Еноксапарин-Фармекс розчин для ін'єкцій 10000 анти-Ха МО/1мл флакон багатодозовий 3 мл №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЕНОКСАПАРИН-ФАРМЕКС

(ENOXAPARIN-PHARMEX)

 

Склад:

діюча речовина: еноксапарин;        

1 мл розчину містить 10 000 анти-Ха МО, що еквівалентно 100 мг еноксапарину натрію;

допоміжні речовини: спирт бензиловий,  вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма.

Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або жовтуватий розчин.

 

Фармакотерапевтична група.

Антитромботичні засоби. Група гепарину.

Код АТХ В01А В05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еноксапарин – низькомолекулярний гепарин, у якого антитромботична та антикоагуляційна дії стандартного гепарину не пов'язані між собою. Йому властива більш висока анти-Ха активність, ніж анти-ІІа та протромбінова активність. Для еноксапарину співвідношення цих двох активностей становить 3,6.

У профілактичних дозах він не чинить значної дії на активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ).

На піку активності лікувальних доз аЧТЧ може бути у 1,5-2,2 разу більше контрольного часу. Це подовження вказує на залишкову антитромбінову активність.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих, для яких можливе подальше застосування коронарної ангіопластики.

У великому багатоцентровому клінічному дослідженні 20479 хворих з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, після того як вони отримали фібринолітичну терапію, були рандомізовано розподілені на групи для отримання або еноксапарину у вигляді болюсної внутрішньовенної ін’єкції 3000 анти-Ха МО з наступним невідкладним підшкірним введенням 100 анти-Ха МО/кг, а потім – підшкірних ін’єкцій по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин, або для введення внутрішньовенного нефракціонованого гепарину у вигляді болюсної ін’єкції 60 МО/кг (максимум 4000 МО/кг) з наступною постійною інфузією в дозі, що була скоригована за активованим частковим тромбопластиновим часом. Підшкірні ін’єкції еноксапарину вводили до виписки зі стаціонару або не більше 8 годин (у 75 % не менше 6 днів). Половині хворих, які отримували гепарин, препарат вводили не менше 48 годин (у 89,5 % випадків ≥ 36 годин). Усі хворі також отримували аспірин протягом не менше 30 днів. Дозу еноксапарину для хворих віком ≥ 75 років скорегували: 75 МО/кг у вигляді підшкірної ін’єкції кожні 12 годин без початкової болюсної внутрішньовенної ін’єкції.

У ході дослідження 4716 (23 %) хворим зробили коронарну ангіопластику на тлі антитромботичної терапії із застосуванням замаскованих досліджуваних препаратів. Хворі не отримували додаткових доз, якщо з моменту останньої підшкірної ін’єкції еноксапарину до надування балона пройшло менше 8 годин, або ж отримували болюсну внутрішньовенну ін’єкцію еноксапарину, 30 анти-Ха МО/кг, якщо з моменту останньої підшкірної ін’єкції еноксапарину до надування балона пройшло більше 8 годин.

Еноксапарин дозволив значно знизити частоту первинних кінцевих подій (комбінована кінцева, що включає в себе рецидив інфаркту міокарда та смертність з будь-якої причини, які мали місце  протягом 30-денного періоду після зарахування до дослідження: 9,9 % у групі еноксапарину порівняно з 12 % у групі нефракціонованого гепарину (зниження відносного ризику – 17 % (р < 0,001)). Частота рецидиву інфаркту міокарда була значно нижча у групі еноксапарину (3,4 % порівняно з 5 %, р < 0,001, зниження відносного ризику – 31 %). Смертність була нижча в групі еноксапарину зі статистично значущою різницею між групами (6,9 % порівняно з 7,5 %, р=0,11).

Перевага еноксапарину з точки зору первинного кінцевого показника була беззастережною незалежно від підгрупи: вік, стать, локалізація інфаркту міокарда, діабет або інфаркт міокарда в анамнезі, тип призначеного тромболітика та проміжок між першими клінічними ознаками та початком лікування.

Еноксапарин продемонстрував значну перевагу порівняно з нефракціонованим гепарином  з точки зору первинного критерію ефективності як у хворих, що пройшли коронарну ангіопластику  в 30-денний період після зарахування до дослідження (10,8 % порівняно з 13,9 %, 23 % зниження відносного ризику), так і у хворих, до яких не застосовували коронарну ангіопластику (9,7 % порівняно з 11,4 %, 15 % зниження відносного ризику).

Частота сильних кровотеч до 30-го дня була значно вища у групі еноксапарину (2,1 %) порівняно з групою гепарину (1,4 %). Частота шлунково-кишкових кровотеч була вища в групі еноксапарину (0,5 %), ніж у групі гепарину (0,1 %), тоді як частота внутрішньочерепних крововиливів в обох групах була схожою (0,8 % у випадку еноксапарину порівняно з 0,7 % у випадку гепарину).

Аналіз комбінованих критеріїв, за допомогою яких визначали клінічну користь, показав статично значущу перевагу (р < 0,0001) еноксапарину над нефракціонованим гепарином: зниження відносного ризику на 14 % на користь еноксапарину (11 % порівняно з 12,8 %) для комбінованих критеріїв, що складалися зі смертності, рецидиву, інфаркту міокарда та тяжкої кровотечі (критерії ТІМІ) до 30-го дня, і 17 % (10,1 % порівняно з 12,2 %) для комбінованих критеріїв, що складалися зі смертності, рецидиву інфаркту міокарда та внутрішньочерепного крововиливу до 30-го дня.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники еноксапарину оцінювали за тривалістю періоду плазмової анти-Ха та анти-ІІа активності при рекомендованих дозах (валідовані амідолітичні методи) після одноразового та повторних підшкірних введень і після одноразової внутрішньовенної ін’єкції.

