. У разі підозри на легеневі побічні реакції або їх підтвердженні лікування філграстимом необхідно припинити та призначити відповідне лікування.

Реципієнти алогенних ПСКК, мобілізованих філграстимом

Наявні дані свідчать про те, що імунологічній взаємодії алогенних ПСКК і реципієнта властивий більший ризик розвитку гострої реакції «трансплантат проти хазяїна» порівняно з трансплантацією кісткового мозку.

Пацієнти з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН)

Дослідження складу крові

Необхідно ретельно контролювати кількість тромбоцитів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування філграстимом. Якщо у хворого виявляється тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів стабільно нижча за 100000/мм3), слід розглянути питання про тимчасову відміну препарату або зменшення дози. Можливі й інші зміни формули крові, в тому числі анемія і тимчасове збільшення кількості мієлоїдних клітин-попередників, які вимагають її ретельного контролю.

Трансформація у лейкоз або мієлодиспластичний синдром

Особливу обережність слід виявляти у разі діагностики тяжких хронічних нейтропеній. Необхідно диференціювати їх від інших гематологічних захворювань, таких як апластична анемія, мієлодисплазія та мієлолейкоз. До початку лікування слід провести повний клінічний аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, а також дослідити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.

У клінічних дослідженнях лише у невеликої кількості (3 %) хворих з тяжкою хронічною нейтропенією, що отримували філграстим, спостерігались мієлодиспластичний синдром (МДС) або лейкоз. Мієлодиспластичний синдром і лейкоз є звичайними ускладненнями даного захворювання; їхній зв'язок із лікуванням філграстимом не визначений. У близько     12 % хворих з вихідною нормальною цитогенетикою при повторних дослідженнях виявились аномалії, у тому числі моносомія 7. Якщо у хворих з ТХН з'являються цитогенетичні порушення, необхідно ретельно оцінити переваги і ризик продовження терапії. При розвитку мієлодиспластичного синдрому (МДС) або лейкозу препарат ТеваГрастим слід відмінити. На сьогодні не встановлено, чи сприяє тривале лікування філграстимом розвитку цитогенетичних аномалій, МДС та лейкозу у хворих з тяжкою хронічною нейтропенією. Таким хворим рекомендується регулярно (приблизно кожні 12 місяців) проводити морфологічні та цитогенетичні дослідження кісткового мозку.

Інші випадки

Слід виключити такі причини тимчасової нейтропенії, як вірусні інфекції.

Збільшення селезінки є прямим наслідком лікування філграстимом. Під час клінічних досліджень у 31 % хворих з тяжкою нейтропенією при пальпації виявлялась спленомегалія. При рентгенографії збільшення об'єму виявляється незабаром після початку лікування і має тенденцію до стабілізації. Зменшення дози сповільнює або зупиняє збільшення селезінки; трьом відсоткам хворих була потрібна спленектомія. Розміри селезінки необхідно контролювати регулярно, для виявлення аномального збільшення об'єму селезінки достатньо здійснити пальпацію живота.

У незначної кількості хворих виявлялися гематурія та/або протеїнурія, для контролю за ними слід регулярно проводити лабораторне дослідження сечі.

Безпека та ефективність застосування препарату новонародженим та хворим з аутоімунною нейтропенією не встановлені.

ВІЛ-інфекція

Дослідження клітин крові

Слід ретельно контролювати кількість нейтрофілів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування філграстимом. У деяких пацієнтів вже після першої ін'єкції дуже швидко виявляється лікувальний ефект і кількість нейтрофілів значно збільшується. Рекомендується проводити контроль кількості нейтрофілів у перші 2-3 дні лікування філграстимом щоденно, потім – в перші два тижні лікування не рідше 2 разів на тиждень і під час підтримуючого лікування – щонайменше один раз на тиждень або на 2 тижні.

Якщо доза 30 млн МО (300 мкг) на добу вводиться пацієнту не щоденно, через деякий час починаються сильні коливання кількості нейтрофілів. Для визначення зменшення кількості нейтрофілів або дійсного мінімального їх рівня рекомендується брати для аналізу зразки крові пацієнта безпосередньо перед введенням чергової дози препарату.

Ризик у зв'язку з високодозовою мієлосупресивною терапією

Монотерапія філграстимом не запобігає тромбоцитопенії та анемії, зумовленим мієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок можливості застосування разом із філграстимом більшої кількості хіміопрепаратів або їхніх високих доз, хворий може піддаватися більшому ризику розвитку тромбоцитопенії та анемії, у зв'язку з чим рекомендується регулярно визначати кількість клітин крові (див. вище).

