Методжект 12,5 мг розчин для ін'єкцій 50 мг/мл шприц 0,25 мл №1

Склад

действующее вещество: methotrexate;

1 мл раствора содержит метотрексата 50 мг (в виде метотрексата динатрия 54,84 мг);

другие составляющие: натрия гидроксид, натрия хлорид, вода для инъекций.

Лікарська форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: желто-коричневый цвет прозрачный раствор без помутнений.

Фармакотерапевтична група

Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код ATX L01B A01.

Фармакодинаміка

Противорематическое лекарственное средство для лечения хронических воспалительных ревматических заболеваний и полиартритных форм ювенильного идиопатического артрита. Иммуномодулирующее и противовоспалительное средство для лечения болезни Крона.

Механизм деяния.

Метотрексат – это антагонист фолиевой кислоты, относящийся к классу цитотоксических средств, известных как антиметаболиты. Он действует путем конкурентного ингибирования фермента дигидрофалоредуктазы и, таким образом, тормозит синтез ДНК. До сих пор не выяснено, противовоспалительным или иммуносупрессивным действием обусловлена ​​эффективность метотрексата при лечении псориаза, псориазного артрита, хронического полиартрита и болезни Крона, и в какой степени вызванное метотрексатом повышение внеклеточной концентрации аденозина способствует этому действию.

Международные клинические протоколы отражают применение метотрексата как препарата второго выбора для пациентов с болезнью Крона, которые не переносят или не смогли ответить на иммуномодулирующие препараты первой линии, такие как азатиоприн (АЗА) или 6-меркаптопурин (6-МП).

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в исследованиях, проведенных с применением метотрексата в максимальных дозах для лечения болезни Крона, не показали иного профиля безопасности метотрексата, чем уже известный. Таким образом, при применении метотрексата для лечения болезни Крона следует соблюдать такие же рекомендации, как и при других ревматических и неревматических заболеваниях, при которых показано применение метотрексата.

Фармакокінетика

Деление. При пероральном введении метотрексат абсорбируется из пищеварительного тракта. При низких дозах (7,5–80 мг/м2 площади поверхности тела) средняя биодоступность составляет примерно 70%, хотя возможны значительные меж- и внутрииндивидуальные вариации (25–100%). Максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови достигается через 1–2 часа.

Биотрансформация. Биодоступность метотрексата при подкожном, внутривенном и внутримышечном введении сравнима и составляет примерно 100%.

Элиминация. Приблизительно 50% метотрексата связывается с белками сыворотки крови. При распределении в тканях организма выявляются высокие концентрации полиглутаматов, в частности в печени, почках и селезенке, которые могут сохраняться в течение недель или месяцев. При применении низких доз метотрексат проникает в жидкость в минимальных количествах. Конечный период полувыведения составляет в среднем 6-7 часов и показывает значительные вариации (3-17 часов). Период полувыведения у пациентов с третьим пространством распределения (плевральный выпот, асциты) может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью.

Приблизительно 10% введенной дозы метотрексата метаболизируется в печени. Основным метаболитом является 7-гидроксиметотрексат.

Экскреция метотрексата происходит в основном в неизмененной форме, прежде всего почками путем клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальном канальце. Приблизительно 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводятся с желчью.

При почечной недостаточности выведение метотрексата из организма значительно замедляется. Относительно печеночной недостаточности нет данных об уменьшении скорости выведения.

Данные доклинического исследования безопасности

Исследования на животных показали, что метотрексат нарушает фертильность, оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие на плод. Метотрексат проявляет мутагенность in vivo и in vitro. Поскольку не проводили традиционных исследований канцерогенности, а исследования хронической токсичности у грызунов дали недостаточные для сравнения результаты, то метотрексат нельзя классифицировать по канцерогенности для человека.

Показання

Активная форма ревматоидного артрита у взрослых; тяжелая полиартритная форма ювенильного (идиопатического) артрита, в случае неадекватной реакции на нестероидные противовоспалительные лекарственные средства тяжелая форма псориаза, особенно в виде бляшек, в случае неэффективности соответствующей терапии, например фотолечения, PUVA-терапии и применения ретиноидов, а также в случае тяжелой формы псориатического артрита у взрослых; болезнь Крона легкой и средней степени (как монотерапия или в комбинации с кортикостероидами) у взрослых, в случае резистентности или непереносимости тиопуринов.

Протипоказання

Повышенная чувствительность к метотрексату или к любому из компонентов; нарушение функции печени (заболевания печени, обусловленные алкоголем, или другие хронические заболевание печени); злоупотребление алкоголем; заболевания крови в анамнезе, например гипоплазия костного мозга, лейкоцитопения, тромбоцитопения или выраженная анемия; тяжелые острые или хронические инфекции, такие как туберкулез и ВИЧ, или другие синдромы иммунодефицита; язвы в полости рта и язвенные болезни желудка или кишечника в активной форме; нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин); сопутствующая вакцинация живыми вакцинами; беременность и кормление грудью.