Біодоступність. Еноксапарин, що вводиться підшкірно, швидко і майже повністю всмоктується (приблизно 100 %). Максимальна плазмова активність спостерігається через 3-4 години після введення. Така максимальна активність (що виражена у анти-Ха МО) становить 0,18±0,04 (після 2000 анти-Ха МО), 0,43±0,11 (після 4000 анти-Ха МО) при профілактичному лікуванні та 1,01±0,14 (після 10000 анти-Ха МО) при лікувальній терапії.

Болюсна внутрішньовенна ін’єкція 3000 анти-Ха МО з подальшими підшкірними ін’єкціями по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин забезпечили максимальну концентрацію рівнів антифактора Ха,  що  дорівнює 1,16 МО/мл  (n=16),  та середню експозицію, що відповідає 88 % рівноважного рівня. Рівноважний рівень досягається на другий день лікування.

У межах рекомендованих доз фармакокінетика еноксапарину є лінійною. Інтраперсональна та інтерперсональна варіабельність низька. Після повторних підшкірних введень здоровим добровольцям по 4000 анти-Ха МО 1 раз на добу рівноважний стан досягається на 2-й день, при цьому середня активність еноксапарину приблизно на 15 % вище, ніж після одноразової дози. Рівень активності еноксапарину в рівноважному стані добре передбачуваний за фармакокінетикою   одноразової  дози.  Після  багаторазового  підшкірного  введення  по  100 анти-Ха МО/кг 2 рази на добу рівноважний рівень досягається на 3-4-й день з середньою експозицією приблизно на 65 % вище, ніж після одноразової дози, і при максимальному, і при мінімальному рівнях анти-Ха активності, що дорівнює 1,2 та 0,52 анти-Ха МО/мл відповідно. Виходячи з фармакокінетики еноксапарину натрію, ця різниця в стадії насиченості є передбачуваною і знаходиться в межах терапевтичного інтервалу. Плазмова анти-ІІа активність після підшкірного введення приблизно в 10 разів нижче за анти-Ха активність. Середня максимальна анти-ІІа активність спостерігається приблизно через 3-4 години після підшкірної ін’єкції і досягає 0,13 анти-ІІа МО/мл при повторних введеннях дози в 100 анти-Ха МО/кг 2 рази на добу.

Фармакокінетичної взаємодії між еноксапарином та тромболітичним засобом при одночасному введенні не спостерігалося.

Розподіл. Об’єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину становить близько 5 л і наближений до об’єму  крові.

Метаболізм. Еноксапарин метаболізується переважно в печінці (десульфація, деполімеризація).

Виведення. Після підшкірного введення період напіввиведення анти-Ха активності у низькомолекулярних гепаринів вище, ніж у нефракціонованих гепаринів.

Еноксапарину властиве монофазне виведення з періодом напіввиведення близько 4 годин після однієї підшкірної дози і близько 7 годин після повторного введення.

У низькомолекулярного гепарину зниження плазмової анти-ІІа активності наступає швидше, ніж анти-Ха активності.

Еноксапарин та його метаболіти виводяться нирками (ненасичуваний механізм) та з жовчю.

Нирковий кліренс фрагментів, що мають анти-Ха активність, становить близько 10 % від введеної дози, а загальна ниркова екскреція активних та неактивних речовин – 40 % дози.

Групи високого ризику.

Хворі літнього  віку. Виведення уповільнене внаслідок фізіологічно зниженої функції нирок у цій групі. Ця зміна не впливає на дозування та режим введення при профілактичній терапії, якщо ниркова функція таких хворих залишається в прийнятних межах, тобто коли вона лише трохи знижена.

Перед початком лікування низькомолекулярним гепарином (НМГ)

хворим старше 75 років необхідно систематично проводити обстеження функції нирок за формулою Кокрофта (див. розділ «Особливості застосування»).

Хворі з легкою або помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну > 30 мл/хв)

. В окремих випадках може бути корисним вести спостереження за активністю циркулюючого антифактора Ха для запобігання передозуванню, якщо еноксапарин застосовується з лікувальною метою (див. розділ «Особливості застосування»).

Гемодіаліз. Низькомолекулярний гепарин вводиться в артеріальну гілку діалізної системи у дозах, достатніх для попередження згортання крові в системі.

Фармакокінетичні показники залишаються незміненими, за винятком випадків передозування, у яких препарат потрапляє в загальний кровообіг і може спричиняти високу анти-Ха активність, пов’язану з кінцевою нирковою недостатністю.

 

Клінічні характеристики.

Показання

.

– Профілактика  венозної тромбоемболії при хірургічних втручаннях з помірним або високим ризиком;

– попередження згортання крові в екстракорпоральній системі кровообігу під час процедури гемодіалізу (зазвичай при її тривалості 4 години або менше);

– лікування діагностованого тромбозу глибоких вен, що супроводжується або не супроводжується легеневою тромбоемболією та не має тяжких клінічних симптомів, за винятком легеневої тромбоемболії, яка вимагає лікування тромболітичним засобом або хірургічного втручання;

– лікування нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда без зубця Q у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;

– лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих, для яких можливе подальше застосування коронарної ангіопластики.