Інфекції та злоякісні захворювання, які спричиняють мієлосупресію

Нейтропенія може бути обумовлена  інфільтрацією кісткового мозку збудниками опортуністичних інфекцій (такими як бактерії групи Mycobacterium avium) або пухлинами (лімфома). Таким хворим, окрім призначення філграстиму, слід застосовувати специфічне лікування. Вплив філграстиму на нейтропенію, спричинену інфекційними збудниками або злоякісними пухлинами кісткового мозку, досліджений недостатньо.

Хворі з серповидноклітинною анемією

Є дані про кризи серпоподібних клітин при застосуванні філграстиму для лікування хворих із серповидноклітинною анемією, іноді навіть смертельні. Тому хворим із серповидноклітинною анемією філграстим слід призначати з обережністю і лише після ретельного порівняння переваг і ризиків від його використання.

 

Інше

1 мл розчину ТеваГрастим містить 50 мг сорбіту. Хворим із рідкісною спадковою непереносимістю фруктози не рекомендовано застосовувати препарат.

1 попередньо наповнений шприц ТеваГрастиму містить менш ніж 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично вільний від натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Немає адекватних даних щодо застосування філграстиму вагітним. Існують повідомлення про проходження філграстиму через плацентарний бар'єр. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Філграстим не слід застосовувати у період вагітності, окрім життєво необхідних випадків. 

Годування груддю. Невідомо, чи проникає ТеваГрастим в грудне молоко людини. Тому не рекомендується застосування препарату в період годування груддю.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Філграстим має мінімальний або середній вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Якщо пацієнт відчуває втому, рекомендується бути пильним під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинно проходити у співпраці з онкологічним центром, що має необхідне діагностичне обладнання, та фахівцями з достатнім досвідом роботи в сфері гематології та лікування із застосуванням гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора людини. Процедури мобілізації та аферезу клітин повинні проводити спеціалісти з достатнім досвідом роботи в цій галузі і за наявності адекватного моніторингу клітин-попередників гемопоезу.

Препарат ТеваГрастим за потреби розводять 5 % (50 мг/мл) розчином глюкози для інфузій.

Розведення до кінцевої концентрації менше ніж 0,2 млн МО (2 мкг)/мл не рекомендується ні за яких умов.

Розчин повинен бути візуально перевірений перед застосуванням. Тільки прозорий розчин без видимих часточок може бути використаний.

Якщо ТеваГрастим розводиться до концентрації менше 1,5 млн МО (15 мкг)/мл, для запобігання адсорбції необхідно додавати сироватковий альбумін людини в такій кількості, щоб кінцева концентрація становила 2 мг/мл. Наприклад, при розведенні загальної дози ТеваГрастиму менше 30 млн МО (300 мкг) до кінцевого об'єму розчину 20 мл слід додати 0,2 мл 20 % розчину альбуміну людини. 

ТеваГрастим не містить консервантів. Тому через можливий ризик мікробної контамінації шприци з препаратом призначені тільки для одноразового застосування.

Розведений 5 % розчином глюкози ТеваГрастим сумісний зі склом та низкою пластмас, у тому числі з полівінілхлоридом (ПВХ), поліолефіном (співполімер поліпропілену та поліетилену) і поліпропіленом.

Хімічна та фізична стабільність розведеного розчину для інфузій – 24 години при температурі від 2 до 8 °С. З мікробіологічної точки зору, препарат слід застосовувати негайно. Якщо препарат не був введений одразу після розведення, час та умови зберігання до використання є відповідальністю користувача та зазвичай становлять не більше 24 годин при температурі від 2 до 8 °С, якщо тільки розведення не було проведено в контрольованих та валідованих асептичних умовах. 

Випадкове одноразове замороження шприців не впливає на стабільність ТеваГрастиму.

Звичайна цитотоксична хіміотерапія

Рекомендована доза ТеваГрастиму складає 0,5 млн МО (5 мкг)/кг маси тіла один раз на добу. Першу дозу слід вводити не раніше ніж через 24 години після закінчення курсу цитотоксичної хіміотерапії. Препарат ТеваГрастим можна вводити шляхом щоденних підшкірних ін'єкцій або щоденних коротких (30-хвилинних) внутрішньовенних інфузій на    5 % розчині глюкози. Більш бажаним є підшкірний шлях введення, оскільки є дані з клінічних випробувань однодозового застосування про те, що при внутрішньовенному введенні тривалість ефекту філграстиму може зменшуватися. Клінічна релевантність цих даних щодо багатодозового застосування нез'яcована. Шлях введення залежить від індивідуальних клінічних даних пацієнта. В рандомізованих клінічних дослідженнях підшкірно вводили дозу 23 млн МО (230 мкг)/м2/добу (4,0-8,4 мкг/кг маси тіла на добу).