Особые меры безопасности

Специальные меры предосторожности при работе с лекарственным средством и его уничтожении должны отвечать требованиям для цитотоксических препаратов. Беременным женщинам нельзя работать с цитотоксическими лекарственными средствами и/или принимать Методжект.

Следует принимать меры предосторожности, чтобы избежать случайного контакта метотрексата с кожей или слизистыми оболочками. При контакте с кожей следует тщательно промыть пораженный участок большим количеством воды.

Любое неиспользованное лекарственное средство или использованный материал следует уничтожить в соответствии с требованиями для цитотоксических препаратов.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Исследования на животных показали, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе салициловая кислота, вызывают снижение канальцевой секреции метотрексата и соответственно усиливают его токсические эффекты. Однако во время клинических исследований, при которых НПВП и салициловую кислоту применяли как препараты сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отмечено увеличение частоты побочных реакций. Упомянутые препараты можно продолжать применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом, но только под тщательным медицинским наблюдением.

Алкоголь, гепатотоксические лекарственные средства, гематотоксические лекарственные средства. Достоверность развития гепатотоксического эффекта метотрексата повышается при злоупотреблении спиртными напитками и при одновременном применении других гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому за пациентами, которые во время терапии метотрексатом принимают гепатотоксические препараты (например, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, ретиноиды), следует установить тщательный контроль из-за возможного усиления гепатотоксичности. При лечении метотрексата следует избегать употребления алкоголя.

Подобный контроль пациентов также необходим при сопутствующем применении гематотоксических лекарственных средств. При сочетании лефлуномида с метотрексатом возможно повышение случаев панцитопении и гепатотоксичности.

Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск гепатотоксичности.

Пероральные лекарства. Пероральные антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол и антиабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия могут препятствовать кровообращению в кишечнике и печени путем ингибирования кишечной флоры или угнетения бактериального метаболизма.

Антибиотики. Антибиотики, подобные пенициллинам, гликопептидам, сульфонамидам, ципрофлоксацину и цефалотину, могут в отдельных случаях снижать почечный клиренс метотрексата, таким образом, может повышаться концентрация метотрексата в сыворотке крови и его гематологическая и желудочно-кишечная.

Лекарственные средства с высоким уровнем связывания с белками плазмы. Метотрексат связывается с белками плазмы и может вытесняться другими лекарственными средствами, связывающимися с белками, например салицилатами, гипогликемическими средствами, мочегонными средствами, сульфонамидами, дифенилгидрантоинами, тетрациклинами, барбитуратами, кислотами. , что при совместном применении могут приводить к повышению токсичности.

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, оральные контрацептивы, тетрациклин, производные амидопирина, сульфаниламидов и пара-аминобензойной кислоты замещают метотрексат из белка плазмы крови и таким образом повышают биодоступность.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные средства. Пробенецид, слабые органические кислоты, такие как петлевые диуретики и пиразолы (фенилбутазол), могут уменьшить элиминацию метотрексата, а более высокие концентрации в сыворотке крови, вероятно, вызывают более высокую гематологическую токсичность. Существует также вероятность повышенной токсичности при комбинации низкой дозы метотрексата и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств или салицилатов.

Лекарственные средства, которые могут вызвать побочные эффекты со стороны костного мозга. При одновременном применении метотрексата и лекарственных средств, которые могут вызвать угнетение костного мозга (сульфонамиды, триметоприм-сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует обратить внимание на риск выраженного нарушения кроветворения.

Препараты, вызывающие дефицит фолата. Сопутствующее применение препаратов, вызывающих дефицит фолата (например, сульфонамидов, триметоприма-сульфаметоксазола), может приводить к увеличению побочных эффектов метотрексата. Следовательно, рекомендуется уделять особое внимание имеющемуся дефициту фолиевой кислоты.

Препараты, содержащие фолиевую или фолиновую кислоту. Витаминные препараты или другие лекарственные средства, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Прочие противоревматические лекарственные средства. Обычно не ожидается увеличение токсических эффектов метотрексата при одновременном применении Методжекта с другими противоревматическими лекарственными средствами (например, соединениями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином).

Сульфасалазин. Несмотря на то, что комбинация метотрексата и сульфасалазина может повышать эффективность метотрексата и привести к увеличению побочных эффектов за счет торможения синтеза фолиевой кислоты под действием сульфасалазина, подобные побочные эффекты наблюдали только в отдельных конкретных случаях в ходе нескольких исследований.

Меркаптопурин. Метотрексат повышает уровень меркаптопурина в плазме крови. Таким образом, может возникнуть необходимость коррекции дозы при комбинации метотрексата с меркаптопурином.