 

Протипоказання.

Незалежно від дози (лікувальної або профілактичної) еноксапарин не можна застосовувати у таких випадках:

– підвищена чутливість до еноксапарину, гепарину або його похідних, у тому числі інших низькомолекулярних гепаринів (НМГ);

– наявність в анамнезі тяжкої гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) типу ІІ, спричиненої  нефракціонованим або низькомолекулярним гепарином (див. розділ «Особливості застосування»);

– кровотеча або схильність до кровотечі, що пов’язана з порушенням гемостазу (винятком може бути дисемінована внутрішньосудинна коагуляція, якщо вона не пов’язана з лікуванням гепарином (див. розділ «Особливості застосування»));

– органічні ураження органів зі схильністю до кровотечі;

– активна кровотеча клінічно значущого ступеня;

– дітям віком до 3 років через вміст бензилового спирту. Таким хворим слід призначати нефракціонований гепарин. У недоношених немовлят під час введення лікарських засобів, що містять бензиловий спирт, спостерігалося таке порушення дихання, як синдром утрудненого дихання (метаболічний ацидоз, неврологічні розлади, паузи в диханні  та ін.).

Еноксапарин не можна застосовувати у лікувальних дозах у таких випадках:

– внутрішньомозковий крововилив;

– активна виразка шлунка або дванадцятипалої кишки;

– тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну 30 мл/хв за формулою Кокрофта), крім окремих випадків у хворих, які перебувають на діалізі – через відсутність відповідних даних. Хворим з тяжкою нирковою недостатністю слід призначати нефракціонований гепарин.

Для розрахунку за формулою Кокрофта потрібно знати масу тіла хворого за останнім визначенням  (див. розділ «Особливості застосування»).

Спінальну або епідуральну анестезію не можна ні в якому разі застосовувати хворим, які знаходяться на лікуванні НМГ.

Хворим, які отримують гепарин для лікування, а не для профілактики, місцеву регіонарну анестезію при планових хірургічних втручаннях не застосовують.

Не рекомендується застосовувати цей препарат у лікувальних дозах у таких випадках:

– гострий обширний ішемічний інсульт головного мозку, із втратою свідомості або без неї. Якщо інсульт спричинено емболією, у перші 72 години еноксапарин застосовувати не можна. Ефективність лікувальних доз НМГ дотепер не визначено, незалежно від причини, ступеня та тяжкості клінічних проявів ішемічного інсульту;

– гострий інфекційний ендокардит (крім деяких ембологених серцевих ускладнень);

– ниркова недостатність легкого або помірного ступеня (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв).

Крім того, лікувальні дози еноксапарину загалом не рекомендується призначати хворим, незалежно від їх віку, у комбінації з такими препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види  взаємодій»):

– ацетилсаліцилова кислота в знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах;

– нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) (системне застосування);

– декстран 40 (парентеральне застосування).

Еноксапарин у профілактичних дозах не рекомендується у таких випадках:

– хворим з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 мл/хв за формулою Кокрофта, див. розділ «Особливості застосування»);

– у перші 24 години після внутрішньомозкового крововиливу.

Крім того, еноксапарин у профілактичних дозах не рекомендується призначати хворим віком від 65 років у комбінації з такими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»): 

– ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах;

– НПЗЗ (системне застосування);

– декстран 40 (парентеральне застосування).

 

Особливі заходи безпеки.

Хоча концентрації різних низькомолекулярних гепаринів визначаються в міжнародних одиницях (МО) анти-Ха активності, їх ефективність визначається не тільки за їх анти-Ха активністю. Небезпечно заміняти один режим дозування НМГ на інший, оскільки кожний режим було обґрунтовано специфічними клінічними дослідженнями. Отже, при застосуванні кожного препарату слід дотримуватися особливої обережності та виконувати спеціальні інструкції для застосування.

Застереження.

Ризик виникнення кровотечі. Необхідно дотримуватись рекомендованих режимів застосування (дози та тривалість лікування). Невиконання цих рекомендацій може спричинити розвиток кровотечі, зокрема у хворих груп підвищеного ризику (хворі літнього віку, з нирковою недостатністю та ін.).

Випадки тяжких кровотеч були зареєстровані у хворих літнього віку, зокрема через зниження функції нирок, що виникає з віком; у хворих з нирковою недостатністю;  у хворих з масою тіла нижче 40 кг ; при лікуванні, тривалість якого перевищила рекомендовану середню тривалість – 10 днів, при невиконанні терапевтичних рекомендацій (зокрема тих, що стосуються тривалості лікування та корегування дози відповідно до маси тіла при лікуванні); при одночасному застосуванні з препаратами, які підвищують ризик розвитку кровотечі (див. розділ  «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ін'єкції еноксапарину, як і будь-якого іншого антикоагулянту, необхідно застосовувати з обережністю при станах, для яких властива підвищена імовірність виникнення кровотеч, таких як порушення гемостазу, наявність пептичної виразки в анамнезі, нещодавно перенесений ішемічний інсульт, неконтрольована артеріальна гіпертензія, діабетична ретинопатія, нещодавно перенесене нейрохірургічне або офтальмологічне хірургічне втручання.

У будь-якому випадку хворі літнього  віку, хворі з нирковою недостатністю, а також хворі, лікування яких триває більше 10 днів, повинні знаходитись під спеціальним спостереженням.