Профіль безпечності та ефективності філграстиму однаковий для дорослих і дітей, що проходять курс цитотоксичної хіміотерапії.

 

Для підшкірного введення:

1a 1b

 

 

2a 2b

Шприц без пристрою для безпечного введення та запобігання поранень

 голкою чи повторного використання (рис. 1а, 1b)

Шприц з пристроєм для безпечного введення та запобігання

поранень голкою чи повторного використання (рис. 2а, 2b)

 

3 4

Переважні ділянки тіла для підшкірного введення (рис. 3, 4)

 

5

6              7

 

 

Підшкірне введення препарату (рис. 5-7)

1.  Продезінфікуйте місце введення серветкою, змоченою в спиртовому розчині.  Затисніть ділянку шкіри між великим та вказівним пальцями, не стискаючи її (рис. 5).

2.  Введіть голку на всю довжину в шкіру (рис. 6 для введення шприца без захисного пристрою;  рис. 7 для введення шприца з захисним пристроєм).

3.  Злегка потягніть на себе поршень шприца, щоб перевірити, чи при введенні не проколено кровоносну судину. У разі, якщо ви помітили кров у шприці, витягніть голку та введіть її повторно в іншу ділянку шкіри.

Слід вводити препарат щоденно в один і той же час.

Для уникнення болю краще за все щоденно міняти місце введення.

 

Шприци без пристрою для безпечного введення

Вводити препарат необхідно повільно та рівномірно, затиснувши шкіру між пальцями.

Після введення препарату, спочатку витягують голку, а потім відпускають шкіру.

Для кожної наступної ін'єкції використовують окремий шприц. Забороняється повторне введення ТеваГрастиму, що залишився у шприці.

 

8

 

Шприци з пристроєм для безпечного введення

Вводити препарат необхідно повільно та рівномірно, затиснувши шкіру між пальцями, до повного введення дози та зупинки руху поршня шприца.

Забороняється прикладати надмірну силу при натисканні на поршень.

Після введення препарату, витягують голку, продовжуючи натискати пальцем на  поршень, а потім відпускають шкіру (рис. 8).

Після того як палець знімуть з поршня, захисний пристрій шприца швидко опуститься на голку, щоб закрити її.

Для кожної наступної ін'єкції використовують окремий шприц. Забороняється повторне введення ТеваГрастиму, що залишився у шприці.

 

Препарат ТеваГрастим вводять щоденно доти, доки кількість нейтрофілів після очікуваного зниження не перевищить очікуваний мінімум і не досягне діапазону нормальних значень. У хворих, які одержують цитотоксичну хіміотерапію з приводу солідних пухлин, лімфом і лімфолейкозу, тривалість терапії становить до 14 днів. Після індукційної та консолідаційної терапії гострого мієлолейкозу тривалість застосування препарату ТеваГрастим може збільшитися до 38 днів. Тривалість лікування препаратом ТеваГрастим залежить від типу, доз і схеми цитотоксичної хіміотерапії, яку застосовують.

Звичайно тимчасове збільшення кількості нейтрофілів спостерігається через 1-2 дні після початку лікування філграстимом. Для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію лікарським засобом ТеваГрастим доти, доки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваного мінімуму і не досягне нормального рівня. Не рекомендується відміняти лікування передчасно, до зміни кількості нейтрофілів.

Мієлоаблативна терапія з подальшою трансплантацією кісткового мозку

Рекомендована початкова доза складає 1,0 млн МО (10 мкг)/кг маси тіла на добу шляхом 30-хвилинної або безперервної 24-годинної внутрішньовенної інфузії або безперервної 24-годинної підшкірної інфузії.

Для внутрішньовенної та підшкірної інфузії препарат ТеваГрастим розводять 20 мл 5 % розчину глюкози.

Першу дозу ТеваГрастиму слід вводити не раніше ніж через 24 години після проведення цитотоксичної хіміотерапії і не пізніше ніж через 24 години після трансплантації кісткового мозку.

Після максимального зниження кількості нейтрофілів добова доза коригується  залежно від зміни кількості нейтрофілів (див. табл. 1)

Таблиця 1.