Інструкція Летрозол-Тева таблетки вкриті плівковою оболонкою 2,5 мг блістер №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ЛЕТРОЗОЛ-ТЕВА

(LETROZOLE-TEVA)

 

Склад:

діюча речовина: летрозол;

1 таблетка містить 2,5 мг летрозолу;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, магнію стеарат, лактози моногідрат, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят (тип А), заліза оксид жовтий (E 172), макрогол, титану діоксид (E 171), тальк, індигокармін (E 132), спирт полівініловий, тартразин (Е 102).

 

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що застосовуються для гормональної терапії. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ферментів. Летрозол.

Код АТС L02B G04.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

·         Ад'ювантна терапія гормонпозитивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузний період.

·         Розширена ад'ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузний період, яким була проведена стандартна ад'ювантна терапія тамоксифеном.

·         Терапія у жінок першого ступеня захворювання на гормонозалежний поширений рак молочної залози у постменопаузі.

·         Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природної або спричиненої штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.

·         Неоад'ювантна терапія у жінок у постменопаузі з локалізованим гормонпозитивним раком молочної залози, яка надає можливість подальшого хірургічного лікування цих жінок, яким до проведення терапії летрозолом хірургічне лікування не було показано. Подальша терапія після хірургічного лікування має відповідати прийнятому стандарту для післяопераційного періоду.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату. Ендокринний статус, характерний для передменопаузного періоду. Тяжка печінкова недостатність (клас С за шкалою Чайлда−П'ю). Передопераційне застосування препарату, якщо статус рецепторів негативний або невідомий.

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі і пацієнти літнього віку. Рекомендована доза летрозолу становить 2,5 мг 1 раз на добу щоденно. В ад'ювантній та розширеній ад'ювантній терапії лікування препаратом Летрозол-Тева  має тривати протягом 5 років або поки не настане рецидив захворювання. У хворих із метастазами терапію летрозолом  слід продовжувати до тих пір, доки ознаки прогресування захворювання не стануть очевидними. Під час передопераційного лікувального періоду рекомендований регулярний нагляд за прогресуванням хвороби. Для пацієнток літнього віку корекція дози препарату не потрібна.

Пацієнтки з порушенням функції печінки та/або нирок. Для пацієнток з ураженням печінки від легкого до середнього ступеня (клас А та В за шкалою Чайлда−П'ю) або нирок (при кліренсі креатиніну ³ 10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна.

 

Побічні реакції.

Летрозол загалом добре переноситься. Взагалі побічні реакції мають переважно слабкий або помірно виражений характер, і у більшості випадків пов'язані з дефіцитом естрогенів. Найчастіші побічні реакції: припливи, артралгія, нудота та стомлюваність.

Багато побічних явищ можуть бути зумовлені природними фармакологічними наслідками дефіциту естрогенів (наприклад припливи, алопеція чи вагінальна кровотеча).

Інфекції та інвазії: інфекції сечовидільної системи.

Доброякісні, злоякісні та нез'ясовані новоутворення, включаючи кісти та поліпи: біль у пухлинних вогнищах (пацієнти з метастазами/ неад'ювантна терапія).

З боку кровоносної та лімфатичної систем: лейкопенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: ангіоедема, анафілактичні реакції.

Метаболічні порушення: анорексія, підвищення апетиту, гіперхолестеринемія; загальні набряки, порушення метаболізму ліпідів.

Психічні порушення: депресія; тривожність (у тому числі нервозність, дратівливість).

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, сонливість, безсоння, погіршення пам'яті, дизестезія (у тому числі парестезія, гіпестезія), порушення смакових відчуттів, інсульт.

З боку органів зору: катаракта, подразнення слизової оболонки ока, потьмарення зору, тромбоз сітківки, відшарування сітківки.

З боку серцево-судинної системи: відчуття серцебиття, тахікардія, тромбофлебіт (у тому числі тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен), артеріальна гіпертензія, випадки серцевої ішемії, цереброваскулярні розлади тромбоемболічні явища, стенокардія, інфаркт міокарда, серцева недостатність, легенева емболія, артеріальний тромбоз, цереброваскулярний інфаркт, легенева гіпертензія, інсульт, аритмія, перикардит, припливи.

З боку системи дихання: задишка, кашель, інтерстиціальні захворювання легень.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея, абдомінальний біль, стоматит, сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня печінкових ферментів, гепатит.

З боку шкіри: алопеція, посилене потовиділення, висипання (у тому числі еритематозні, плямисто-папульозні, псоріазоподібні та везикулярні висипи), свербіж, сухість шкіри, кропив'янка, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк.

З боку скелетно-м'язової системи: артралгія, міалгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток, артрит.

З боку сечовидільної системи: часте сечовипускання, інфекції сечовивідних шляхів.

З боку репродуктивної системи: вагінальні кровотечі, виділення або сухість, біль у молочних залозах, гіперплазія ендометрію/рак ендометрію.

