Інструкція Сандімун Неорал капсули м'які 25 мг №50

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

САНДІМУН НЕОРАЛ®

(SANDIMMUN NEORAL®)

 

 

Склад:

діюча речовина: ciclosporin;

1 капсула містить 10 або 25, або 50, або 100 мг мікроемульсії циклоспорину;

допоміжні речовини: олія рицинова поліетоксильована, гідрогенізована; моно- та ди-тригліцериди кукурудзяної олії; етанол безводний; пропіленгліколь; α-токоферол;

оболонка капсул: желатин, пропіленгліколь, гліцерин (85 %), залишкові розчинники, титану діоксид (Е 171), заліза оксид чорний (Е 172) – тільки для капсул 25 мг та 100 мг;

чорнило червоне харчове: кислота кармінова (Е 120), алюмінію хлорид гексагідрат, натрію гідроксид, пропіленгліколь, гіпромелоза, спирт ізопропіловий, вода очищена.

 

Лікарська форма.

Капсули м’які.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули 10 мг – овальні м’які желатинові капсули жовто-білого кольору з надписом червоного кольору NVR 10;

капсули 25 мг – овальні м’які желатинові капсули сіро-голубого кольору з надписом червоного кольору NVR 25 mg;

капсули 50 мг – продовгуваті м’які желатинові капсули жовто-білого кольору з надписом червоного кольору NVR 50 mg;

капсули 100 мг – продовгуваті м’які желатинові капсули сіро-голубого кольору з надписом червоного кольору NVR 100 mg.

Вміст капсул:

прозора, від жовтого до блідо-жовтого кольору або від коричнювато-жовтого до блідого коричнювато-жовтого кольору рідина.

Рідина містить маслянисті компоненти натурального походження, які можуть тверднути при низькій температурі. Желеподібні утворення можуть спостерігатися при температурі нижче 20 °С, які зникають при температурах вище 30 °С. Незначні пластівці або легкий осад можуть ще спостерігатися. Це не впливає на якість капсул.

 

Фармакотерапевтична група.

Імуносупресанти. Інгібітори кальциневрину.

Код АТХ L04A D01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Циклоспорин (також відомий як циклоспорин А) являє собою циклічний поліпептид, до складу якого входять 11 амінокислот. Це сильнодіючий імуносупресивний препарат, який у тварин збільшує час життя алотрансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкого кишечнику і легенів.

Дослідження демонструють, що циклоспорин пригнічує розвиток клітинно-опосередкованих реакцій, включаючи імунітет відносно алотрансплантату, шкірну чутливість уповільненого типу, експериментальний алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений ад’ювантом Фрейнда, реакцію «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ) та залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл. Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у  фазі  G0 або  на  ранній

G1  фазі  клітинного  циклу, інгібує  антигензалежне  вивільнення  лімфокінів  активованими

Т-лімфоцитами і пригнічує на клітинному рівні продукування та вивільнення лімфокінів, у тому числі інтерлейкіну 2 (фактора росту Т-клітин, TCGF). Усі наявні дані свідчать про специфічну та оборотну дію циклоспорину на лімфоцити. Він не спричиняє порушень гемопоезу та не впливає на функцію фагоцитів, на відміну від цитостатиків.

Проведені успішні алогенні трансплантації солідних органів та кісткового мозку із застосуванням циклоспорину для профілактики та лікування відторгнення трансплантату та хвороби «трансплантат проти хазяїна» у людей. Циклоспорин застосовувався як у позитивних на вірус гепатиту С (HVC), так і в HVC-негативних реципієнтів трансплантатів печінки. Позитивні ефекти терапії циклоспорином також відзначені при лікуванні низки патологій, що мали встановлену або можливу аутоімунну природу.

Встановлена ефективність циклоспорину при лікуванні стероїдозалежного нефротичного синдрому у дітей.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального прийому препарату Сандімун Неорал® пікові концентрації циклоспорину у крові досягаються через 1-2 години. Абсолютна пероральна біодоступність циклоспорину при застосуванні препарату Сандімун Неорал® становить 20-50 %. При прийомі препарату Сандімун Неорал® з їжею з високим вмістом жирів спостерігається зниження значень AUC та Cmax приблизно на 13 % та 33 %. Залежність між призначеною дозою та експозицією (AUC) циклоспорину у межах діапазону терапевтичних доз лінійна. Міжсуб’єктна та інтрасуб’єктна варіабельність значень AUC та Cmax становлять приблизно 10-20 %. Застосування препарату Сандімун Неорал®  порівняно з Сандімуном призводить до 59 % вищих значень Cmax та приблизно до 29 % більшої біодоступності. Наявні дані показують, що після переходу з прийому препарату Сандімун, м’які желатинові капсули, на прийом препарату Сандімун Неорал® у співвідношенні доз 1:1 мінімальні концентрації у цільній крові є порівняними і залишаються у межах цільового терапевтичного діапазону. Застосування препарату Сандімун Неорал® забезпечує більш виражену лінійну залежність між дозою та експозицією циклоспорину (AUCB). Даний лікарський засіб  порівняно із Сандімуном забезпечує більш стабільний профіль всмоктування, меншою мірою залежний від сумісного вживання їжі та добового ритму.

Розподіл

Циклоспорин розподіляється переважно в екстраваскулярному просторі, середній уявний об’єм розподілу становить 3,5 л/кг. У крові  33-47 %  препарату  знаходиться у  плазмі  крові,

4-9 % – у лімфоцитах, 5-12 % – у гранулоцитах та 41-58 % – в еритроцитах. У плазмі крові  приблизно 90 % циклоспорину зв’язується з білками, переважно з ліпопротеїдами.

Біотрансформація

Циклоспорин активно біотрансформується з утворенням приблизно 15 метаболітів. Біотрансформація загалом відбувається у печінці під дією цитохрому P450 3A4 (CYP3A4), а основні шляхи метаболізму становлять моно-, дигідроксилювання та
N-деметилювання різних ділянок молекули. Усі виявлені на даний час метаболіти містять повну пептидну структуру початкової сполуки; деякі з них мають слабку імуносупресивну активність (до однієї десятої активності лікарського засобу у незміненому вигляді).

 

 

Виведення

Виводиться препарат переважно з жовчю, і тільки 6 % прийнятої внутрішньо дози екскретується з сечею, з них 0,1 % дози виводиться із сечею у вигляді незміненого препарату.

Відзначається висока варіабельність даних щодо кінцевого періоду напіввиведення циклоспорину залежно від застосованого методу аналізу та цільової популяції. Кінцевий період напіввиведення знаходиться у діапазоні від 6,3 години у здорових добровольців до 20,4 години у пацієнтів із тяжкими захворюваннями печінки. Період напіввиведення у пацієнтів після трансплантації нирок становив приблизно 11 годин, значення  варіювали від

4 до 25 годин.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

У дослідженні з участю пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності системний кліренс лікарського засобу становив приблизно дві третини від середнього системного кліренсу у пацієнтів із нормальною функцією нирок. За допомогою діалізу виводиться менше 1 % прийнятої дози.

Пацієнти з порушенням функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки може спостерігатися дво- або триразове підвищення значень експозиції циклоспорину. У дослідженні з участю пацієнтів із тяжкими захворюваннями печінки та підтвердженим біопсією цирозом кінцевий період напіввиведення становив 20,4 години (значення варіювали від 10,8 до 48 годин)  порівняно з 7,4-11 годинами у здорових осіб.

Діти

Дані фармакокінетики лікарського засобу Сандімун Неорал® при застосуванні дітям дуже обмежені. У 15 пацієнтів після трансплантації нирок віком 3-16 років кліренс циклоспорину з цільної крові після внутрішньовенного введення Сандімуну становив 10,6 ± 3,7 мл/хв/кг (метод визначення – РІА Cyclo-trac). У дослідженні з участю 7 пацієнтів після трансплантації нирок віком 2-16 років  кліренс  циклоспорину  становив  9,8-15,5 мл/хв/кг. У 9  пацієнтів   після  трансплантації  печінки  віком  0,65-6  років   кліренс   становив 9,3 ± 5,4 мл/хв/кг (метод визначення – ВЕРХ). Відмінності у біодоступності між препаратами Сандімун Неорал® та Сандімун у дітей подібні до відмінностей, що спостерігалися у дорослих.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Показання при трансплантаціях

Трансплантація солідних органів:

 - запобігання відторгненню трансплантатів солідних органів;

 - лікування відторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше отримували лікування іншими імуносупресивними препаратами.

Трансплантація кісткового мозку:

 - запобігання відторгненню алогенного трансплантата кісткового мозку та трансплантата стовбурових клітин;

 - запобігання та лікування реакції «трансплантат проти хазяїна».

Показання, не пов’язані з трансплантацією

Ендогенний увеїт:

 - активний середній або задній увеїт, що загрожує втратою зору, неінфекційної етіології у випадках, коли альтернативне лікування виявилося неефективним або неприйнятним через побічні реакції;

 - увеїт при захворюванні Бехчета з повторними загостреннями запалення із залученням сітківки ока без неврологічної симптоматики.

 

 

Нефротичний синдром:

 - стероїдозалежний або стероїдорезистентний нефротичний синдром внаслідок мінімальних змін при первинному гломерулонефриті, фокальний сегментарний гломерулосклероз або мембранозний гломерулонефрит;

- індукція або підтримання ремісії;

- підтримання ремісії, спричиненої кортикостероїдами, що уможливлює їх відміну.

Ревматоїдний артрит:

 - лікування тяжких форм активного ревматоїдного артриту.

Псоріаз:

 - тяжкі форми псоріазу, коли стандартне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.

Атопічний дерматит:

 - лікування тяжких форм атопічного дерматиту при необхідності системної терапії.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до циклоспорину або до будь-яких з допоміжних речовин препарату.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять Hypericum perforatum (звіробій звичайний).

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що є субстратами мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну (Pgp) або органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ), для яких підвищення концентрації у плазмі крові пов’язане з розвитком серйозних побічних реакцій та/або побічних реакцій, що загрожують життю, наприклад, бозентаном, дабігатрану етексилатом та аліскіреном.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Харчові взаємодії

При супутньому застосуванні грейпфрутів або грейпфрутового соку було виявлено зростання біодоступності циклоспорину.

Лікарські взаємодії

Нижче зазначені ті препарати, для яких взаємодії добре задокументовані і вважаються клінічно значущими.

Як відомо, ряд препаратів збільшує або зменшує концентрацію циклоспорину у плазмі крові або цільній крові шляхом інгібування або індукції дії ферментів, особливо CYP3A4, що беруть участь у метаболізмі циклоспорину. Також циклоспорин є інгібітором CYP3A4, мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну або органічних аніонів транспортних білків. Це може підвищувати плазмові концентрації одночасно застосовуваних медичних препаратів, що є субстратами CYP3A4 та/або цих переносників.

Лікарські засоби, що знижують або підвищують біодоступність циклоспорину
У пацієнтів після трансплантації необхідно часто вимірювати концентрацію циклоспорину та при необхідності корегувати дозу останнього, особливо при призначенні чи відміні сумісних лікарських засобів. У пацієнтів, які проходять лікування за показаннями, не пов’язаними із трансплантацією, взаємозв’язок між концентрацією у крові та клінічними ефектами менш вивчений. При одночасному застосуванні лікарських засобів, що підвищують концентрацію циклоспорину, більш доцільним, ніж вимірювання рівня у крові, може бути часте проведення оцінки функції нирок та ретельний моніторинг пов’язаних із застосуванням циклоспорину побічних ефектів.

Препарати, що знижують концентрації циклоспорину

Очікується, що всі індуктори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну будуть знижувати концентрацію циклоспорину.

Приклади лікарських засобів, що знижують концентрацію циклоспорину: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимідин внутрішньовенно, орлістат,  пробукол, препарати, що містять звіробій звичайний, тиклопідин, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан.

Не слід одночасно застосовувати лікарські засоби, що містять Hypericum perforatum (звіробій звичайний), з препаратом Сандімун Неорал® через ризик зниження концентрації циклоспорину у крові і таким чином – зниження терапевтичного ефекту.

Рифампіцин є індуктором метаболізму циклоспорину у кишечнику та печінці. Тому при сумісному застосуванні може виникнути  необхідність  у  збільшенні  дози  циклоспорину  у

3-5 разів.

Октреотид знижує пероральне всмоктування циклоспорину, внаслідок чого може знадобитися збільшення дози циклоспорину на 50 % або перехід на лікарську форму для внутрішньовенного введення.

Препарати, що збільшують концентрації циклоспорину

Усі інгібітори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну можуть підвищувати концентрацію циклоспорину. Приклади таких лікарських засобів: никардипін, метоклопрамід, пероральні контрацептиви, метилпреднізолон (високі дози), алопуринол, холієва кислота та її похідні, інгібітори протеази, іматиніб, колхіцин, нефазодон.

Антибіотики групи макролідів: еритроміцин може підвищувати експозицію циклоспорину у 4-7 разів, що інколи є причиною нефротоксичності. Повідомлялося, що кларитроміцин удвічі підвищує експозицію циклоспорину. Азитроміцин підвищує концентрацію циклоспорину приблизно на 20 %.

Антибіотики групи азолів: кетоконазол, флуконазол, ітраконазол та вориконазол здатні підвищувати експозицію циклоспорину більше, ніж удвічі.

Верапаміл підвищує концентрацію циклоспорину у крові у 2-3 рази.

Одночасне призначення з телапревіром призводило до підвищення нормалізованого значення експозиції (AUC) циклоспорину приблизно у 4,64 раза.

Аміодарон значно підвищує концентрацію циклоспорину у плазмі крові одночасно з підвищенням концентрації сироваткового креатиніну. Дана взаємодія може відбутися через тривалий проміжок часу після відміни аміодарону завдяки дуже довгому періоду напіввиведення даного лікарського засобу (біля 50 діб).

Повідомлялося, що даназол підвищує концентрацію циклоспорину у крові приблизно на      50 %.

Дилтіазем (у дозі 90 мг на добу) здатний призводити до підвищення плазмової концентрації циклоспорину на 50 %.

Іматиніб може посилювати експозицію циклоспорину та підвищувати Cmax даного лікарського засобу приблизно на 20 %.

Комбінації з підвищеним ризиком нефротоксичності

Необхідна обережність при одночасному застосуванні циклоспорину з іншими препаратами, що проявляють нефротоксичну синергічну дію, наприклад з аміноглікозидами (включаючи гентаміцин та тобраміцин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкоміцин, триметоприм (+сульфаметоксазол), похідні фібрової кислоти (наприклад безафібрат, фенофібрат), НПЗП (включаючи   диклофенак,   напроксен   та   суліндак),  мелфалан,  антагоністи  гістамінових

Н2-рецепторів  (наприклад циметидин, ранітидин), метотрексат.

При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що можуть проявляти нефротоксичну синергічну дію, необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок. При виникненні вираженого порушення функції нирок слід зменшити дозу сумісно застосовуваного лікарського засобу або розглянути можливості альтернативної терапії.

Слід уникати супутнього застосування такролімусу, тому що це підвищує ризик розвитку нефротоксичності та через фармакокінетичну взаємодію із залученням CYP3A4 та/або P-gp.

Вплив циклоспорину на інші лікарські засоби

Циклоспорин може знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та етопозиду. При застосуванні будь-якого з цих лікарських засобів одночасно з циклоспорином необхідним є встановлення ретельного клінічного нагляду для уможливлення раннього виявлення токсичних проявів з подальшим зменшенням дози та відміною лікарського засобу. При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу статинів потрібно зменшити, одночасного застосування з деякими статинами слід уникати відповідно до вказівок, наведених  в інформації про призначення. Зміни значень експозиції широко застосовуваних статинів при сумісному призначенні з циклоспорином узагальнені у
Таблиці 1. Терапію статинами можна тимчасово відмінити або призупинити пацієнтам із симптомами міопатії або пацієнтам із факторами ризику розвитку тяжких порушень функції нирок, включаючи вторинну ниркову недостатність, що розвинулася внаслідок рабдоміолізу.

Таблиця 1 Узагальнення змін значень експозиції широко застосовуваних статинів при одночасному призначенні з циклоспорином