В окремих випадках кількісне визначення анти-Ха активності може бути корисним для виявлення накопичування препарату (див.  розділ «Особливості застосування»).

Ризик гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ).

Завжди слід припускати можливість розвитку ГІТ та терміново визначати рівень тромбоцитів (див. розділ «Особливості застосування»). При розвитку таких тромболітичних ускладнень у хворого, який отримує НМГ (у лікувальних або профілактичних дозах):

– загострення тромбозу, лікування якого проводиться;

– флебіт;

– емболія легенів;

– гостра ішемія нижніх кінцівок;

– інфаркт міокарда або інсульт головного мозку. 

Механічні протези клапанів серця. Застосування еноксапарину для профілактики тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з механічними протезами клапанів серця окремо не вивчалось. Однак декілька окремих випадків тромбозу було зареєстровано у хворих з механічними протезами клапанів серця, які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

Вагітність: у клінічному дослідженні за участю вагітних жінок з механічними протезами клапанів серця, які отримували 100 анти-Ха МО еноксапарину/кг 2 рази на добу для зменшення ризику тромбоемболічних ускладнень, у двох з восьми жінок розвився тромбоз, що спричинив обструкцію клапана, яка призвела до загибелі матері та плода. Крім того, окремі випадки тромбозу у вагітних жінок з механічними протезами клапанів серця, які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень, було зареєстровано під час післяреєстраційного нагляду за препаратом.

Отже, у таких хворих ризик тромбоемболічних ускладнень  підвищений.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Певні лікарські засоби або терапевтичні класи можуть сприяти розвитку гіперкаліємії: солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), інгібітори ангіотензину ІІ, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), гепарини (низькомолекулярні або нефракціоновані гепарини), циклоспорин та такролімус, триметоприм.

Розвиток гіперкаліємії може залежати від пов’язаних з нею факторів ризику.

Ризик її виникнення зростає, якщо вищевказані лікарські засоби застосовуються одночасно.

Хворі віком до 65 років,  які отримують лікувальні дози НМГ, та хворі літнього віку (від 65 років)

Небажані комбінації. З ацетилсаліциловою кислотою у знеболювальних, жарознижувальних  та протизапальних дозах (за екстраполяцією й інші саліцилати): підвищений ризик виникнення кровотечі (пригнічення саліцилатами функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки  травного тракту). Застосовувати жарознижувальні, знеболювальні засоби, що не належать до саліцилатів (наприклад парацетамол).

З нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ) (системне застосування): підвищений ризик виникнення кровотечі (пригнічення НПЗЗ функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки травного  тракту). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, слід проводити ретельне клінічне спостереження.

 З декстраном 40 (парентеральне застосування): підвищений ризик виникнення кровотечі (пригнічення декстраном 40 функції тромбоцитів). 

Комбінації, що потребують запобіжних заходів.

З пероральними  антикоагулянтами: посилення антикоагуляційного ефекту. При заміні гепарину пероральним антикоагулянтом слід посилити клінічний нагляд.

Комбінації, що потребують обережного застосування.

З інгібіторами агрегації тромбоцитів (інші ніж ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах; НПЗЗ): абсиксимаб, ацетилсаліцилова кислота в антиагрегантних дозах при кардіологічних та неврологічних показаннях, берапрост, клопідрогел, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан – підвищений ризик виникнення кровотечі.

Хворі віком до 65 років, які отримують профілактичні дози НМГ

Комбінації, що потребують обережного застосування.

Комбіноване застосування лікарських засобів, що впливають на різні фази гемостазу, підвищує ризик виникнення кровотечі. Отже, незалежно від віку хворого слід проводити постійний моніторинг клінічної картини та, за необхідності, виконувати лабораторні аналізи, коли призначаються профілактичні дози НМГ одночасно з пероральними антикоагулянтами, інгібіторами агрегації тромбоцитів (абсиксимаб, НПЗЗ, ацетилсаліцилова кислота у будь-якій дозі, клопідрогел, системні глюкокортикостероїди, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан) та тромболітичними засобами.

 

Особливості застосування.

 

Застереження при застосуванні.

Кровотеча

. Як і у випадках зі всіма антикоагулянтами, можливе виникнення кровотечі (див. розділ  «Побічні реакції»). При розвитку кровотечі слід визначити її причину та призначити відповідне лікування.

Функція нирок. Перш ніж почати лікування низькомолекулярним гепарином, слід оцінити ниркову функцію, зокрема у хворих віком від 75 років, шляхом визначення кліренсу креатиніну за формулою Кокрофта-Голта, використовуючи дані останнього вимірювання маси тіла:

– для хворих чоловічої статі: КК = (140 – вік) × маса тіла/ (0,814 × креатинін у сироватці крові), де вік виражено в роках, маса тіла – в кг, а креатинін в сироватці – в мкмоль/л;

– для  жінок результат, отриманий за формулою, множать на 0,85.

– якщо сироватковий креатинін виражено в мг/мл, показник слід помножити на коефіцієнт 8,8.

Застосування лікувальних доз НМГ для хворих з діагностованою тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 мл/хв) протипоказане.

Пригнічення секреції альдостерону. Гепарин може пригнічувати секрецію альдостерону наднирковими залозами, особливо у пацієнтів з цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю, метаболічним ацидозом, підвищеним рівнем калію в плазмі крові, а також у пацієнтів, які приймають препарати калію. Ризик гіперкаліємії збільшується з тривалістю терапії. У пацієнтів з підвищеним ризиком цього ускладнення рівень калію в плазмі крові необхідно виміряти до початку лікування гепарином та регулярно контролювати у подальшому, особливо якщо лікування продовжується понад 7 днів.