Загальні порушення: припливи, стомлюваність (у тому числі астенія та тривожність), периферичний набряк, підвищення температури, сухість слизових оболонок, відчуття спраги, підвищене потовиділення, анасарка.

Дослідження: збільшення маси тіла, зменшення маси тіла.

 

Передозування.

Немає клінічного досвіду передозування. Відомо, що в дослідженнях на тваринах летрозол демонструє лише незначний ступінь гострої токсичності. Відсутні клінічні дані щодо конкретної дози летрозолу, що може спричинити появу загрозливих для життя симптомів.

Специфічний антидот відсутній. Загалом, у таких випадках необхідно проводити підтримувальну, симптоматичну терапію та моніторинг основних показників життєдіяльності організму.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

З огляду на досвід застосування летрозолу у людини та поодинокі випадки вроджених вад (зрощення малих статевих губ, зовнішні статеві органи проміжного типу), летрозол може спричиняти вроджені вади при застосуванні під час вагітності. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність препарату.

Годування груддю

Невідомо, чи виводиться летрозол або його метаболіти з грудним молоком. Не слід виключати ризик для новонароджених/грудних немовлят.

Таким чином летрозол протипоказаний у період вагітності та годування груддю.

Жінки в пременопаузальному періоді та жінки репродуктивного віку

Летрозол застосовують жінкам, які знаходяться у постменопаузальному періоді. Фармакологічна дія летрозолу полягає у зниженні продукції естрогену шляхом пригнічення ароматази. У жінок в пременопаузальний період пригнічення синтезу естрогенів призводить до збільшення рівнів гонадотропіну (ЛГ, ФГС). У свою чергу підвищений рівень ФГС стимулює ріст фолікулів та може індукувати овуляцію. Лікарю слід обґрунтувати необхідність застосування відповідної контрацепції  жінкам репродуктивного віку (включаючи жінок у передменопаузному періоді або жінок, які вступили до постменопаузного періоду нещодавно) до підтвердження їх постменопаузного статусу.

Повідомлялося про відновлення функції яєчників при застосування летрозолу жінкам з чітко встановленим постменопаузальним статусом на початку лікування. У таких випадках лікарю слід обговорити з жінкою можливість застосування адекватної контрацепції.

 

Діти.

Летрозол не застосовують у педіатричній практиці, оскільки ефективність та безпека застосування препарату для цієї категорії пацієнтів не вивчалися.

 

Особливості застосування.

Немає відомостей про ефективність, що вказували б на можливість застосування летрозолу для лікування чоловіків із раком молочної залози.

У разі сумнівів щодо гормонального статусу пацієнтки, перед початком лікування менопауза повинна бути підтверджена результатами біохімічних досліджень (рівень ЛГ, ФЛГ і/або рівень естрадіолу).

Порушення функції нирок

Немає даних щодо застосування летрозолу для лікування пацієнток з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв. Перед призначенням препарату таким пацієнткам слід зважити на співвідношення ризику і очікуваного ефекту лікування.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда−П'ю) системна експозиція та час напіввиведення летрозолу приблизно вдвічі довші, ніж у здорової людини. Такі хворі потребують більш уважного спостереження.

Вплив на кістки

Оскільки летрозол знижує концентрацію естрогенів, можна очікувати зниження мінеральної щільності кісток. Під час ад'ювантної терапії летрозолом жінок, які страждають на остеопороз або мають ризик розвитку цього стану, необхідно оцінювати мінеральну щільність кісткової тканини за допомогою денситометрії кісток, наприклад провести DEXA-сканування на початку лікування. За необхідності слід розпочати лікування остеопорозу, під час терапії летрозолом за пацієнтками потрібно ретельно наглядати.

В умовах ад'ювантної терапії можна також розглянути ступінчасту терапію (2 роки застосування летрозолу з наступним застосуванням тамоксифену протягом 3 років) залежно від профілю безпеки для пацієнта (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції»).

Інше

Слід уникати одночасного застосування летрозолу та тамоксифену, інших антиестрогенів або естроген-вмісних препаратів, оскільки ці засоби можуть знижувати фармакологічну дію летрозолу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарат містить лактозу, тому пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактози або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати препарат.

Препарат містить тартразин (Е 102), що може спричинити виникнення алергічних реакцій.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Оскільки при лікуванні препаратом у хворих спостерігалися загальна слабкість і запаморочення, а також в окремих випадках сонливість, слід попереджати пацієнток, що при виникненні цих симптомів слід відмовитись від керування автотранспортом або роботи зі складними механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Повідомлялося, що при одночасному застосуванні летрозолу з циметидином і варфарином клінічно значущої взаємодії не спостерігається, незважаючи на те, що циметидин відомий як інгібітор одного з ізоферментів системи цитохрому Р450, що бере участь у метаболізмі летрозолу in vitro.

Відомо, що клінічно значущої взаємодії летрозолу з іншими препаратами, які часто застосовуються, не відзначено (наприклад, бензодіазепін, барбітурати, НСПВП, такі як диклофенак натрію, ібупрофен, парацетамол, фуросемід, омепразол).