Ингибиторы протонной помпы. Сопутствующее применение ингибиторов протонной помпы (омепразол, пантопразол, ланзопразол) может приводить к замедлению или угнетению выведения метотрексата почками и тем самым к повышению уровня препарата в плазме с клиническими признаками и симптомами токсичности метотрексата. Пациентам с нарушением функции почек следует соблюдать осторожность при применении метотрексата. Зарегистрировано сообщение об одном случае, когда метотрексат в комбинации с пантопразолом ингибировал выведение почками метаболита 7-гидроксиметотрексата, вызывая миалгию и тремор.

Теофиллин. Метотрексат может снижать клиренс теофиллина; следует контролировать уровни теофиллина при его одновременном применении с метотрексатом.

Напитки, содержащие кофеин или теофиллин. Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, безалкогольные напитки, содержащие кофеин, чай), поскольку это может снизить эффективность метотрексата через взаимодействие метотрексата и метиксантина аденозиновых рецепторов.

Во время терапии метотрексатом не следует проводить прививку живыми вакцинами.

Особливості застосування

Пациент следует четко проинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю, а не ежедневно. Также прием доз, превышающих 20 мг/нед, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга.

При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (обычно сначала развивается стоматит) лечение метотрексатом следует приостановить, поскольку в случае продолжения терапии возможно развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, представляющих угрозу жизни пациента.

Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение непродолжительного периода после ее прекращения. Кроме того, метотрексат влечет за собой эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии. Соответственно врач должен предупредить пациентов репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приемом препарата.

Женщинам следует принимать меры предосторожности, чтобы избежать беременности во время лечения метотрексатом.

Если женщина забеременеет в процессе лечения метотрексатом, ей следует проконсультироваться с врачом о возможном риске побочных эффектов для ребенка. Таким образом, пациентам репродуктивного возраста (женщины и мужчины) следует применять эффективные средства контрацепции в процессе лечения и в течение 6 месяцев после лечения Методжектом.

До начала лечения женщинам репродуктивного возраста следует исключить вероятность беременности, приняв соответствующие меры, например, проведя тест на беременность.

Поскольку метотрексат может быть генотоксическим, всем женщинам, планирующим беременность, до начала терапии следует проконсультироваться в генетическом центре по риску воздействия на репродуктивную функцию, а мужчинам необходимо проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала лечения.

Пациентам, которые проходят лечение, следует находиться под тщательным наблюдением врача с целью выявления признаков токсических эффектов или побочных реакций и, по возможности, их быстрой оценки. Таким образом, метотрексат необходимо применять только под наблюдением врача, имеющего соответствующие знания и опыт проведения лечения антиметаболитами. Из-за возможности тяжелых или даже летальных токсических реакций врач должен проинформировать больного обо всех рисках, связанных с применением Методжекта, и о рекомендованных мерах безопасности.

Рекомендуемое медицинское наблюдение и меры безопасности

Перед началом терапии или повторном проведении лечения метотрексатом после перерыва.

Следует проводить общий и биохимический анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов, содержания ферментов печени, билирубина, уровня альбумина в сыворотке, рентгенографию грудной клетки и исследования функции почек. По клиническим показаниям проводят исследования туберкулезом и гепатитом с целью их исключения.

В ходе лечения (как минимум 1 раз в месяц в течение первых 6 месяцев и далее каждые 3 месяца)

Следует также рассматривать вопрос об увеличении частоты мониторинга при повышении дозы.

1. Осмотр полости рта и горла с целью выявления изменений слизистой оболочки.

2. Развернутый общий анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов. Угнетение гемопоэза, вызванное метотрексатом, может возникать внезапно при применении явно безопасных доз. Любое значительное снижение количества лейкоцитов или тромбоцитов требует срочной отмены лекарственного средства и проведения соответствующего поддерживающего лечения. Пациентам настоятельно рекомендуют сообщать обо всех симптомах, указывающих на наличие инфекции. Следует вести тщательный мониторинг количества тромбоцитов в крови пациентов, одновременно принимающих гематотоксические лекарственные средства (например лефлуномид).

3. Исследование функции печени. Необходимо уделить особое внимание развитию печеночной токсичности. Не следует начинать лечение или его необходимо прекратить, если имеется в ходе лечения или развивается какая-либо патология функции печени. Функция печени должна нормализоваться в течение 2 недель, после которых лечение можно возобновить, если врач считает это необходимым.

Необходимы дальнейшие исследования для установления возможности определения с помощью серийных химических испытаний печени или пропептида коллагена типа III гепатотоксичности с достаточной точностью. Такая оценка необходима для дифференцировки пациентов, не имеющих факторов риска, и пациентов с факторами риска, такими как злоупотребление алкоголем до начала лечения, постоянное повышение уровней ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, семейный анамнез наследственного заболевания печени, сахарный диабет, ожирение и выраженная реакция на гепатотоксические лекарственные средства или химические вещества в анамнезе, а также пролонгированное лечение метотрексатом или применение кумулятивных доз 1,5 г или более.