Лабораторні показники.

Контролювання рівня тромбоцитів.

Гепариніндукована тромбоцитопенія (ГІТ).

Існує ризик розвитку тяжкої, інколи тромбогенної, гепаринзалежної тромбоцитопенії (яка була зареєстрована у зв’язку із застосуванням нефракціонованого гепарину та рідше – у зв’язку з НМГ) імунологічного походження, що називається ГІТ типу ІІ (див. також розділ  «Побічні реакції»).

У зв’язку з цим ризиком визначення рівня тромбоцитів є обов'язковим незалежно від терапевтичних показань та введеної дози.

Рівень тромбоцитів необхідно визначати до початку введення препарату або не пізніше ніж протягом 24 годин від початку лікування, а потім 2 рази на тиждень протягом лікування зі стандартною тривалістю.

Якщо в окремих випадках (наприклад, хірургічне втручання на кульшовому суглобі, ІІ та ІІІ триместри вагітності з високим ризиком (див. розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю»)) потребується тривале лікування, то протягом першого місяця лікування (період найбільшого ризику) рівень тромбоцитів визначається 2 рази на тиждень, потім 1 раз на тиждень до припинення лікування.

Слід припустити наявність ГІТ, якщо рівень тромбоцитів нижче 100000/мм3 та/або якщо між двома послідовними визначеннями спостерігається зниження рівня тромбоцитів на 30-50 %. Загалом ГІТ розвивається через 5-21 день після початку лікування гепарином (більшість випадків виникає через 10 днів).

Однак у хворих з гепариніндукованою тромбоцитопенією в анамнезі це ускладнення може виникнути набагато раніше, про окремі випадки повідомлялося через 21 день. Отже, слід систематично виявляти хворих з таким анамнезом, проводячи детальні співбесіди з хворими перед початком лікування. Крім того, ризик рецидиву при відновленні лікування гепарином може зберігатися протягом декількох років або навіть протягом необмеженого часу (див. розділ  «Протипоказання»).

У всіх випадках ГІТ є критичним станом і потребує заключення  спеціаліста.

Будь-яке значне зниження кількості тромбоцитів (30-50 % відносно вихідного рівня) є попереджувальним знаком навіть до того, як цей показник досягне критичного рівня. У всіх випадках зниження тромбоцитів необхідно:

1) терміново перевірити рівень тромбоцитів;

2) припинити лікування гепарином, якщо отриманий результат підтверджує падіння рівня тромбоцитів і при цьому не існує іншої очевидної причини цього явища.

Зразок крові забирають у пробірку з цитратом для проведення тестів на агрегацію тромбоцитів in vitro та імунологічних тестів. Однак при таких станах термінові заходи вживають не на підставі результатів тестів на агрегацію тромбоцитів in vitro або імунологічного аналізу, оскільки такі аналізи виконуються у звичайному порядку лише в деяких спеціалізованих лабораторіях, а результати, у кращому випадку, готові лише через декілька годин. Все ж таки  ці аналізи є необхідними для діагностики ускладнень, оскільки при продовженні лікування гепарином ризик розвитку тромбозу дуже високий;

3) провести профілактику або лікування тромботичних ускладнень, пов’язаних  з ГІТ.

Якщо існує необхідність у продовженні антикоагуляційної терапії, гепарин слід замінити антитромботичним засобом іншої групи, наприклад данапароїдом натрію або гірудином, які призначаються в лікувальних або профілактичних дозах для кожного випадку окремо.

Заміна пероральним антикоагулянтом можлива тільки після нормалізації рівня тромбоцитів через ризик загострення тромбозу під впливом пероральних антикоагулянтів.

Заміна гепарину пероральними антикоагулянтами. Слід посилити клінічний нагляд та підвищити частоту виконання лабораторних аналізів (протромбіновий час, що виражений як МНС) для контролю за дією пероральних антикоагулянтів.

У зв’язку з існуванням періоду, який передує розвитку максимального ефекту перорального коагулянта, лікування гепарином повинно проводитися постійною дозою протягом часу, достатнього для підтримання МНС в бажаному для цього терапевтичного показання інтервалі між двома послідовними аналізами.

Контролювання анти-Ха активності. Оскільки більшість клінічних досліджень, які продемонстрували ефективність НМГ, були проведені із застосуванням дози, розрахованої виходячи з маси тіла без спеціального лабораторного контролю, необхідність у лабораторних аналізах для визначення ефективності лікування НМГ  не встановлена. Однак  при певних клінічних станах, які часто супроводжуються ризиком передозування, відстеження анти-Ха активності може бути корисним для забезпечення контролю над ризиком виникнення кровотечі.

У зв’язку з дозами, що призначаються, такі випадки здебільшого стосуються лікувальних показань до застосування НМГ хворим:

– з легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв за формулою Кокрофта). Оскільки на відміну від стандартного нефракціонованого гепарину НМГ виводиться переважно нирками, будь-яка ниркова недостатність може спричинити відносне передозування. Тяжка ниркова недостатність є протипоказанням до застосування НМГ у лікувальних дозах (див. розділ «Протипоказання»);

– з дуже високою або низькою масою тіла (худорлявість або навіть кахексія, ожиріння);

– з кровотечею невизначеної етіології.

Навпаки, проведення лабораторного моніторингу не рекомендується у випадку профілактичних доз, якщо лікування НМГ проводиться відповідно до терапевтичних рекомендацій (зокрема щодо тривалості лікування), а також під час гемодіалізу.

Для виявлення можливого накопичування гепарину після повторного введення рекомендується, при необхідності, брати кров на аналіз на піку активності (згідно з наявними даними, тобто через 4 години після третьої ін’єкції при підшкірному введенні препарату 2 рази на добу).

Необхідність проведення повторних аналізів анти-Ха активності для визначення рівня гепарину в крові, наприклад через кожні 2-3 дні, вирішується в індивідуальному порядку залежно від результатів попереднього аналізу. Також може бути необхідно відкоригувати дози НМГ.

Визначена анти-Ха активність змінюється залежно від виду НМГ та режиму дозування.

До відома: виходячи з наявних даних, середній показник (± стандартне відхилення), який спостерігався  через  4  години  після  7-ої  ін’єкції  еноксапарину,  що  вводився  у дозі 100 анти-Ха МО/кг/ін’єкцію 2 рази на добу, становить 1,20±0,17 анти-Ха МО/мл.

Цей середній показник спостерігався під час клінічних досліджень по кількісному визначенню анти-Ха активності хромогенним (амідолітичним) методом.

Активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ). Деякі НМГ помірно підвищують аЧТЧ. Оскільки клінічне значення цього показника не доведено, немає необхідності використовувати цей тест для моніторингу лікування.

 

 

 

Спінальна/епідуральна анестезія у хворих при профілактичному лікуванні НМГ. Як і у випадку з іншими антикоагулянтами, при застосуванні НМГ було зареєстровано нечасті випадки спінальних гематом під час спінальної/епідуральної анестезії, що викликали тривалий або постійний параліч.

Ризик розвитку спінальної гематоми вище у випадку епідуральної анестезії, що проводиться з катетером, ніж у випадку спінальної анестезії.

Ризик таких нечастих змін зростає при тривалому використанні епідуральних катетерів у післяопераційний період.

У випадку, коли лікар приймає рішення про призначення антикоагулянтів на тлі проведення епідуральної/спінальної анестезії, необхідна пильність та частий контроль для виявлення будь-яких ознак неврологічних порушень, таких як біль по серединній лінії спини, порушення чутливих та рухових функцій (оніміння або слабкість нижніх кінцівок), дисфункція кишечнику та/або сечового міхура. Пацієнтів необхідно проінструктувати щодо необхідності негайно повідомляти своєму лікарю про виникнення у них будь-яких з вищеназваних симптомів. Якщо підозрюється спінальна гематома, необхідно розпочати невідкладні діагностичні та лікувальні заходи, в тому числі втручання з декомпресії спинного мозку.

Якщо потребується післяопераційне лікування НМГ (тривале перебування на постільному режимі, травми) та якщо користь від місцевої/регіональної спінальної анестезії ретельно зважена, хворим, які отримали ін'єкцію НМГ в післяопераційному періоді, можна проводити анестезію за умови, що між ін’єкцією гепарину та спінальною анестезією пройшло не менше 12 годин.

Рекомендується проводити строгий неврологічний контроль через ризик виникнення спінальної гематоми.

Майже у всіх хворих можна починати профілактичне лікування НМГ через 6-8 годин після анестезії або після видалення катетера, забезпечивши неврологічний контроль.

Слід дотримуватись особливої обережності при введенні препарату одночасно з іншими лікарськими засобами, які впливають на гемостаз (особливо нестероїдні протизапальні засоби, аспірин).

Стани,  пов’язані з особливим ризиком (слід посилити спостереження за ходом лікування):

– печінкова недостатність;

– шлунково-кишкові виразки або інші органічні ураження з імовірністю кровотечі в анамнезі;

– судинне захворювання сітківки ока;

– післяопераційний період після хірургічного втручання на головному або спинному мозку;

– люмбальна/спинномозкова пункція: слід враховувати ризик інтраспінальної кровотечі і, по можливості, відкладати її проведення на якнайдовший час;

– одночасне застосування з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз (див. розділ  «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Процедура реваскуляризації при коронарній ангіопластиці. Для мінімізації ризику виникнення кровотечі під час коронарної ангіопластики з приводу нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без зубця Q та гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST рекомендується строго дотримуватись рекомендованих проміжків між ін’єкціями еноксапарину. Після коронарної ангіопластики необхідно провести гемостаз на місці судинної пункції. Якщо використовується оклюзійний пристрій, інтродюсер можна видаляти відразу. Якщо застосовується мануальна компресія, інтродюсер видаляється через 6 годин після останньої підшкірної/внутрішньовенної ін’єкції еноксапарину. При продовженні лікування еноксапарином наступну ін’єкцію слід вводити не раніше ніж через 6-8 годин після видалення інтродюсера. Слід вести нагляд за місцем пункції для виявлення ознак кровотечі або гематоми.

 

 

 

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Профілактичне лікування у І триместрі.

На теперішній час існує недостатньо клінічних даних, на підставі яких можна було б оцінити можливі тератогенні  або фетотоксичні ефекти еноксапарину при його профілактичному застосуванні під час І триместру вагітності.

Тому як застережний захід еноксапарин бажано не призначати з профілактичною метою вагітним під час І триместру.

Якщо планується епідуральна анестезія, профілактичне лікування еноксапарином, у разі можливості, слід припинити щонайпізніше за 12 годин перед анестезією.

Профілактичне лікування в ІІ і ІІІ триместрах.

З тих обмежених даних, які існують на даний час щодо клінічного застосування еноксапарину у ІІ і ІІІ триместрах вагітності, невідомо про будь-які тератогенні або фетотоксичні ефекти еноксапарину у профілактичних  дозах. Проте щоб оцінити його вплив за цих умов, необхідно провести додаткові дослідження.

Тому можливість профілактичного лікування еноксапарином у ІІ і ІІІ триместрах вагітності слід розглядати лише у разі необхідності.

Якщо планується епідуральна анестезія, профілактичне лікування гепарином при можливості слід припинити щонайпізніше за 12 годин перед анестезією.

Годування груддю. Оскільки гастроінтестинальна абсорбція у новонароджених малоймовірна, жінкам у період годування груддю лікування гепарином не протипоказане.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Прийом препарату не впливає на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Проте слід бути обережними з огляду на можливі побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Спосіб застосування та дози.

Для підшкірного введення (за винятком хворих, які перебувають на гемодіалізі, а також хворих із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, які потребують болюсного введення).

Ця форма випуску призначена для дорослих.

Засіб не призначений для внутрішньом'язового введення.

1 мл розчину еквівалентний приблизно 10 000 анти-Ха МО еноксапарину.

Техніка підшкірного введення. За допомогою градуйованого шприца та голки, призначеної для підшкірних ін’єкцій, відібрати з флакона точну кількість, яка необхідна для ін’єкції. При використанні багатодозових флаконів рекомендується використовувати дуже тонкі голки (з максимальним діаметром 0,5 мм ).

Еноксапарин слід вводити у вигляді ін’єкції у підшкірну тканину, бажано у положенні хворого лежачи на спині. Ін’єкції вводяться в передньолатеральну та задньолатеральну стінку живота, поперемінно в праву та ліву.

Голку  необхідно  вводити перпендикулярно, а не під кутом, на всю її довжину у затиснену складку шкіри, яку тримають між великим і вказівним пальцем до кінця введення розчину.

Техніка внутрішньовенного (болюсного) введення із застосуванням багатодозового флакона еноксапарину 30 000 анти-Ха МО/3 мл для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST. Лікування починають із внутрішньовенної болюсної ін’єкції, після якої відразу роблять підшкірну ін'єкцію. Багатодозовий флакон слід використовувати,  коли  необхідно  взяти початкову дозу, яка дорівнює 3000 МО, тобто 0,3 мл, за допомогою градуйованого інсулінового шприца об’ємом 1 мл.

Ця доза вводиться у трубку внутрішньовенної крапельниці, не допускається змішування еноксапарину або одночасне введення з іншими лікарськими засобами. Для видалення залишків інших лікарських засобів і, отже, попередження їх змішування з еноксапарином до та після внутрішньовенного болюсного введення еноксапарину крапельницю необхідно промити достатньою кількістю стандартного фізіологічного розчину або розчину глюкози. Еноксапарин безпечно вводити з 0,9 % стандартним фізіологічним розчином або 5 % розчином глюкози.

В умовах стаціонару багатодозовий флакон можна використовувати, якщо необхідно:

– отримати дозу 100 МО/кг, необхідну для першої підшкірної ін'єкції, яка вводиться одночасно з внутрішньовенним болюсом, а також повторну дозу 100 МО/кг, необхідну для підшкірного введення кожні 12 годин;

– отримати дозу 30 МО/кг для внутрішньовенного болюсного введення для хворих, у яких буде проведена коронарна ангіопластика.

Загальні рекомендації.

Під час усього періоду лікування необхідно регулярно контролювати рівень тромбоцитів у зв'язку з ризиком гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) (див. розділ «Особливості застосування»).

Профілактика венозної тромбоемболії  в хірургії

. Дані рекомендації звичайно стосуються хірургічних процедур, що проводяться під загальною анестезією. У випадку спінальної та епідуральної анестезії необхідно зважити користь передопераційної ін'єкції еноксапарину відносно теоретично високого ризику спінальної гематоми (див. розділ «Особливості застосування»).

Схема введення: 1 раз на добу.

Дозування. Дозу слід визначати з урахуванням індивідуального ризику для хворого та типу хірургічного втручання.

Операції, пов'язані з помірним ризиком утворення тромбів. У випадку операцій,  пов'язаних з помірним ризиком утворення тромбів, а також хворим, які не належать до групи високого ризику розвитку тромбоемболії, для ефективної профілактики достатньо введення 2000 анти-Ха МО (0,2 мл) один раз на добу. За цією схемою перша доза вводиться за 2 години до початку операції.

Операції,  пов'язані з високим ризиком утворення тромбів.

Операції на кульшовому та колінному суглобі. Доза становить 4000 анти-Ха (0,4 мл) та вводиться один раз на добу.  За цією схемою перша доза складає 4000 анти-Ха (повна доза) і вводиться за 12 годин до початку операції або перша доза становить 2000 анти-Ха (половина дози) та вводиться за 2 години до початку операції.

Інші випадки. При наявності підвищеного ризику розвитку венозної тромбоемболії, зумовленого типом хірургічного втручання (зокрема онкологічна хірургія) та/або станом хворого (зокрема венозна тромбоемболія в анамнезі), можливе введення профілактичної дози, що ідентична тій, яка застосовується в ортопедичній хірургії у випадку операцій,  пов'язаних з високим ризиком, таких як операції на кульшовому та колінному суглобі.

Тривалість лікування. Лікування НМГ слід проводити разом із застосуванням еластичного бандажу для ніг до повного переведення хворого на амбулаторне лікування: 

– у загальній хірургії тривалість лікування НМГ повинна становити не менше 10 днів, якщо для цього хворого не існує специфічного ризику розвитку тромбоемболії вен (див. розділ «Особливості застосування»);

– було доведено терапевтичну користь профілактичного лікування із застосуванням дози еноксапарину 4000 анти-Ха МО на добу після операції на кульшовому суглобі протягом 4-5 тижнів;

– якщо після рекомендованого курсу лікування у хворого зберігається ризик венозної тромбоемболії, слід розглянути можливість застосування пероральних антикоагулянтів для подальшої профілактичної терапії; проте клінічна користь тривалого лікування низькомолекулярними гепаринами або пероральними антикоагулянтами поки що не вивчалась.

Попередження згортання крові в екстракорпоральній системі кровообігу при гемодіалізі.

Внутрішньосудинне  введення (в артеріальній гілці діалізної системи).  У хворих, яким застосовують повторні сеанси гемодіалізу, профілактика згортання крові в екстраренальній очисній системі досягається шляхом введення початкової дози, що дорівнює 100 анти-Ха МО/кг, в артеріальну гілку діалізної системи на початку сеансу.

Ця доза, що вводиться у вигляді одноразової внутрішньосудинної болюсної ін'єкції, може застосовуватись тільки для сеансів гемодіалізу тривалістю 4 години або менше. Згодом її можна корегувати з урахуванням потреб хворих.

Максимальна рекомендована доза – 100 анти-Ха МО/кг.

Для хворих, які перебувають на гемодіалізі і мають високий ризик кровотечі (зокрема при передопераційному та післяопераційному діалізі) або з активною кровотечею, сеанси діалізу можна проводити, застосовуючи дозу 50 анти-Ха МО/кг (два введення в судину) або 75 анти-Ха МО/кг (одне введення в судину).

Лікування діагностованого тромбозу глибоких вен, що супроводжується або не супроводжується легеневою тромбоемболією та не має тяжких клінічних симптомів. При будь-якій підозрі на тромбоз глибоких вен слід швидко підтвердити діагноз, провівши відповідне обстеження.

Схема введення: дві ін’єкції на добу  з інтервалом у 12 годин.

Дозування. Доза для однієї ін’єкції становить 100 анти-Ха МО/кг.  Дозування НМГ для хворих з масою тіла більше 100 кг або менше 40 кг не вивчалось. У хворих з масою тіла більше 100 кг ефективність терапії НМГ може бути дещо нижчою, а у хворих з масою тіла менше 40 кг може бути підвищеним ризик кровотечі. Такі хворі повинні знаходитись під окремим клінічним спостереженням.

Тривалість лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ).

Лікування низькомолекулярним гепарином слід якомога швидше замінити терапією пероральними антикоагулянтними засобами, якщо вона не протипоказана. Тривалість лікування НМГ не повинна перевищувати 10 днів, враховуючи час, необхідний для отримання відповідного ефекту перорального антикоагулянту, виключаючи ті випадки, коли цього ефекту важко досягти (див. розділ «Особливості застосування»). Отже, лікування пероральними антикоагулянтами слід розпочинати якомога  раніше.

Лікування нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда без зубця Q.  Еноксапарин призначається у дозі 100 анти-Ха МО/кг підшкірно 2 рази на добу через кожні 12 годин у комбінації з аспірином (рекомендована доза: 75-325 мг внутрішньо після мінімальної навантажувальної дози 160 мг). Рекомендована тривалість лікування становить 2-8 днів до досягнення хворим стабільного клінічного стану.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих, у  яких надалі можливе застосування коронарної ангіопластики, а також у хворих, яким ця процедура протипоказана. Після початкової внутрішньовенної болюсної ін’єкції 3000 анти-Ха МО вводять підшкірно 100 анти-Ха МО/кг не пізніше ніж через 15 хв, потім – кожні 12 годин (для перших двох підшкірних введень максимум 10000 анти-Ха МО). Першу дозу еноксапарину слід вводити за 15 хв до або через 30 хв після початку тромболітичної терапії (фібринспецифічної або ні).   

Рекомендована тривалість лікування становить 8 днів або до виписки хворого зі стаціонару, якщо період госпіталізації становить менше 8 днів.

Супутня терапія: прийом аспірину слід починати якнайшвидше після появи симптомів і продовжувати з дозуванням 75-325 мг на добу протягом не менше 30 днів, якщо не показане інше.

Хворі, яким застосовано коронарну ангіопластику:

– якщо з часу останнього підшкірного введення еноксапарину до накачування балона пройшло менше 8 годин, додаткове введення еноксапарину не потрібне;

– якщо з часу останнього підшкірного введення еноксапарину до накачування балона пройшло більше 8 годин, необхідно ввести внутрішньовенну болюсну ін’єкцію 30 анти-Ха МО/кг еноксапарину. Для забезпечення точності вимірюванням доз рекомендується розвести препарат до 300 МО/мл (тобто 0,3 мл еноксапарину, розведеного у 10 мл) (див. таблицю нижче).

Об’єми для введення, коли розведення здійснюється для хворих з коронарною ангіопластикою: