Інструкція Мітоксантрон Ебеве концентрат для розчину для інфузій 20 мг флакон 10 мл №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

МІТОКСАНТРОН «ЕБЕВЕ»
(MITOXANTRON «EBEWE»)

 

Склад:

діюча речовина: mitoxantrone;

1 мл розчину містить 2 мг мітоксантрону (у вигляді мітоксантрону гідрохлорид);

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію ацетат тригідрат, кислота оцтова льодяна, натрію сульфат безводний, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий синій розчин, без видимих часток.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки. Код АТX L01D B07.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Мітоксантрон є похідним антрацендіону. Він зв’язується з ядерною ДНК. Механізм дії мітоксантрону ще не вивчений повністю. Мітоксантрон чинить цитотоксичний ефект як на проліферуючі, так і непроліферуючі клітини людини, тобто його дія не залежить від фази клітинного циклу.

Мітоксантрон можна застосовувати у поєднанні з іншими антинеопластичними засобами і глюкокортикостероїдами. При цьому посилюється дія на функцію кісткового мозку та слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, однак ці ефекти мають оборотний характер. Адекватна корекція доз дозволяє запобігти відповідним небажаним побічним ефектам.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення кліренс мітоксантрону з плазми крові має трифазний характер.

Мітоксантрон швидко і широко розподіляється у тканинах.

Приблизно 78 % мітоксантрону зв’язується з білками плазми крові.

Мітоксантрон виводиться нирками та гепатобіліарною системою. У перші 5 діб після введення екскретується лише 20-32 % дози (6-11 % із сечею і 13-25 % з калом). Із сечею 65 % мітоксантрону виводиться у незміненому вигляді, а 35 % – переважно у вигляді двох неактивних метаболітів та їх глюкуронідних кон’югатів. Приблизно дві третини від їхньої кількості екскретується у першу добу.

Процес елімінації мітоксантрону повільний, середній період напіввиведення становить 12 діб (діапазон 5-18 діб). Концентрації мітоксантрону в тканинах утримуються на стабільному рівні тривалий час. Періоди напіввиведення мітоксантрону приблизно однакові при одноразовому введенні препарату кожні 3 тижні і при введенні 5 днів поспіль кожні 3 тижні.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

·         Метастатичний рак молочної залози, неходжкінська лімфома та гострий нелімфобластний лейкоз (у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими антинеопластичними засобами).

·         Поширений гормонрефрактерний рак передміхурової залози з больовим синдромом, у разі недостатньої ефективності або неможливості застосування аналгетичних засобів (у комбінації з низькими дозами кортикостероїдів).

 

Протипоказання.

·         Виражене пригнічення функції кісткового мозку.

·         Підвищена чутливість до мітоксантрону або до інших компонентів препарату.

·         Не допускається інтратекальне введення мітоксантрону.

·         Не допускається внутрішньоартеріальне введення мітоксантрону.

 

Особливі заходи безпеки.

Препарат слід застосовувати у спеціалізованому стаціонарі.

При роботі з препаратом необхідно дотримуватися загальних правил безпеки при поводженні з цитотоксичними речовинами.

Необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами та шапочками або комбінезонами).

Необхідно вживати заходи для запобігання потраплянню розчинів мітоксантрону на шкіру, слизові оболонки або в очі. Якщо це все ж сталося, уражене місце негайно промивати великою кількістю води.

При відборі препарату з флакона його слід тримати пробкою догори, оскільки при контакті розчину мітоксантрону з пробкою потенційно можливе його розпилення.

Вагітному медичному персоналу не можна працювати з препаратом.

Рекомендується така процедура очищення поверхонь у разі потрапляння на них розчинів мітоксантрону. Готують 50 % водний розчин свіжого концентрованого хлорного вапна (з вмістом активного хлору приблизно 10-13 %). Можна використовувати комерційні засоби будь-яких відомих виробників, що містять гіпохлорит натрію або кальцію. Одержаним розчином хлорного вапна змочувати шматок тканини і накладати його на забруднену ділянку. Розлитий розчин мітоксантрону можна вважати дезактивованим після повного зникнення блакитного забарвлення. Потім ділянку промивати водою і протирати сухою тканиною. Усі ці маніпуляції необхідно виконувати у захисному одязі.

Невикористані залишки препарату, а також усі інструменти та матеріали, що контактували з мітоксантроном при приготуванні та введенні розчинів для інфузій і прибиранні, необхідно знищувати згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин, бажано шляхом високотемпературного спалення.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При застосуванні мітоксантрону у поєднанні з іншими лікарськими засобами, що пригнічують функцію кісткового мозку, мієлотоксичність мітоксантрону та/або інших препаратів може посилюватися.

При комбінованому застосуванні мітоксантрону та інших потенційно кардіотоксичних лікарських засобів (наприклад, інших антрациклінів) ризик кардіотоксичних ефектів зростає.

Терапія інгібіторами топоізомерази II, зокрема мітоксантроном, у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами та/або променевою терапією асоціюється зі зростанням ризику розвитку гострого мієлоїдного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому.

Імунізація у період лікування мітоксантроном може бути неефективною.

 

Особливості застосування.

Лікування мітоксантроном слід проводити під контролем лікаря-онколога при наявності засобів для клінічного і лабораторного моніторингу стану пацієнта під час і після лікування.

При маніпуляціях з препаратом необхідно додержуватися правил роботи з цитотоксичними речовинами.

У процесі лікування необхідно регулярно контролювати головні клінічні, гематологічні та біохімічні показники. Кількість формених елементів крові необхідно визначати кілька разів протягом курсу лікування. Залежно від цих показників відповідним чином слід коригувати дози препарату.

Мітоксантрон необхідно з обережністю призначати пацієнтам з мієлосупресією або поганим загальним станом. У таких випадках рекомендується частіше визначати кількість формених елементів крові та звертати особливу увагу на кількість нейтрофілів. Мієлосупресія може бути тяжчою і тривалішою у пацієнтів, які раніше отримували хіміо- або променеву терапію, а також у виснажених хворих.

Відзначалися випадки функціональних змін з боку серця, зокрема розвиток хронічної серцевої недостатності та зменшення фракції викиду лівого шлуночка. Більшість побічних ефектів з боку серцево-судинної системи відзначалися у пацієнтів, які раніше отримували антрацикліни або інші кардіотоксичні онколітичні препарати та/або променеву терапію на ділянку грудної клітки/середостіння, а також у хворих з кардіологічними захворюваннями в анамнезі. Пацієнтам цих категорій мітоксантрон рекомендується призначати у повній дозі згідно з типовою схемою, однак у таких випадках лікар має бути особливо уважним і проводити регулярні ретельні кардіологічні обстеження від самого початку лікування. Особлива обережність необхідна при лікуванні хворих, які раніше отримали максимальні кумулятивні дози антрациклінів (наприклад, доксорубіцину або даунорубіцину).

Оскільки досвід тривалої терапії мітоксантроном обмежений, рекомендується також проводити кардіологічні обстеження пацієнтів без певних факторів ризику, якщо кумулятивна доза мітоксантрону перевищує 160 мг/м2 поверхні тіла.

Пацієнти з серцевою недостатністю загалом добре піддаються підтримуючому лікуванню препаратами дигіталісу і/або діуретиками.

Пацієнти з тяжкою печінковою недостатністю, набряками, асцитом або плевральним випотом мають перебувати під пильним наглядом.

При лікуванні пацієнтів із захворюваннями печінки та нирок необхідна обережність.

1 флакон Мітоксантрону «Ебеве» 10 мг/5 мл містить 0,739 ммоль натрію.

1 флакон Мітоксантрону «Ебеве» 20 мг/10 мл містить 1,478 ммоль натрію.

Це слід враховувати при лікуванні пацієнтів, які дотримуються контрольованої гіпонатрієвої дієти.

Мітоксантрон може забарвлювати сечу в синьо-зелений колір протягом 24 годин після введення препарату. Пацієнтів слід заздалегідь попереджати про це явище.

У поодиноких випадках шкіра та нігті можуть набувати блакитнуватого забарвлення. Дуже рідко спостерігається оборотне блакитне забарвлення склери.

При лікуванні мітоксантроном лейкозу може розвиватися гіперурикемія внаслідок швидкого лізису клітин пухлини. Для запобігання цьому явищу слід регулярно контролювати рівень сечової кислоти у сироватці крові і призначати препарати для зниження концентрації сечової кислоти ще до початку протилейкозної терапії.

У разі наявності панцитопенії або тяжких виражених інфекцій слід з обережністю застосовувати мітоксантрон.

Системні інфекції необхідно пролікувати безпосередньо перед або в процесі терапії мітоксантроном.

Мітоксантрон «Ебеве» не призначений для підшкірних, внутрішньом’язових та артеріальних ін’єкцій. Після введення препарату в артерію повідомлялося про випадки місцевої/регіональної невропатії, іноді незворотного характеру.

Досвід застосування мітоксантрону в інший спосіб, крім внутрішньовенного шляху введення, відсутній. Безпека інтратекального введення не визначена.

Мітоксантрон «Ебеве» не слід застосовувати інтратекально. Повідомлялося про розвиток після інтратекальних ін’єкцій невропатії та нейротоксичності з боку центральної та периферичної нервової системи. Згадані повідомлення включали випадки епілептичних нападів, що призводили до коми та тяжких неврологічних наслідків і паралічу, який супроводжувався дисфункцією кишечнику та сечового міхура.

Імунізація у період лікування мітоксантроном може бути неефективною. Слід уникати імунізації живими вірусними вакцинами.

Лікування мітоксантроном може спричинити зниження кількості сперматозоїдів і якості сперми у пацієнтів-чоловіків.

Пацієнткам репродуктивного віку та їхнім партнерам необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами під час лікування і протягом щонайменше 6 місяців після закінчення терапії мітоксантроном.

Препарат Мітоксантрон «Ебеве» є фізично і хімічно стабільним протягом 28 діб після першого відкриття упаковки у разі зберігання в морозильнику, холодильнику або при кімнатній температурі у захищеному або не захищеному від світла місці.

Розчини для інфузій з концентрацією мітоксантрону 0,3 мг/мл і 0,5 мг/мл, приготовані шляхом розведення препарату 0,9 % розчином натрію хлориду, є фізично і хімічно стабільними протягом 28 діб у разі зберігання при температурі 2- 8 °C у захищеному від світла місці або при кімнатній температурі (20- 25°C ) у захищеному або не захищеному від світла місці.

Розчини для інфузій з концентрацією мітоксантрону 0,3 мг/мл і 0,5 мг/мл, приготовані шляхом розведення препарату 5 % розчином глюкози, є фізично і хімічно стабільними протягом 28 діб у разі зберігання при температурі 2- 8 °C у захищеному від світла місці та протягом 7 діб у разі зберігання при кімнатній температурі (20- 25 °C ) у захищеному або не захищеному від світла місці.

З мікробіологічної точки зору препарат слід застосовувати одразу ж після відкриття упаковки, а розчин для інфузій – одразу ж після приготування. Якщо препарат або розчин для інфузій не використали негайно, за тривалістю і умовами їх зберігання має стежити медичний персонал. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при кімнатній температурі
(20- 25 °C ), якщо тільки всі маніпуляції не виконували у контрольованих і атестованих асептичних умовах.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Мітоксантрон протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Мітоксантрон може виявити генотоксичну дію. Тому чоловікам, які лікуються мітоксантроном, рекомендується утримуватись від зачаття протягом періоду лікування та впродовж 6 місяців після його закінчення і звернутися за консультацією з приводу консервації сперми до початку терапії через можливість розвитку незворотного безпліддя у результаті лікування мітоксантроном.

Відповідні добре контрольовані клінічні дослідження на вагітних не проводилися. Доклінічні дослідження виявили репродуктивну токсичність, мутагенність і канцерогенність мітоксантрону, тобто він може становити потенційну небезпеку для людини. Дослідження тератогенності на тваринах були недостатніми, тому ризик тератогенних ефектів оцінити неможливо. Мітоксантрон не призначати вагітним, особливо протягом І триместру вагітності. У випадку застосування цього лікарського засобу у період вагітності або в разі настання вагітності у період лікування цим препаратом, пацієнтку слід повідомити про потенційну небезпеку для плода. Жінкам репродуктивного віку та їхнім статевим партнерам слід рекомендувати уникати вагітності та застосовувати ефективні засоби контрацепції під час терапії та принаймні протягом 6 місяців після її припинення.

Мітоксантрон був виявлений у грудному молоці в значній концентрації (18 нг/мл) через 28 діб після останнього введення препарату. Оскільки мітоксантрон потенційно може спричиняти серйозні небажані реакції у немовлят, годування груддю необхідно припинити до початку терапії. Годування груддю протипоказане під час терапії мітоксантроном.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

З огляду на можливі небажані ефекти, мітоксантрон може спричиняти незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений лише для внутрішньовенного введення.

Перед застосуванням препарат необхідно розвести щонайменше 50 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Одержаний розчин для інфузій слід вводити протягом не менше 3 хвилин через бічний порт інфузійної системи у струмінь 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози.

Мітоксантрон «Ебеве» не слід змішувати з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному флаконі.

У разі екстравазації введення препарату слід негайно припиняти і продовжувати інфузію в іншу вену. Враховуючи відсутність шкірно-наривної дії мітоксантрону, ризик тяжких місцевих реакцій при випадковому паравенозному введенні препарату незначний.

Дози для дорослих і пацієнтів літнього віку.

Метастатичний рак молочної залози, неходжкінська лімфома.

Монотерапія. Мітоксантрон рекомендується вводити у початковій дозі 14 мг/м2 поверхні тіла шляхом одноразової внутрішньовенної інфузії. Курси лікування повторювати з інтервалами у
21-й день за умови нормалізації кількості лейкоцитів і тромбоцитів у крові. При лікуванні пацієнтів зі зниженими резервами кісткового мозку (наприклад, унаслідок попередньої хіміотерапії або поганого загального стану) початкову дозу рекомендується знижувати до 12 мг/м2 поверхні тіла або нижче.

Наступні дози і час їх введення визначають залежно від ступеня і тривалості мієлосупресії. Мітоксантрон не застосовувати пацієнтам, якщо кількість нейтрофілів становить <1500/мм3 та/або тромбоцитів <25000/мм3. У таблиці 1 наведені рекомендації щодо корекції доз при лікуванні поширеного раку молочної залози і неходжкінської лімфоми, виходячи з найнижчої кількості лейкоцитів і тромбоцитів (яка зазвичай спостерігається приблизно через 10 діб після введення препарату).

Таблиця 1.