Необходим контроль уровня ферментов, связанных с печенью, в сыворотке крови. Зарегистрировано сообщение о временном повышении у пациентов уровня трансаминаз в 2 или 3 раза выше верхнего предела нормы с частотой 13–20%. При постоянном росте уровня ферментов, связанных с печенью, следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения.

Из-за потенциально токсического воздействия на печень не следует принимать дополнительные гепатотоксические лекарственные средства во время лечения метотрексатом, если только это не действительно необходимо, а также следует избегать употребления алкоголя. Необходимо проводить более тщательный мониторинг уровней ферментов печени у пациентов, принимающих одновременно другие гепатотоксические лекарственные средства.

4. Следует контролировать почечную функцию путем исследования и анализа мочи.

Поскольку метотрексат выводится в основном почками, ожидается повышение концентрации в сыворотке крови при почечной недостаточности, что может приводить к тяжелым побочным эффектам, таким как нарушение функции почек вплоть до ОПН.

Если функция почек может быть нарушена (например, в пожилом возрасте), мониторинг следует проводить чаще. Подобное наблюдение проводят, в частности, при сопутствующем применении лекарственных средств, влияющих на элиминацию метотрексата (например, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств), вызывая поражение почек, или могут потенциально приводить к расстройству кроветворения. При сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных средств сообщалось о тяжелых побочных реакциях, в том числе с летальным исходом.

Во время терапии метотрексатом может наблюдаться ухудшение функции почек с повышением уровня некоторых лабораторных показателей (креатинина, мочевины и мочевой кислоты) в сыворотке крови.
Обезвоживание может также усиливать токсичность метотрексата.

5. Оценка дыхательной системы: быстрота развития симптомов нарушения функции легких и, если необходимо, тесты функции легких. Поражение легких требует быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Сухой непродуктивный кашель или неспецифический пневмонит, возникший в процессе лечения метотрексатом, может свидетельствовать о потенциально опасном поражении и требует прекращения лечения и прохождения полного медицинского осмотра. Может развиваться острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто с эозинофилией, зарегистрированы сообщения о летальных случаях. Несмотря на клиническое разнообразие, типичными симптомами у пациента с заболеванием легких, спровоцированным метотрексатом, лихорадка, кашель, одышка, гипоксемия и наличие инфильтрата на рентгеновском снимке грудной клетки; следует исключить вероятность развития инфекции. На фоне лечения метотрексатом могут возникать потенциально летальные оппортунистические инфекции, в частности пневмония Pneumocystis carinii. Поражения легких, вызванные метотрексатом, могут развиваться на любом этапе терапии и даже при применении низких доз 7,5 мг/нед.

6. В случае более длительного лечения тяжелых форм псориаза с помощью метотрексата, в связи с возможностью развития гепатотоксичности следует проводить биопсию печени. Следует различать пациентов с нормальным и повышенным риском гепатотоксичности.

Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским знаниям, в проведении биопсии печени нет необходимости до достижения накопленной дозы 1,0-1,5 г.

Пациенты, имеющие факторы риска. Факторы риска в первую очередь включают в себя:

злоупотребление алкоголем в анамнезе; стойкое увеличение количества ферментов печени; анамнестическая гепатопатия, включающая хронический гепатит B или C; наследственная гепатопатия в семейном анамнезе и во вторую очередь (с возможной низшей значимостью): сахарный диабет; ожирение; лечение гепатотоксическими препаратами или химиопрепаратами

Таким пациентам рекомендуется биопсия печени во время или сразу после начала лечения метотрексатом. Поскольку незначительный процент пациентов прекращает лечение по разным причинам в течение 2-4 месяцев, первая биопсия может быть проведена после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда предусмотрено длительное лечение. Повторные биопсии печени рекомендуются по достижении накопленной дозы 1,0-1,5 г.

При тяжелых формах ревматоидного артрита и артропатического псориаза факторами риска гепатотоксичности могут быть возраст пациента при первом применении и длительность лечения. У пациентов с ревматоидным артритом отклонение от нормы показателей функции печени в течение длительного времени может быть предвестником фиброза или цирроза печени. Пациентам с подозрением на ранее существующее заболевание печени биопсия печени должна быть проведена перед началом терапии. Пациентам с отклоненными от нормы показателями функции печени, которые сохраняются при лечении метотрексатом и после его прекращения, биопсию печени рекомендуется проводить во время терапии метотрексатом.

При фиброзе или циррозе печени средней степени применения препарата следует прекратить; При фиброзе лёгкой степени повторная биопсия рекомендуется через 6 месяцев.

В проведении биопсии печени нет необходимости в следующих случаях:

пациенты пожилого возраста; пациенты с острыми заболеваниями; пациенты, которым противопоказано проведение биопсии печени (такие как нарушение сердечной деятельности, изменение параметров коагуляции крови); пациенты с небольшой продолжительностью жизни.

Может возникнуть необходимость в регулярном проведении обследований: в начале лечения; при повышении дозы; при высоком риске повышения уровня метотрексата в крови (например, обезвоживание, нарушение функции печени, дополнительная или повышенная доза вводимых сопутствующих препаратов, таких как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС)).

7. В результате действия на иммунную систему метотрексат может ослаблять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических исследований. Необходима также особая осторожность при неактивных хронических инфекциях (например, опоясывающем лишае, туберкулезе, гепатите B или С), поскольку возможна случайная активация инфекции. Не следует проводить сопутствующую вакцинацию с использованием живых вакцин в процессе лечения метотрексатом. Есть сообщения о диссеминированной коровьей оспе после вакцинации против оспы пациентов, получавших терапию метотрексатом.

Особую осторожность при лечении метотрексатом следует соблюдать больным инсулинозависимым сахарным диабетом.

Применение метотрексата может приводить к реактивации гепатита В или обострению гепатита С, что в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Сообщалось о случаях реактивации гепатита В уже после прекращения терапии метотрексатом. Поэтому пациентам с перенесенным гепатитом B или C необходимо проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом.

У пациентов, получающих низкую дозу метотрексата, возможна злокачественная лимфома. В таком случае лечение необходимо прекратить. Если нет признаков спонтанной регрессии лимфомы, следует начинать цитотоксическое лечение.

Зарегистрировано несколько сообщений о том, что сопутствующее введение антагонистов фолата, например триметоприма-сульфаметоксазола, приводит к острой мегалобластной панцитопении.

Дерматит, спровоцированный облучением, и солнечный ожог могут возобновиться в ходе лечения метотрексатом (анамнестическая реакция). В ходе УФ-облучения с одновременным введением метотрексата могут обостриться проявления псориаза.

Состояния, приводящие к обезвоживанию организма (рвота, диарея, стоматит) могут повысить токсичность метотрексата за счет повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов.

Диарея и язвенный стоматит могут являться признаками токсических эффектов, требующих прекращения лечения с целью предотвращения развития геморрагического энтерита, это может привести к летальным исходам, вызванным перфорацией кишечника.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третье пространство»), таким как асциты или плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы крови удлиняется, что может привести к неожиданному усилению токсичности. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом.

Витаминные препараты или другие вещества, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные могут снижать эффективность метотрексата.

Сообщалось о тяжелых, иногда с летальным исходом, аллергических кожных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

При лечении псориаза применение метотрексата необходимо ограничивать, вводя его при тяжелой форме псориаза, когда другие формы лечения не эффективны, но только когда диагноз установлен с помощью биопсии и/или после консультации дерматолога.

У онкологических больных, получавших терапию метотрексатом, были зарегистрированы случаи энцефалопатии и лейкоэнцефалопатии. Это следует учитывать при применении метотрексата для лечения неонкологических заболеваний.

Внутривенное введение метотрексата может приводить к развитию острого энцефалита.
(воспаление оболочки головного мозга) и острой энцефалопатии (патологические изменения головного мозга) с летальным исходом.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в дозу, т.е. практически свободен от натрия.

Метотрексат влечет за собой эмбриотоксичность, гибель плода, врожденные патологии. Пациентам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения и 6 месяцев после лечения. Следует обсудить риск воздействия на репродуктивную функцию с пациентками репродуктивного возраста, а их партнерам необходимо предоставить соответствующие рекомендации.

Пациенты пожилого возраста. Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, возможно снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Во время лечения Методжектом следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, поскольку возможно возникновение побочных эффектов со стороны нервной системы (усталость и головокружение).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Беременность

Исследования выявили тератогенное действие метотрексата (препарат вызывал аборт, гибель плода и/или врожденные пороки развития, особенно при применении в I триместре беременности), поэтому его не следует применять беременным. До начала лечения Методжектом следует исключить вероятность беременности.

Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста при лечении метотрексатом и как минимум в течение 6 месяцев после лечения следует применять надежные методы контрацепции.

Если пациентка или партнерша лечащегося метотрексатом мужчины все же забеременеет, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска неблагоприятного влияния метотрексата на плод.

Кормление грудью

Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, представляющих риск для ребенка, поэтому кормление грудью следует прервать до начала и во время лечения.

Таким образом, метотрексат противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Фертильность

Метотрексат провоцирует овогенетические и сперматогенетические аномалии во время терапии, что может вызвать расстройства репродуктивной функции. Такие эффекты могут быть обратимы при прекращении лечения.

Спосіб застосування та дози

Назначать Методжект® должны врачи, имеющие опыт работы и известны все особенности этого лекарственного средства и механизм его действия.

Методжект следует вводить 1 раз в неделю.

Пациент следует четко проинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю. Желательно установить фиксированный день недели как день инъекции.

Содержимое одного предварительно заполненного шприца предназначено только для одноразового применения.

Раствор Методжекта для инъекций можно вводить внутримышечно, внутривенно или подкожно (для детей и подростков применять только подкожные или внутримышечные инъекции).

Продолжительность курса лечения определяет врач.

При изменении перорального введения на парентеральное может потребоваться уменьшение дозы метотрексата с учетом разной биодоступности при разных путях введения.

Может быть рассмотрена возможность добавления фолиевой кислоты в текущую схему лечения.

Взрослые пациенты, больные ревматоидным артритом.

Рекомендуемая начальная дозировка составляет 7,5 мг метотрексата, которую следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. В зависимости от конкретного течения заболевания и переносимости препарата начальную дозу можно постепенно увеличивать.

2,5 мг еженедельно. Не следует превышать максимальную недельную дозу 25 мг. Также прием доз, превышающих 20 мг/нед, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Обычно реакцию на лечение можно ожидать примерно через 4-8 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта дозу следует постепенно снижать до самой низкой эффективной поддерживающей дозы.

Дети младше 16 лет, больные полиартритной формой ювенильного (идиопатического) артрита.

Рекомендуемая дозировка составляет 10-15 мг/м2 поверхности тела/неделю. При недостаточном действии недельную дозу можно увеличить до 20 мг/м2 поверхности тела/неделю. В связи с отсутствием достоверной информации о внутривенном применении метотрексата этой группе пациентов метотрексат следует вводить подкожно или внутримышечно.

Данная группа пациентов должна проходить лечение под наблюдением врача-ревматолога, имеющего опыт работы с детьми и подростками.

Больные вульгарным псориазом и псориатическим артритом.

Рекомендуется вводить парентерально пробную дозу 5-10 мг за неделю до начала лечения с целью выявления идиосинкразионных побочных реакций. Рекомендуемая начальная дозировка составляет 7,5 мг метотрексата, которую следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. Дозу следует повышать постепенно, но не превышать максимальную недельную дозу метотрексата 25 мг. Прием доз, превышающих 20 мг/нед, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Обычную реакцию на лечение можно ожидать примерно через 2-6 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта дозу следует уменьшать постепенно до самой низкой возможной эффективной поддерживающей дозы.

Пациенты с болезнью Крона

индукционная терапия.

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата, которую следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. Реакцию на лечение можно ожидать примерно через 8–12 недель.

поддерживающая терапия.

Рекомендуемая дозировка составляет 15 мг препарата, которую следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю.

Максимальная недельная доза

Доза может быть увеличена по необходимости, но в целом она не должна превышать максимально рекомендуемую недельную дозу 25 мг. В некоторых случаях повышенная доза может быть клинически оправдана, но не должна превышать максимальную еженедельную дозу 30 мг метотрексата, поскольку повышается токсичность.

Пациенты с почечной недостаточностью

Методжект следует назначать с осторожностью пациентам с нарушенной функцией почек. Дозу следует корректировать следующим образом:

Клиренс креатинина (мл/мин) дозировка (%)

≥ 60 100% стандартной дозы

30-59 50% от стандартной дозы

< 30 Методжект® противопоказан (см. раздел «Противопоказания»)

Пациенты с печеночной недостаточностью

Метотрексат следует назначать с особой осторожностью или вообще не назначать пациентам с тяжелым заболеванием печени или заболеванием печени в анамнезе, особенно если такое заболевание связано со злоупотреблением алкоголем.

Если уровень билирубина > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л), то применение метотрексата противопоказано.

Пациенты пожилого возраста

Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пациентов пожилого возраста в связи с пониженной функцией печени и почек, а также уменьшением запасов фолиевой кислоты, которое наблюдается в пожилом возрасте.

Пациенты, имеющие третье пространство жидкости в организме (плевральный выпот, асциты)

Поскольку у пациентов с имеющимся третьим пространством жидкости в организме период полувыведения может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью, может потребоваться уменьшение дозы или, в некоторых случаях, прекращение введения метотрексата (следует проводить тщательный мониторинг токсичности у таких пациентов).

Діти

Детям и подросткам применяют только подкожные или внутримышечные инъекции.

Метотрексат не рекомендован детям до 3 лет в связи с отсутствием достаточной информации об эффективности и безопасности.

Методжект 50 мг/мл не рекомендован для лечения болезни Крона у детей в связи с отсутствием достаточного опыта его применения этой категории пациентов.

Передозування

Симптомы передозировки.

Случаи передозировки отмечались как после орального, так и внутривенного или внутримышечного применения. Также сообщалось о случаях передозировки при ложном пероральном приеме метотрексата ежедневно вместо 1 раза в неделю (в виде общей дозы или в виде нескольких отдельных доз). Симптомы, отмечавшиеся в таких случаях, в большинстве случаев касались гематологических и желудочно-кишечных реакций. Симптомы включают лейкопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, воспаление слизистых, стоматит, образование язв в полости рта, тошноту, рвоту, желудочно-кишечные язвы и кровотечения. В некоторых случаях симптомы интоксикации отсутствовали. Сообщалось о летальных случаях в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Лечение. Кальция фолинат представляет собой специфический антидот для нейтрализации токсических побочных эффектов метотрексата.

При случайной передозировке метотрексата доза фолината кальция должна быть эквивалентной или выше дозы метотрексата, вызвавшей передозировку. Кальцию фолинат следует вводить внутривенно в течение одного часа и продолжать введение, пока уровень метотрексата в сыворотке крови не снизится до 10-7 моль/л. При понижении уровня лейкоцитов при приеме низких доз метотрексата, например 6-12 мг, внутривенную или внутримышечную терапию кальция фолинатом следует начинать как можно быстрее, с последующим многократным приемом препарата (минимум 4 раза) в таких же дозах с интервалом 3-6 часов.

При тяжелой передозировке может возникнуть необходимость в гидратации и подщелачивании мочи с целью предотвращения осаждения метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Доказано, что ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Существуют сообщения об эффективном клиренсе метотрексата при проведении экстренного периодического гемодиализа с использованием диализатора с высокой плотностью потока.

У пациентов с ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом или псориазом введение фолиевой или фолиновой кислоты уменьшает токсичность метотрексата (симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, воспаление слизистой оболочки и повышение полости).
Перед применением препаратов фолиевой кислоты рекомендуется проверять содержание витамина B12, поскольку применение фолатов, особенно у лиц старше 50 лет, может маскировать дефицит витамина B12.

Побічні реакції

Наиболее серьезные побочные реакции метотрексата включают подавление костного мозга, легочную токсичность, гепатотоксичность, нефротоксичность, нейротоксичность, тромбоэмболию, анафилактический шок и синдром Стивенса-Джонсона.

Чаще встречаются среди побочных реакций расстройства желудочно-кишечного тракта, например, стоматит, диспепсия, боль в животе, тошнота, потеря аппетита и отклонение показателей функции печени (повышение ALAT, ASAT, билирубина, щелочной фосфатазы). Другими распространенными неблагоприятными реакциями являются лейкопения, анемия, тромбоцитопения, головная боль, усталость, сонливость, пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто связанные с эозинофилией, поражение ротовой полости, диарея, экзетем.

Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения метотрексата. Но даже при низких дозах могут возникнуть серьезные побочные реакции, поэтому важное значение имеет регулярный контроль за пациентом со стороны врача через короткие промежутки времени.
В большинстве случаев побочные реакции носят обратный характер в случае их раннего выявления. При их появлении необходимо снизить дозу препарата или прекратить терапию и принять необходимые меры. Повторное применение терапии метотрексатом проводят с осторожностью, после тщательной оценки необходимости такого лечения и с усиленным контролем из-за возможного восстановления токсичности.

Побочные реакции классифицируются по частоте возникновения. , <1/1000), одиночные (< 1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии

Нераспространенные – герпес (Herpes zoster), фарингит;

Единичные – Herpes-simplex-Hepatitis;

Редко - оппортунистические инфекции (включая хронические инфекции), сепсис (в некоторых случаях могут быть летальными), конъюнктивит.

Частота неизвестна – нокардиоз, гистоплазмоз, криптококковый микоз, диссеминированный Herpes simplex, инфекции, вызванные цитомегаловирусом, включая воспаление легких, реактивацию гепатита B и обострение гепатита C.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы):

Нераспространенные – зарегистрированные сообщения об частных случаях лимфомы, иногда исчезавшей после прекращения терапии метотрексатом. В ходе клинических исследований не было установлено, что лечение метотрексатом увеличивает частоту лимфом.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:

Распространенные – лейкопения, анемия, тромбоцитопения;

Нераспространенные – панцитопения, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимы);

Редко – агранулоцитоз, мегалобластная анемия;

Единичные – тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия;

Частота неизвестна: лимфаденопатия, эозинофилия и нейтропения.

Первыми признаками опасных для жизни осложнений могут быть: боль в горле, язвы слизистой полости рта, жалобы, подобные возникающим при гриппе, сильная утомляемость, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу.

Немедленно прекратить прием метотрексата при значительном снижении количества эритроцитов.

Со стороны иммунной системы:

Редко – гипогамаглобулинемия, тяжелые аллергические реакции, анафилактический шок.

Единичные – гипогамаглобулинемия;

Частота неизвестна - повышение температуры (требует уточнения бактериальной или грибковой септицемии), иммуносупрессия.

Метаболические нарушения:

Нераспространенные – начальная стадия диабета.

Психические расстройства

Нераспространенные – депрессия, спутанность сознания;

Редко – изменения настроения.

Со стороны нервной системы:

Часто – головная боль, утомляемость, сонливость;

Нераспространенные – гемипарез, головокружение, судороги, депрессия;

Редко распространены – параличи, расстройства речи, включая дизартрию и афазию, спутанность сознания, преходящее нарушение восприятия;

Единичные – боль, мышечная астения или парестезия конечностей, изменения вкуса (металлический привкус во рту), судороги, менингизм, острый асептический менингит, паралич;

Неизвестно – лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия.

Со стороны органов зрения:

Редко – нарушения зрения (нечеткость зрения, помутнение зрения), серьезные нарушения зрения неизвестной этиологии;

Единичные – нечеткость зрения, ретинопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Нераспространенные – васкулит;

Редко - перикардит, тампонада сердца, экссудативный перикардит, артериальная гипотензия, тромбоэмболия (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, вен сетчатки, тромбофлебит);

Со стороны дыхательной системы:

Распространенные – пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто в сочетании с эозинофилией. Симптомы, указывающие на потенциально тяжелое повреждение легких: сухой непродуктивный кашель, одышка и лихорадка.

Нераспространенные – фиброз легких, плевральный выпот;

Редко - дыхательная недостаточность, плеврит, фарингит, апноэ, фиброз, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, бронхиальная астма, хронические обструктивные заболевания легких, плевральный выпот.

Частота неизвестна – носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительного тракта:

Очень распространены стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, боли в животе, воспаление и образование язв ротовой полости и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата).

Распространенные диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата);

Нераспространенные – язвы пищеварительного тракта и кровотечения, энтерит, рвота, панкреатит;

Редко – молота, гингивит;

Единичные – гематемезис, кровоизлияния, токсический мегаколон.

В случае возникновения диареи или появления язв во рту и в горле лечение следует прекратить из-за возможного риска перфорации желудочно-кишечного тракта или геморрагического энтерита.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Очень распространены повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина;

Нераспространенные жировое перерождение печени, хронический фиброз печени, цирроз печени (часто встречается, несмотря на нормальные показатели печеночных ферментов), уменьшение уровня альбуминов сыворотки крови.

Редко – острый гепатит, гепатотоксичность;

Единичные – печеночная недостаточность, острый некроз печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Распространенные – сыпь, эритрема, зуд;

Нераспространенные – фотосенсибилизация, алопеция, увеличение ревматических узлов, кожные язвы, болезненность псориатических поражений, опоясывающий лишай, гепертиформная сыпь на коже.

Редко - повышенная пигментация кожи, акне, кровоизлияния в кожу, экхимоз, аллергический васкулит;

Единичные – синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), усиленная пигментация, острая паронихия некроз кожи, эксфолиативный дерматит, фурункулез, телеангиэктазии;

Со стороны костно-мышечной системы:

Нераспространенные – артралгия, миалгия, остеопороз;

Редко – переломы в связи с напряжением.

Со стороны мочевыводящей системы:

Нераспространенные – воспаление и образование язв мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушение мочеиспускания;

Редко – почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушение электролитного баланса, азотемия;

неизвестно – протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы:

Нераспространенные – воспаление и образование язв в влагалищном пороке развития плода;

Редко – аборт, олигоспермия, нарушения менструального цикла;

Единичные – потеря либидо, импотенция, гинекомастия, олигоспермия, нарушение менструального цикла, выделение из влагалища, нарушение овогенеза и сперматогенеза, бесплодие, выделение из влагалища, гинекомастия, аменорея, внутриутробная смерть плода.

Общие нарушения и изменения в месте введения:

Редко – жар, замедленное заживление ран.

Единичные – повреждения (образование стерильного абсцесса, липодистрофия) в месте введения после внутримышечной или подкожной инъекции.

Частота неизвестна – астения.

При внутримышечном введении метотрексата обычно могут наблюдаться побочные эффекты (ощущение жжения, образование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани) в месте инъекции. Подкожное введение метотрексата хорошо переносится. Наблюдались только незначительные местные кожные реакции, исчезавшие в процессе лечения.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакций следует сообщить работникам здравоохранения.

Термін придатності

2 года.

Умови зберігання

Предварительно заполненные шприцы хранить при температуре не выше 25 С в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке для защиты от света.

Несовместимость

Методжект не следует смешивать с другими лекарственными средствами или растворителями.

Упаковка

Предварительно заполненный шприц 0,50 мл (25 мг) раствора. По 1 шприцу со встроенной в него инъекционной иглой из бесцветного стекла (тип I) в контурном ячеистом блистере вместе с инструкцией для медицинского применения помещают в коробку из картона упаковочного.

На все шприцы нанесены градуировки.

Категорія відпуску

По рецепту.

Виробник

Медак Гезельшафт фюр клинее Шпециальпрепарат мбХ.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.