До цього часу немає клінічного досвіду застосування летрозолу в комбінації з естрогенами або іншими протираковими засобами, за винятком тамоксифену. Тамоксифен, інші антиестрогени або препарати, які містять естроген, можуть знижувати фармакологічну дію летрозолу. Крім того, при одночасному застосуванні тамоксифену та летрозолу спостерігалось значне зниження концентрації летрозолу в плазмі крові. Слід уникати сумісного застосування летрозолу з тамоксифеном, іншими антиестрогенами або естрогенами.

Повідомлялося, що летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 – CYP2А6 і CYP2С19 (причому останнього – помірно). Ізофермент CYP2A6 не відіграє істотної ролі у метаболізмі лікарських препаратів. В експериментах in vitro було показано, що летрозол, який застосовується у концентраціях, що у 100 разів перевищують рівноважні значення у плазмі крові, не має здатності істотно пригнічувати  метаболізм діазепаму (субстрату для CYP2С19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP2С19 малоймовірні. Однак слід дотримуватись обережності при сумісному застосуванні летрозолу і препаратів, які метаболізуються переважно за участю вищезазначених ізоферментів, що мають малий діапазон терапевтичної концентрації.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Летрозол – нестероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогену); протипухлинний препарат.

У випадках, коли ріст пухлинної тканини залежить від наявності естрогенів, усунення опосередкованого ними стимулювального впливу є передумовою пригнічення росту пухлини. У жінок у постменопаузі естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються у надниркових залозах (у першу чергу андростендіон і тестостерон), на естрон (Е1) та естрадіол (Е2). Тому за допомогою специфічної інгібіції ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах і в пухлинній тканині.

Летрозол пригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв'язування з субодиницею цього ферменту – гемом цитохрому P450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах.

У здорових жінок у постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1 мг, 0,5 мг та 2,5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу в сироватці крові (порівняно з початковим рівнем) на 75-78 % і на 78 % відповідно. Максимальне зниження досягається через                  48-78 годин.

У жінок із поширеною формою раку молочної залози у постменопаузі щоденне застосування летрозолу у дозі від 0,1 мг до 5 мг знижує рівні естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95 % від початкового рівня. При застосуванні препарату у дозі 0,5 мг і більше у багатьох випадках концентрації естрону та естрону сульфату виявляються нижче межі чутливості методу, що використовується для визначення гормонів. Це вказує на те, що за допомогою цих доз препарату досягається більш виражене пригнічення синтезу естрогенів. У всіх пацієнток протягом періоду лікування зберігалася супресія естрогенів.

Летрозол – високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормонів у наднирникових залозах не виявлено.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Летрозол швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (середня величина біодоступності становить 99,9 %). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції (середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (Tmax) становить 1 годину при прийомі летрозолу натщесерце і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації летрозолу в крові (Сmax) становить 129 ± 20,3 нмоль/л при прийомі натщесерце і 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею під кривою «концентрація – час») не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Зв'язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60 % (переважно з альбуміном – 55 %). Концентрація летрозолу в еритроцитах − майже 80 % від його рівня у плазмі крові. Після застосування 2,5 мг 14С-міченого летрозолу приблизно               82 % радіоактивності у плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системний вплив метаболітів летрозолу незначний. Летрозол швидко і широко розподіляється у тканинах. Уявний об'єм розподілу у період рівноважного стану досягає приблизно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболізм і виведення. Летрозол значною мірою зазнає метаболізму з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки – основний шлях елімінації. Метаболічний кліренс летрозолу становить 2,1 л/год, що менше за величину печінкового кровотоку (приблизно 90 л/год). Було виявлено, що перетворення летрозолу на його метаболіт здійснюється під впливом ізоферментів CYP3А4 і CYP2А6 цитохрому Р450. Утворення невеликої кількості інших, поки що не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату з сечею і калом відіграють лише незначну роль у загальній елімінації летрозолу.

Уявний кінцевий період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 2 доби. Після щоденного прийому 2,5 мг препарату рівноважна концентрація летрозолу досягається протягом 2-6 тижнів, при цьому вона приблизно у 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Водночас значення рівноважної концентрації у 1,5-2 рази перевищує те значення рівноважної концентрації, яке можна було б завбачити на основі розрахунків, виходячи з величин, зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу у дозі 2,5 мг його фармакокінетика має дещо нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується під час лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається.

Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку.

 

Фармацевтичні характеристики.

 

Основні фізико-хімічні властивості: темно-жовті круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою з тисненням «93» з одного боку та «В1» – з іншого.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; 3 блістери у коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробники. Тева Фармацевтікал Індастріз Лтд,

                     АТ Фармацевтичний завод ТЕВА.

 

Місцезнаходження. Вул. Елі Хурвіц 18, Інд. зона, Кфар-Саба, Ізраїль/                                    вул. ХаМарпех 2, 91010 Єрусалим, Ізраїль.

                                    H-4042 Дебрецен, вул. Паллагі 13, Угорщина.