Інструкція Роместін 10 таблетки вкриті плівковою оболонкою 10 мг блістер №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

РОМЕСТІНâ 5,

РОМЕСТІНâ 10,

РОМЕСТІНâ 20

(ROMESTIN 5,

ROMESTIN 10,

ROMESTIN 20)

 

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить розувастатину кальцію в перерахунку на розувастатин 5 мг, 10 мг або 20 мг;

допоміжні речовини:

5 мг: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат безводний, лактоза, моногідрат, натрію кроскармелоза, кросповідон, тальк, кислота стеаринова, барвник Instacoat sol (гіпромелоза, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е171)), діамантовий синій (Е 133),  еритрозин (Е 127);

10 мг: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат безводний, лактоза, моногідрат, натрію кроскармелоза, кросповідон, тальк, кислота стеаринова, барвник Instacoat sol (гіпромелоза, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е171)), хіноліновий жовтий (Е 104);

20 мг: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат безводний, лактоза, моногідрат, натрію кроскармелоза, кросповідон, тальк, кислота стеаринова, барвник Instacoat sol (гіпромелоза, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е171)), діамантовий синій (Е 133), тартразин  (Е 102).

 

Лікарська форма.

  Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг: світло-фіолетові круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з рискою з одного боку;

таблетки по 10 мг: світло-жовті круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою;

таблетки по 20 мг: від світло-зеленого до зеленого кольору, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ  С10А А07.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А у мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем  дії розувастатину є печінка, де відбувається синтез холестерину (ХС) та катаболізм ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ).

Розувастатин збільшує число печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що, у свою чергу, призводить до пригнічення синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

Розувастатин зменшує підвищену кількість  холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину та тригліцеридів (ТГ), дещо збільшує кількість холестерину-ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він зменшує кількість аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та дещо підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (АпоА-І), зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-І.

Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тижня  після  початку  терапії  Роместіном,  через

2 тижні лікування ефект досягає 90% від максимально можливого. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні і після цього постійно триває.

Клінічна ефективність

Роместін ефективний для дорослих пацієнтів з гіперхолeстеринемією з або без гіпертригліцеридемії, незалежно від раси, статі або віку, у тому числі для пацієнтів з цукровим діабетом та з сімейною гіперхолeстеринемією.

У 80% пацієнтів з гіперхолeстеринемією ІІа та ІІв типу (середній базовий рівень ХС-ЛПНЩ становить приблизно 4,8 ммоль/л) на фоні прийому препарату у дозі 10 мг рівень ХС-ЛПНЩ досягає значень < 3 ммоль/л. У пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолeстеринемією, які отримують розувастатин у дозі 20-80 мг, спостерігається позитивна динаміка ліпідного профілю (дослідження за участі 435 пацієнтів). Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів терапії) спостерігається   зниження   рівня   ХС-ЛПНЩ   на   53%.  У  33%  пацієнтів  досягається  рівень

ХС-ЛПНЩ  < 3 ммоль/л.

У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймають розувастатин у дозі 20 мг та 40 мг, середнє зниження рівня ХС-ЛПНЩ становить 22%.

Адитивний ефект спостерігається у комбінації з фенофібратом відносно вмісту тригліцеридів та з нікотиновою кислотою відносно вмісту ХС-ЛПВЩ.

Профілактика серцево-судинних подій: у клінічному дослідженні  (JUPITER) вивчався вплив розувастатину кальцію на частоту виникнення основних подій, пов’язаних з атеросклеричними серцево-судинними захворюваннями, у 17 802 чоловіків (≥50 років) та жінок (≥60 років), які не мали діагнозу серцево-судинного захворювання, рівні ХС-ЛПНЩ у яких становили <3,3 ммоль/л (130 мг/дл), а рівні високочутливого С-реактивного білка ≥2 мг/л. Розрахунковий початковий ризик розвитку ішемічної хвороби серця у досліджуваній  популяції  становив  11,3  %  протягом

10 років за Фрамінгемськими критеріями ризику; значну частину популяції складали пацієнти із гіпертензією (58%), низькими рівнями ХС-ЛПВЩ (23%), курці (16%) або особи із наявністю у сімейному анамнезі передчасної ішемічної хвороби серця (12%). Учасники дослідження були рандомізовані в групи прийму плацебо (n=8901) або розувастатину у дозі – 20 мг один раз на добу (n=8901), і за їх станом в подальшому спостерігали в середньому протягом 2 років.

Первинна кінцева точка була комбінованою та охоплювала час до першої появи будь-якої з таких серцево-судинних (СС) подій: серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт, нестабільна стенокардія або процедура артеріальної реваскуляризації.

Розувастатин значно знижував ризик СС подій (252 випадки  у групі плацебо і 142 – у групі розувастатину) та статистично значуще (p<0,001) зменшував відносний ризик на 44%.

Виражений ефект спостерігався протягом перших 6 місяців лікування. Зниження ризику було порівнянним у багатьох заздалегідь встановлених підгрупах різного віку, статі, раси, статусу відносно куріння, наявності у  сімейному  анамнезі  передчасної  ІХС,  індексу  маси  тіла,  рівнів

ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПВЩ або високочутливого С-реактивного білка на час залучення до дослідження. Відмічалося статистично значуще зменшення на 48% частоти комбінованої кінцевої точки СС смерті, інсульту та інфаркту міокарда (відношення ризику (ВР): 0,52, 95% ДІ: 0,40-0,68, p<0,001), зниження на 54% частоти летального або нелетального інфаркту міокарда (ВР: 0,46, 95% ДІ: 0,30-0,70) та на 48% – частоти летального чи нелетального інсульту. Загальна смертність у групі розувастатину знизилась на 20% (ВР: 0,80, 95% ДІ: 0,67- 0,97, p=0,02). Рівень  ХС-ЛПНЩ у групі розувастатину знизився на 45% (p<0,001) порівняно з групою плацебо.

Профіль безпеки розувастатину у дозі 20 мг загалом був подібний до плацебо. 1,6,% учасників групи прийому розувастатину та 1,8% групи плацебо вийшли із дослідження через розвиток побічних реакцій, незалежно від їх пов'язаності з лікуванням. Частішими побічними реакціями, що призводили до припинення лікування, були: міалгія (0,3% у групі розувастатину, 0,2% у групі плацебо), абдомінальний біль (0,03% у групі розувастатину, 0,02% у групі плацебо) та висип (0,03% у групі розувастатину та 0,03% у групі плацебо). Побічні реакції, відзначенні у ≥ 2% пацієнтів та з більшою, ніж у групі плацебо, або подібною частотою, були міалгія (7,6% у групі розувастатину, 6,6% – плацебо), запор (3,3%  у групі розувастатину, 3,0% – плацебо) та нудота (2,4% у групі розувастатину, 2,3% – плацебо).

Фармакокінетика

Всмоктування та розподіл

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Біодоступність становить приблизно 20%. Розувастатин накопичується в печінці. Об’єм його розподілу становить приблизно 134 л . Майже 90% розувастатину зв’язується з білками плазми, в основному з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10%). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р450. Головним ізоферментом, що бере участь у метаболізмі розувастатину, є CYP2C9. Ферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 беруть меншу участь у метаболізмі. Головними виявленими метаболітами розувастатину  є N-дисметил та лактонові метаболіти. N-дисметил приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно неактивні.

Виведення

Приблизно 90% дози розувастатину виводиться у незміненому стані з фекаліями (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Інша частина виводиться з сечею. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не змінюється при збільшенні дози. Середній геометричний кліренс становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7%). Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, у процесі печінкового захоплення розувастатину бере участь переносник  холестерину, який виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При прийомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.

Особливі популяції хворих

Вік та стать

Відсутній клінічно значущий вплив віку та статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих.

Раса

Порівняльні дослідження фармакокінетики розувастатину у хворих азіатської раси, що проживають в Азії, показали збільшення AUC (площа під кривою «концентрація – час») та Cmax приблизно удвічі, порівнюючи з показниками європейців, що проживають в Європі та Азії. Впливу генетичних факторів та факторів навколишнього середовища на отримані відмінності у фармакокінетичних параметрах не виявлено. Фармакокінетичний аналіз серед різних етнічних груп не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці серед європейців та темношкірих пацієнтів.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок рівень концентрації розувастатину та N-дисметилу у плазмі істотно не змінюється. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація розувастатину у плазмі у 3 рази вища, а концентрація N-дисметилу у 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину у плазмі пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, була приблизно на 50% вищою, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції печінки

Серед хворих з різними ступенями печінкової недостатності не виявлено збільшення періоду напіввиведення розувастатину у пацієнтів з балом 7 та нижче за шкалою Чайлда – П’ю. Однак у двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлда-П’ю спостерігалось подовження періоду напіввиведення щонайменше удвічі. Досвід застосування розувастатину пацієнтам з балом вище 9 за шкалою Чайлда-П’ю відсутній.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування гіперхолестеринемії

Дорослим, підліткам та дітям віком від 10 років із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа, в тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зниження маси тіла) є недостатнім.

При гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижуючих засобів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у випадках, коли таке лікування є недоречним.

Профілактика серцево-судинних порушень

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. розділ «Фармакодинаміка»), як доповнення до корекції інших факторів ризику.

 

Протипоказання.

Роместін протипоказаний:

пацієнтам із підвищеною чутливістю до розувастатину або будь-якої із допоміжних речовин препарату;

– пацієнтам із активним захворюванням печінки, в тому числі стійкими підвищеннями сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-якими підвищеннями трансаміназ у сироватці, що втричі перевищують верхню межу норми (ВМН);

– пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (кліренсом креатиніну <30 мл/хв);

– пацієнтам із міопатією;

– пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин;

– в період вагітності та годування груддю, а також жінкам, репродуктивного віку, які не застосовують належні засоби контрацепції.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу.

До факторів такого ризику належать:

– помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв);

– гіпотиреоз;

– наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових м’язових захворювань;

– наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА- редуктази або фібратів;

– зловживання алкоголем;

– ситуації, що можуть призвести до підвищення концентрації препарату в плазмі крові;

– належність до монголоїдної раси;

– супутнє застосування фібратів

(див. розділи  «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»)

 

Взаємодія з  іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив супутніх препаратів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, в тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування препарату Роместін із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій розувастатину в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 1).

Циклоспорин

У період супутнього застосування препарату Роместін та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими (див. таблицю 1

). Роместін протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»).

Супутнє застосування не впливало на концентрації циклоспорину в плазмі крові.

 

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю 1). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/ 100 мг ритонавіру), супроводжується підвищенням AUC та Cmax розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування препарату Роместін та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози препарату Роместін, виходячи із очікуваного зростання експозиції розувастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 1).

Гемфіброзил та інші ліпідознижуючі засоби

Одночасне застосування препарату Роместін та гемфіброзилу призводить до зростання AUC та Cmax розувастатину в 2 рази (див. розділ «Особливості застосування»).

Виходячи із даних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак, можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижуючі дози (> або рівні 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовують окремо. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування препарату Роместін в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводить до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (таблиця 1).  Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між препаратом Роместін та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. розділ «Особливості застосування»).

Антацидні препарати

Одночасне застосування препарату Роместін із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижує концентрації розувастатину в плазмі крові приблизно на 50%. Цей ефект стає менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після препарату Роместін. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.

Еритроміцин

Одночасне застосування препарату Роместін та еритроміцину знижує AUC розувастатину на 20%, а Cmax – на 30%. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину

При необхідності застосування препарату Роместін з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозиції розувастатину, дозу препарату Роместін потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція препарату (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування Роместіну слід починати з дози 5 мг один раз на добу. Максимальну добову дозу препарату Роместін слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із препаратом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза Роместіну становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні із комбінацією ритонавір/атазанавір – 10 мг (збільшення в 3,1 раза), При одночасному застосуванні з циклоспорином – 5 мг (збільшення в 7,1 раза).

 

 

 

 

 

Таблиця 1 

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину

(AUC; в порядку зменшення величини)