Розуста таблетки вкриті плівковою оболонкою 10 мг блістер №28

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

РОЗУСТА

(ROSUSTA)

 

Склад:

діюча речовина: rosuvastatine;

1 таблетка містить розувастатину 5 мг, 10 мг, 20 мг або 40 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза, моногідрат, кросповідон, магнію стеарат;

оболонка таблетки: лактоза, моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин, хіноліновий жовтий (Е 104).

 

Лікарська форма

. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг:  круглі, двоопуклі жовтуватого кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою,

                                                                     Ù

з гравіруванням «5» з одного боку та «15» – з іншого;

таблетки по 10 мг:  круглі, двоопуклі жовтуватого кольору таблетки, вкриті плівковою

                                                                                            Ù

оболонкою, з гравіруванням «10» з одного боку та «15» – з іншого;

таблетки по 20 мг:  круглі, двоопуклі жовтуватого кольору таблетки, вкриті плівковою

                                                                                            Ù

оболонкою, з гравіруванням «20» з одного боку та «15» – з іншого;

таблетки по 40 мг:  круглі, двоопуклі жовтуватого кольору таблетки, вкриті плівковою

                                                                                            Ù

оболонкою, з гравіруванням «40» з одного боку та «15» – з іншого.

 

Фармакотерапевтична група.

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ КоА-редуктази.

Код АТХ С10А А07.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази – ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А у мевалонат, попередник холестерину. Головною мішенню дії розувастатину є печінка, де відбувається синтез холестерину (ХС) та катаболізм ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ).

Розувастатин збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що, у свою чергу, призводить до пригнічення синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

 

Фармакодинамічні ефекти

Розувастатин зменшує підвищену кількість холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину та тригліцеридів (ТГ), дещо збільшує кількість холестерину-ліпопротеїдів високої щільності   (ХС-ЛПВЩ).   Він   зменшує   кількість   аполіпопротеїну   В   (АпоВ),   ХС-неЛПВЩ,

ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та дещо підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (АпоА-І), зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-І.

Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тижня після початку терапії розувастатином, через 2 тижні лікування ефект досягає 90 % від максимально можливого. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні і після цього постійно триває.

Фармакокінетика.

Всмоктування та розподіл

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Біодоступність становить приблизно 20 %. Розувастатин накопичується в печінці. Об’єм його розподілу становить приблизно 134 л . Майже 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми, в основному з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10 %). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р450. Головним ізоферментом, що бере участь у метаболізмі розувастатину, є CYP2C9. Ферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 меншою мірою беруть участь у метаболізмі. Головними виявленими метаболітами розувастатину  є  N-дисметил  та  лактонові  метаболіти.  N-дисметил  приблизно  на

50 % менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно неактивні.

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому стані з фекаліями (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Інша частина виводиться з сечею. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не змінюється при збільшенні дози. Середній геометричний кліренс становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації − 21,7 %). Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процесі печінкового захоплення розувастатину бере участь переносник  холестерину, який виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При прийомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.

Особливі популяції хворих

Вік та стать

Відсутній клінічно значущий вплив віку та статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих.

Етнічні групи

Повідомлялося про збільшення AUC (площа під кривою «концентрація-час») та Cmax приблизно удвічі у хворих монголоїдної раси, що проживають в Азії, порівняно з відповідними показниками європейців, що проживають в Європі та Азії. Не виявлено впливу генетичних факторів та факторів навколишнього середовища на відмінності у фармакокінетичних параметрах. Не виявлено клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці серед представників європеоїдної та негроїдної рас.

Хворі з нирковою недостатністю

У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок рівень концентрації розувастатину та N-дисметилу у плазмі істотно не змінюється. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація розувастатину у плазмі у 3 рази вища, а концентрація N-дисметилу у 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину у плазмі пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, була приблизно на 50% вищою, ніж у здорових добровольців.

Хворі з печінковою недостатністю

Серед хворих з різними ступенями печінкової недостатності не виявлено збільшення періоду напіввиведення розувастатину у пацієнтів з балом 7 та нижче за шкалою Чайлда-Пью. Однак у двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлда-Пью спостерігалось подовження періоду напіввиведення щонайменше удвічі. Досвід застосування розувастатину пацієнтам з  балом  вище

9 за шкалою Чайлд-П’ю відсутній.

Генетичний поліморфізм

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, включаючи розувастатин, зв’язуються з транспортними білками OATP1B1 та BCRP. У пацієнтів з поліморфізмом генів SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. Індивідуальний поліморфізм SLCO1B1 с. 521СС та АВСG2 с.421АА пов’язаний з відповідним збільшенням експозиції розувастатину (AUC) у приблизно 1,7 та 2,4 раза порівняно з генотипами SLCO1B1 c.521TT або ABCG2.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування гіперхолестеринемії

Дорослим, підліткам та дітям віком від 10 років із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа, в тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зниження маси тіла) є недостатнім.

При гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижуючих засобів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у випадках, коли таке лікування є недоречним.

Профілактика серцево-судинних порушень

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. розділ «Фармакодинаміка»), як доповнення до корекції інших факторів ризику.

 

Протипоказання.

Розуста протипоказана:

– пацієнтам із підвищеною чутливістю до розувастатину або будь-якої із допоміжних речовин препарату;

– пацієнтам із активним захворюванням печінки, в тому числі стійкими підвищеннями сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-якими підвищеннями трансаміназ у сироватці, що втричі перевищують верхню межу норми (ВМН);

– пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (кліренсом креатиніну <30 мл/хв);

– пацієнтам із міопатією;

– пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин;

– в період вагітності та годування груддю, а також жінкам, репродуктивного віку, які не застосовують належні засоби контрацепції.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу.

До факторів такого ризику належать:

– помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв);

– гіпотиреоз;

– наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових м’язових захворювань;

– наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА- редуктази або фібратів;

– зловживання алкоголем;

– ситуації, що можуть призвести до підвищення концентрації препарату в плазмі крові;

– належність до монголоїдної раси;

– супутнє застосування фібратів

(див. розділи  «Особливості застосування», «

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

» та «Фармакокінетика»)

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив супутніх препаратів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, в тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування препарату Розуста із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій розувастатину в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи «

Спосіб застосування та дози

», «Особливості застосування», «

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

», таблицю).

 

Циклоспорин

У період супутнього застосування препарату Розуста та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю). Розуста протипоказана пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ «

Протипоказання

»).

Супутнє застосування не впливало на концентрації циклоспорину в плазмі крові.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/    100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та Cmax

розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування препарату Розуста та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози препарату Розуста, виходячи із очікуваного зростання експозиції розувастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю).

Гемфіброзил та інші ліпідознижуючі засоби

Одночасне застосування препарату Розуста та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та Cmax

розувастатину в 2 рази (див. розділ «Особливості застосування»).

Виходячи із даних спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак, можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижуючі дози (> або рівні 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовують окремо. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «

Протипоказання

» та

«Особливості застосування»

). Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування препарату Розуста в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (див. таблицю).  Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між препаратом Розуста та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. розділ

«Особливості застосування»

).

Антацидні препарати

Одночасне застосування препарату Розуста із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрації розувастатину в плазмі крові приблизно на 50%. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після препарату Розуста. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.

Еритроміцин

Одночасне застосування препарату Розуста та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20%, а Cmax – на 30%. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину

При необхідності застосування препарату Розуста з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозиції розувастатину, дозу препарату Розуста потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція препарату (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування Розусти слід починати з дози 5 мг один раз на добу. Максимальну добову дозу препарату Розуста слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із препаратом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза Розусти становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні із комбінацією ритонавір/атазанавір – 10 мг (збільшення в 3,1 раза), При одночасному застосуванні з циклоспорином – 5 мг (збільшення в 7,1 раза).

Таблиця

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину

(AUC; в порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень