Енкорат Хроно таблетки пролонгованої дії вкриті оболонкою 200 мг стрип №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЕНКОРАТ ХРОНО

(ЕNCORATE CHRONO)

 

Склад:

діючі речовини: вальпроат натрію та вальпроєва кислота;

1 таблетка містить натрію вальпроату 133,5 мг та кислоти вальпроєвої 58 мг, що відповідає 200 мг натрію вальпроату;

1 таблетка містить натрію вальпроату 200 мг та кислоти вальпроєвої 87 мг, що відповідає 300 мг натрію вальпроату;

1 таблетка  містить натрію вальпроату 333 мг та кислоти вальпроєвої 145 мг, що відповідає 500 мг натрію вальпроату;

допоміжні речовини: гіпромелоза, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат, акрилатний сополімер, титану діоксид (Е 171),  жовтий захід FCF (Е 110), поліетиленгліколь 6000.

 

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті оболонкою, пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості:

круглі,   двоопуклі   таблетки,   вкриті  оболонкою  оранжевого  кольору,  гладенькі  з  обох  боків

(200 мг, 300 мг);

таблетки капсулоподібної форми, вкриті оболонкою оранжевого кольору, гладенькі з обох боків (500 мг).

 

Фармакотерапевтична група.

Протиепілептичні засоби. Код АТХ N03A G01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Фармакологічні ефекти вальпроату спрямовані переважно на центральну нервову систему.

Препарат чинить протисудомну дію при різних видах судом у тварин та різних типах епілепсії у людини.

Дані експериментальних та клінічних досліджень вальпроату вказують на існування двох механізмів протисудомної дії препарату.

Перший механізм – це прямий фармакологічний ефект, пов’язаний з концентрацією вальпроату у плазмі крові та головному мозку.

Другий механізм, очевидно, є непрямим. Він, найімовірніше, пов’язаний з метаболітами вальпроату, які залишаються у мозку, або з модифікаціями нейромедіаторів, або з прямою дією на мембрану. Найімовірнішою є гіпотеза про те, що після застосування вальпроату підвищується рівень гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК).

Вальпроат знижує тривалість проміжної фази сну та одночасно збільшує фазу повільно-хвильового сну.

Фармакокінетика

Під час різних фармакокінетичних досліджень вальпроату було доведено, що:

– біодоступність вальпроату у крові при пероральному застосування  приблизно 100 %.

Речовина в основному розподіляється у крові та позаклітинній рідині, що швидко оновлюється. Вальпроат проникає у спинномозкову рідину та головний мозок. Концентрація вальпроату у спинномозковій рідині близька до концентрації його вільної фракції у плазмі крові.

– Період напіввиведення становить від 15 до 17 годин.

Мінімальна концентрація препарату у плазмі крові, необхідна для досягнення терапевтичного ефекту, становить 40-50 мг/л. Ця концентрація може коливатися від 40 до 100 мг/л. Якщо необхідно досягти вищих концентрацій препарату у плазмі крові, то слід зважити очікувану користь та ризик появи небажаних явищ, зокрема дозозалежних. Однак якщо концентрації у плазмі крові залишаються вище 150 мг/л, необхідно зменшити дозу.

– Рівноважна концентрація у плазмі крові досягається через 3-4 дні.

– Зв’язування вальпроату з білками плазми крові є досить значним, дозозалежним та насичуваним.

– Препарат виводиться переважно з сечею після його метаболізму шляхом зв’язування з глюкуроновою кислотою та бета-окиснення.

– Молекулу вальпроату можна діалізувати, однак під час гемодіалізу виводиться тільки вільна фракція вальпроату (приблизно 10 %).

Вальпроат не спричиняє  індукції ферментів, що входять до складу метаболічної системи цитохрому Р450. На відміну від інших протиепілептичних препаратів, вальпроат не прискорює ані власну біотрансформацію, ані біотрансформацію інших речовин, таких як естропрогестагени та пероральні антикоагулянти.

Порівняно з формою вальпроату, вкритою кишковорозчинною оболонкою, форма з уповільненим вивільненням в еквівалентних дозах має  такі характеристики:

– відсутність часу затримки всмоктування після прийому;

– подовжена абсорбція;

– ідентична біодоступність;

– нижчий пік загальної та вільної концентрації у плазмі крові (Сmax) (зниження в Сmax становить близько 25 %, але з відносно стабільною фазою плато, яка досягається через 4-14 годин після прийому); у результаті після застосування 2 рази на добу однакової дози коливання концентрації у плазмі крові зменшується наполовину; більш лінійна кореляція між дозами та концентрацією у плазмі крові (загальної та вільної речовини);

– лінійніша кореляція між дозою та концентрацією у плазмі крові  (загальної та вільної речовини).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Дорослі. Як монотерапія  або у комбінації з іншими протиепілептичними препаратами:

– для лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічних, тонічних, тоніко-клонічних нападів, абсансів, міоклонічних та атонічних нападів); синдрому Леннокса-Гасто;

– для лікування парціальних епілептичних нападів (парціальних нападів із вторинною генералізацією чи без).

Діти.  Як  монотерапія або у  комбінації з іншими протиепілептичними препаратами:

– для лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічних, тонічних, тоніко-клонічних нападів, абсансів, міоклонічних та атонічних нападів); синдрому Леннокса-Гасто;

– для лікування парціальних епілептичних нападів (парціальних нападів із вторинною генералізацією чи без).

Лікування маніакального синдрому при біполярних розладах.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.

Гострий гепатит.

Хронічний гепатит.

Випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинені лікарськими препаратами.

Печінкова порфірія.

Комбінація з мефлохіном і екстрактом звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив вальпроату на інші лікарські засоби. Вальпроєва кислота є інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A системи цитохрому P450. Очікувані метаболічні ефекти можуть бути виведені на основі відповідних схем лікування.

Особливо важливі нижчезазначені види взаємодій.

Нейролептики, інгібітори моноаміноксидази (ІМАО), антидепресанти та бензодіазепіни. Препарат може потенціювати ефекти інших нейропсихотропних засобів, таких як нейролептики, ІМАО, антидепресанти і бензодіазепіни. У зв’язку з цим необхідне клінічне спостереження і, можливо, коригування терапії. Дані клінічного дослідження показали, що додавання оланзапіну до терапії вальпроатом або літієм може значно підвищити ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних з оланзапіном, таких як – нейтропенія, тремор, сухість у роті, підвищення апетиту, підвищення маси тіла, розлади мовлення та сонливість.

Фенобарбітал. Вальпроат збільшує плазмові концентрації фенобарбіталу через інгібування печінкового метаболізму, в результаті чого виникає сонливість, особливо у дітей. Тому необхідне клінічне спостереження за станом пацієнтів протягом перших 15 днів комбінованої терапії. При виникненні сонливості дозу фенобарбіталу слід негайно зменшити та, якщо необхідно, визначити його плазмову концентрацію.

Примідон. Вальпроат збільшує плазмові концентрації примідону, при цьому асоційовані з ним небажані ефекти (такі як сонливість) посилюються. Цей вид взаємодії зникає при тривалій терапії. Рекомендується клінічне спостереження, особливо на початку застосування комбінованої терапії, з коригуванням дози примідону в разі необхідності.

Фенітоїн. Вальпроат зменшує загальні плазмові концентрації фенітоїну. Зокрема, він збільшує концентрацію вільної фракції фенітоїну з можливою появою ознак передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн з його місць зв’язування з білками плазми крові і зменшує його печінковий катаболізм). У зв’язку з цим рекомендується клінічне спостереження. При проведенні аналізу щодо визначення плазмових концентрацій фенітоїну слід вимірювати саме рівень його вільної фракції.

Карбамазепін. Повідомлялося про випадки клінічної токсичності у пацієнтів, які отримували вальпроат натрію/вальпроєву кислоту одночасно з карбамазепіном. Це зумовлено тим, що вальпроат натрію/вальпроєва кислота може потенціювати токсичні ефекти карбамазепіну. У зв’язку з цим рекомендується клінічне спостереження, особливо на початку застосування комбінованої терапії, з коригуванням дози в разі необхідності.

Ламотриджин. При одночасному застосуванні ламотриджину і вальпроєвої кислоти може підвищуватися ризик виникнення висипань, коли на тлі терапії вальпроєвою кислотою, яка вже триває якийсь час, починають приймати ламотриджин. У результаті застосування вальпроату натрію метаболізм ламотриджину може зменшуватися, а його середній період напіввиведення – збільшуватися. Якщо можливо, дозу ламотриджину в таких випадках слід зменшити.

Зидовудин. Застосування вальпроату натрію/вальпроєвої кислоти може призводити до вираженого збільшення плазмової концентрації зидовудину, при цьому підвищується ризик токсичного впливу зидовудину.

Літій. Вальпроат не впливає на рівні літію в сироватці крові.

Фелбамат. Вальпроат може знижувати середній кліренс фелбамату на 16 %.

Темозоломід. Одночасне застосування темозоломіду та вальпроату натрію/вальпроєвої кислоти може призвести до незначного зниження кліренсу темозоломіду, яке з клінічної точки зору не є значущим.

Вплив інших лікарських засобів на вальпроєву кислоту. Протиепілептичні засоби з фермент-індукуючими ефектами (особливо фенітоїн, фенобарбітал, примідон і карбамазепін) знижують сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти. При застосуванні комбінованої терапії цими лікарськими засобами слід відкоригувати дозу відповідно до клінічної відповіді та рівня препарату у крові.

Комбінація фелбамату та вальпроату знижує кліренс вальпроєвої кислоти на 22-50 %, і, відповідно, підвищується концентрація вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідно контролювати її концентрацію у плазмі крові.

Мефлохін посилює метаболізм вальпроєвої кислоти. Крім того, він може спричиняти судоми, що призводить до ризику виникнення епілептичного нападу, якщо ці два лікарські засоби застосовувати одночасно. Тому може виникнути необхідність корекції дози препарату Енкорат Хроно.

Застосування препарату Енкорат Хроно одночасно з лікарськими засобами, які мають високий ступінь зв’язування з білками плазми крові (наприклад ацетилсаліциловою кислотою), може призводити до підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти у плазмі крові.

Одночасне застосування з циметидином або еритроміцином з високою імовірністю буде призводити до збільшення сироваткової концентрації вальпроєвої кислоти (через зниження печінкового метаболізму вальпроєвої кислоти).

Карбапенеми.

Повідомлялося про зниження рівня вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з препаратами групи карбапенемів (паніпенем, меропенем, іміпенем), що призводять до 60-100 % зниження рівня вальпроєвої кислоти протягом двох днів, іноді пов’язаного з судомами. У зв’язку зі швидким та значним зменшенням концентрації препарату одночасного застосування карбапенемових засобів у стабілізованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту, необхідно  уникати (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо лікування цими антибіотиками не можна уникнути, слід проводити ретельний контроль рівня вальпроєвої кислоти в крові.

Холестирамін може знижувати абсорбцію препарату Енкорат Хроно.

Рифампіцин може зменшувати рівень вальпроату в крові, що призводить до зниження його терапевтичного ефекту. При застосуванні вальпроату одночасно з рифампіцином може знадобитися корекція дози вальпроату.

Комбінації, які вимагають особливих застережень при застосуванні.

З азтреонамом: ризик виникнення судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрації препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція дози протисудомного препарату під час лікування антибактеріальним препаратом та після його відміни.

Комбінації, які слід брати до уваги.

З німодипіном (перорально, та, як екстраполяція, парентерально): посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації у плазмі крові (зниження його метаболізму під дією вальпроату).

Інші взаємодії. Вальпроєва кислота зазвичай не зумовлює ферментіндукуючого впливу, тому вона не зменшує загальну плазмову концентрацію естрогену та прогестерону у жінок, які застосовують гормональні контрацептиви. З цієї ж причини вона не зменшує загальну плазмову концентрацію антагоністів вітаміну К.

На відміну від цього, препарат Енкорат Хроно може збільшувати концентрацію вільної фракції варфарину через конкурування за місця зв’язування з альбуміном. Тому у пацієнтів, які отримують антагоністи вітаміну К, слід більш ретельно контролювати протромбіновий час.

Одночасне застосування вальпроату і топірамату було асоційоване з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, які отримують цю комбінацію лікарських засобів, для своєчасного виявлення ознак та симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії.

Кветіапін. Одночасне застосування вальпроату і кветіапіну може підвищити ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії.

 

Особливості застосування.

Хоча вальпроат натрію лише в рідкісних випадках спричиняє імунологічні прояви, слід зважувати співвідношення користь/ризик, перш ніж застосовувати його пацієнтам з дисемінованим червоним вовчаком.

Тяжке ураження печінки.

Умови виникнення. Відзначені випадки тяжкого ураження печінки, яке інколи може призводити до летального наслідку. Досвід показує, що найвищий ризик, особливо у разі одночасного прийому інших протиепілептичних препаратів, спостерігається у немовлят і дітей віком до 3 років з тяжкою епілепсією, зокрема це стосується дітей з ураженням головного мозку, розумовою відсталістю та/або генетично зумовленими метаболічними або дегенеративними захворюваннями.

У дітей віком від 3 років частота таких ускладнень значно зменшується та поступово знижується з віком.

У більшості випадків таке ураження печінки відзначалася протягом перших 6 місяців лікування, зазвичай протягом 2-12 тижнів, та найчастіше – при комплексній протиепілептичній терапії.

Ознаки, на які потрібно звернути увагу. Ранній діагноз базується на клінічній картині. Зокрема, слід враховувати такі симптоми, які можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів у групі ризику (див. вище «Умови виникнення»):

– неспецифічні симптоми, що з’являються раптово, наприклад астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді пов’язані з повторними випадками блювання та болю у животі.

– у пацієнтів з епілепсією – рецидив епілептичних нападів.

Пацієнта (або його сім’ю) потрібно поінформувати щодо необхідності негайно звернутися по медичну допомогу при появі таких симптомів. Необхідно негайно обстежити пацієнта, у т. ч. провести клінічні обстеження, лабораторні дослідження функції печінки.

Виявлення. Дослідження функції печінки слід провести до початку терапії, а потім регулярно протягом перших 6 місяців лікування. Необхідно наголосити, що часто спостерігається ізольоване і транзиторне підвищення рівнів трансаміназ без клінічних ознак, особливо на початку терапії. Крім звичайних досліджень, найбільш інформативними є дослідження, що відображають синтез білка, особливо рівні протромбіну. У разі підтвердження патологічно низького рівня протромбіну, особливо у зв’язку з іншими біологічними патологічними показниками (значне зниження рівнів фібриногену та факторів коагуляції, підвищення рівня білірубіну та печінкових ферментів), необхідно негайно припинити терапію препаратом Енкорат Хроно. Як застережний захід та при одночасному застосуванні слід також припинити терапію саліцилатами, оскільки вони мають однаковий метаболічний шлях. Слід повторно виконати лабораторні аналізи залежно від виявлених змін показників.

Панкреатит. Дуже рідко спостерігалися випадки тяжкого панкреатиту, іноді з летальним наслідком. Особливо високий цей ризик у дітей раннього віку. З віком ризик цього ускладнення зменшується. Факторами ризику можуть бути важкі епілептичні судоми, неврологічний дефіцит та протисудомна політерапія. Ризик летального наслідку зростає при наявності у пацієнта порушення функції печінки на тлі панкреатиту.

Якщо у пацієнта гострий біль у животі, необхідно якомога швидше провести медичне обстеження. Пацієнтам з панкреатитом застосування вальпроату натрію слід припинити.

Дітям віком до 3 років препарат Енкорат Хроно слід застосовувати лише як монотерапію. Пацієнтам цієї вікової групи терапію слід розпочинати лише після зважування клінічних переваг та ризику ураження печінки або панкреатиту. Разом з цим не слід застосовувати саліцилати дітям віком до 16 років (див. довідкову інформацію щодо аспірину/саліцилатів щодо синдрому Рея).

Як запобіжний захід, враховуючи ризик гепатотоксичності, не слід застосовувати одночасно з цим препаратом похідні саліцилової кислоти.

У пацієнтів з порушенням функції нирок можуть бути підвищеними концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти в сироватці крові, у зв’язку з чим дозу для таких пацієнтів слід зменшувати.

До початку терапії необхідно зробити аналіз крові (загальний клінічний аналіз крові, з визначенням кількості тромбоцитів, часу кровотечі та часу згортання крові), якщо у пацієнта планується хірургічна операція або у разі виникнення гематом чи спонтанної кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»).

При підозрі на дефіцит ферментів, який впливає на цикл утворення сечовини в печінці, до початку лікування слід перевірити метаболічну функцію, оскільки існує ризик розвитку гіперамоніємії під дією вальпроату.

Необхідно попереджати пацієнта про ризик збільшення маси тіла на початку лікування і вживати належних заходів для зменшення цього ефекту (див. розділ «Побічні реакції»).

Жінки репродуктивного віку. Рішення про застосування препарату жінкам репродуктивного віку слід приймати лише після дуже ретельної оцінки, якщо користь від його застосування переважає ризик виникнення вроджених вад розвитку дитини. Таку оцінку слід виконувати як перед першим призначенням препарату, так і жінкам, які вже отримують терапію цим препаратом і планують вагітність.

Суїцидальні думки та поведінка. Надходили повідомлення про виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які отримували протиепілептичні засоби за декількома показаннями. Метааналіз даних, отриманих у ході рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних засобів, також показав незначне підвищення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм цього ефекту не відомий.

У зв’язку з цим слід спостерігати за пацієнтами для своєчасного виявлення суїцидальних думок та поведінки і призначати належну терапію. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) слід попереджати, що при появі ознак суїцидальних думок або поведінки слід негайно звернутися по медичну допомогу.

Пацієнтів із супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу ІІ слід попередити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.

Не рекомендується вживати алкогольні напої під час лікування вальпроатом.

Вплив на лабораторні та діагностичні тести. Оскільки вальпроат виводиться в основному нирками, частково у формі кетонових тіл, аналіз сечі на кетонові тіла може дати хибнопозитивний результат у пацієнтів з цукровим діабетом.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Ризик, пов’язаний з епілепсією та препаратами проти епілепсії. У новонароджених, матері яких хворіють на епілепсію та отримують антиепілептичне лікування, загальний рівень вад розвитку був вищий, ніж показники (близько 3 %), отримані у загальній популяції. Повідомлялося, що при застосуванні декількох препаратів відзначалося збільшення кількості дітей з вадами розвитку. Найчастішими вадами розвитку були заяча губа і серцево-судинні порушення.

Не потрібно раптово припиняти антиепілептичну терапію, тому що це може призвести до виникнення судом, що може становити серйозну загрозу для вагітної та плода.

Відміняти застосування препаратів для лікування епілепсії потрібно під наглядом спеціаліста.

Ризик, пов'язаний із судомами. У період вагітності тоніко-клонічні судоми та епілептичний стан з гіпоксією становлять особливий ризик летального наслідку для матері та ненародженої дитини.

Ризик, пов'язаний з вальпроатом. У людини доступні дані свідчать про підвищену частоту незначних та значних вад розвитку, включаючи, зокрема, порушення закриття ембріональної нервової трубки, черепно-лицьові дефекти, деформації кінцівок, вади розвитку серцево-судинної системи, гіпоспадію та численні патології різних систем організму дітей, матері яких отримували вальпроат для лікування епілепсії, порівняно з цією частотою для певних інших протиепілептичних засобів.

Дані метааналізу (у тому числі дані реєстрів і когортних досліджень) показали, що частота вроджених вад розвитку у дітей, матері яких хворіють на епілепсію та отримували монотерапію вальпроатом у період вагітності, становить 10,73 % (95 % ДІ: 8,16-13,29). Наявні дані свідчать про залежність цього ефекту від дози.

Наявні дані свідчать про те, що тератогенний ризик вищий при застосуванні вальпроату у складі комбінованої терапії протиепілептичними засобами, ніж при його застосуванні як монотерапії.

Деякі дані вказують на зв’язок між впливом вальпроату на плід під час внутрішньоутробного розвитку та ризиком затримки розвитку, особливо вербального розвитку (вербального IQ), у дитини.

Затримка розвитку часто супроводжується вадами розвитку та/або дисморфією. Проте встановити причинно-наслідковий зв’язок важко, враховуючи можливий вплив на ці явища інших факторів, таких як низький рівень IQ у матері чи батька дитини, соціальні та екологічні фактори і незадовільний контроль судом у матері у період вагітності.

Також повідомлялося про розлади аутичного спектра у дітей, які зазнали впливу вальпроату під час внутрішньоутробного розвитку.

Враховуючи вищесказане, жінок репродуктивного віку необхідно інформувати про ризики та переваги застосування вальпроату у період вагітності. Жінкам перед першим призначенням препарату Енкорат Хроно або жінкам, які вже отримують препарат і планують вагітність, необхідна консультація з лікарем; при цьому лікарям настійно рекомендується обговорити з пацієнтками питання, пов’язані з впливом даного лікарського засобу на репродуктивну систему.

Якщо пацієнтка планує вагітність, необхідно переглянути доцільність подальшого застосування препарату Енкорат Хроно незалежно від того, за якими показаннями він застосовується. Якщо препарат Енкорат Хроно застосовується з метою профілактики при біполярних розладах, доцільно відмінити його. Якщо після ретельної оцінки ризиків і переваг було вирішено продовжувати терапію препаратом Енкорат Хроно за будь-якими показаннями у період вагітності, рекомендується застосовувати найнижчу ефективну дозу, розділяючи добову дозу на декілька прийомів протягом дня. Форма з пролонгованою дією може бути кращою за будь-які інші лікарські форми.

Крім того, якщо можливо, ще до запланованої вагітності слід розпочати прийом фолієвої кислоти в належних дозах (наприклад 5 мг щоденно), оскільки це може мінімізувати ризик порушення закриття ембріональної нервової трубки.

У період вагітності терапію вальпроатом не слід відміняти без повторної оцінки співвідношення користь/ризик.

Необхідно розпочати пренатальне спостереження спеціалістами для своєчасного виявлення можливого розвитку порушення закриття ембріональної нервової трубки або інших вад розвитку.

Ризик для новонароджених. Повідомлялося про окремі випадки геморагічного синдрому у новонароджених, матері яких отримували вальпроат натрію/вальпроєву кислоту під час вагітності. Цей геморагічний синдром зумовлений тромбоцитопенією та  гіпофібриногенемією. Також повідомлялося про випадки афібриногенемії, деякі з яких були летальними. Однак цей синдром слід відрізняти від зниження рівнів факторів зсідання крові, залежних від вітаміну К, спричиненого фенобарбіталом та індукторами ферментів.

У зв’язку з цим для новонароджених слід робити аналіз крові з визначенням кількості тромбоцитів, плазмового рівня фібриногену, тести на зсідання крові та визначення рівня факторів зсідання крові.

Випадки гіпоглікемії були зареєстровані у новонароджених, матері яких приймали вальпроат протягом ІІІ триместру вагітності.

Випадки гіпотиреозу були зареєстровані у новонароджених, матері яких приймали вальпроат у період вагітності.

Абстинентний синдром відміни (зокрема збудження, дратівливість, підвищена збудливість, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезія, порушення тонусу, тремор, судоми та порушення харчування) можуть виникнути у новонароджених, матері яких приймали вальпроат протягом останнього триместру вагітності.

Годування груддю. Екскреція вальпроату натрію у грудне молоко становить приблизно 1-10 % від його концентрації в сироватці крові.

Цей лікарський засіб може виявляти фармакологічні ефекти у новонароджених. У разі прийому препарату слід відмовитися від годування груддю.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтів, які керують автотранспортом аба іншими механізмами, слід попередити про небезпеку виникнення сонливості, особливо у разі комплексної протисудомної терапії або одночасного застосування інших медичних препаратів, які можуть посилювати сонливість.

 

Спосіб застосування та дози.

Енкорат Хроно – це препарат з уповільненим вивільненням діючої речовини, що дає змогу знизити максимальну концентрацію діючої речовини в плазмі та забезпечує більш рівномірні концентрації препарату у плазмі впродовж доби.

Обираючи дозу, слід враховувати, що цей лікарський засіб призначають дорослим і дітям з масою тіла понад 17 кг .

Цю лікарську форму не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років (існує ризик потрапляння у дихальні шляхи при ковтанні).

Дозування.

Початкова добова доза препарату зазвичай становить 10-15 мг/кг, потім її підвищують до досягнення оптимальної дози (див. «Початок лікування»).

Середня добова доза становить 20-30 мг/кг. Однак якщо епілепсія є неконтрольованою при таких дозах, їх можна збільшити при ретельному спостереженні за станом пацієнта.

Для дітей звичайна доза становить 30 мг/кг на добу.

Для дорослих звичайна доза становить 20-30 мг/кг на добу.

Для осіб літнього віку дозу слід встановлювати залежно від рівня контролю над епілепсією.

Добову дозу визначають залежно від віку та маси тіла пацієнта, однак слід також враховувати широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроату.

Встановлено кореляцію між добовою дозою, концентрацією препарату в сироватці крові та терапевтичним ефектом: дозу слід встановлювати на основі клінічної відповіді. Визначення концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі може стати доповненням до клінічного спостереження у випадках, коли епілепсію не вдається адекватно контролювати або коли існує підозра на розвиток побічних ефектів. Діапазон терапевтично ефективних концентрацій вальпроату в плазмі крові зазвичай становить 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).

Спосіб застосування.

Приймають внутрішньо.

Добову дозу слід приймати за 1 або 2 рази, бажано під час вживання їжі.

Одноразове приймання можливе у випадку добре контрольованої епілепсії.

Таблетку ковтають цілою, не подрібнюючи  та не розжовуючи її.

Початок лікування.

• При переході на Енкорат Хроно рекомендується зберігати добову дозу у пацієнтів, належний контроль над захворюванням у яких був досягнутий при застосуванні форм вальпроату із негайним вивільненням діючої речовини.

• Якщо пацієнт вже отримує терапію та приймає інші протиепілептичні препарати, лікування препаратом Енкорат Хроно слід починати поступово, досягаючи оптимальної дози приблизно через 2 тижні, після чого, залежно від ефективності лікування, зменшують дози препаратів, що приймаються одночасно.

• Якщо пацієнт не приймає будь-які інші протиепілептичні препарати, то дозу слід збільшувати поступово з інтервалом у 2-3 доби, щоб досягти оптимальної дози приблизно через тиждень.

• Якщо необхідно, то комбіноване лікування із застосуванням інших протиепілептичних препаратів слід розпочинати поступово (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Діти.

Препарат призначають дітям з масою тіла понад 17 кг . Цю лікарську форму не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років (існує ризик потрапляння у дихальні шляхи при ковтанні).

Дітям віком до 3 років рекомендується застосування вальпроату як монотерапії, але до початку терапії слід ретельно оцінити терапевтичну користь вальпроату відносно ризику ураження печінки або розвитку панкреатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Необхідно уникати одночасного застосування саліцилатів для лікування дітей віком до 3 років через ризик розвитку гепатотоксичності.

 

Передозування.

При плазмових концентраціях, вищих у 5-6 разів від терапевтичного максимуму, можливе виникнення нудоти, блювання та запаморочення.

Ознаки гострого масивного передозування зазвичай включають: поверхневу або глибоку кому, м’язову гіпотонію, гіпорефлексію, міоз, розлади дихальної функції, метаболічний ацидоз, артеріальну гіпотензію, циркуляторний колапс/шок.

Спостерігалися летальні випадки масивного передозування. Однак прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий.

Симптоми при передозуванні можуть варіюватися, і за наявності дуже високих рівнів діючої речовини в плазмі крові можливе виникнення судом.

Повідомлялося про випадки внутрішньочерепної артеріальної гіпертензії, спричиненої набряком головного мозку.

Наявність натрію у складі вальпроату може призвести до гіпернатріємії при передозуванні.

Стаціонарні заходи при передозуванні мають бути наступними: промивання шлунка може бути корисним протягом періоду до 10-12 годин після прийому препарату; необхідний контроль серцевої діяльності та дихальної функції.

У декількох окремих випадках успішно застосовували налоксон. У разі масивного передозування успішно застосовували гемодіаліз та гемоперфузію.

 

Побічні реакції.

Вроджені, родинні та генетичні розлади (див. розділ «Застосування у період вагітності або  годування груддю»).

З боку системи крові:

  анемія, тромбоцитопенія (див. розділ «Особливості застосування»); панцитопенія, лейкопенія; ураження кісткового мозку, включаючи істинну еритроцитарну аплазію, агранулоцитоз; макроцитарна анемія, макроцитоз.

Повідомлялося про випадки зменшення рівнів фібриногену або збільшення тривалості часу кровотечі (особливо при застосуванні високих доз препарату), як правило, без клінічних наслідків. Вальпроат інгібує другу фазу агрегації тромбоцитів.

Аплазія червоного кісткового мозку або істинна еритроцитарна аплазія.

Існують повідомлення про розлади з боку зсідання крові, які відповідали хворобі  Віллебранда I типу. Необхідно виконувати аналіз крові (загальний клінічний аналіз крові з підрахунком кількості тромбоцитів, часу кровотечі та проведенням тестів на зсідання крові, включаючи визначення рівня фактора VIII) перед початком терапії, а також якщо у пацієнта планується хірургічне втручання або у разі виникнення гематоми чи спонтанної кровотечі.

Результати обстежень. У результаті застосування препарату кількість тромбоцитів у крові може зменшуватися до 10 000-­30 000/мм3. Часто цей ефект є дозозалежним і тимчасовим. Рекомендується визначати кількість тромбоцитів перед початком лікування та через 3-6 місяців після його початку, а також перед будь-яким хірургічним втручанням, особливо якщо застосовувати дози вище 30 мг/кг/добу.

Зниження рівня факторів коагуляції (щонайменше одного), патологічні результати тестів на коагуляцію (наприклад подовження протромбінового часу, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, подовження тромбінового часу, підвищення показника міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС)) (див. розділи «Особливості застосування» та  «Застосування у період вагітності або  годування груддю»), дефіцит біотину/дефіцит біотинідази.

Метаболічні та аліментарні розлади

: підвищення апетиту, збільшення маси тіла (слід ретельно спостерігати за збільшенням маси тіла, оскільки воно є причиною ризику розвитку полікістозного синдрому яєчників (див. розділ «Особливості застосування»)); гіпонатріємія; гіперамоніємія, повідомлялося про поодинокі випадки гіперамоніємії без значущих уражень печінки, що підтверджувалося за результатами стандартних печінкових проб. Якщо клінічні прояви відсутні, то немає необхідності відміняти терапію. Однак якщо гіперамоніємія супроводжується неврологічними симптомами, слід провести додаткові обстеження (див. також розділ «Особливості застосування»).

З боку психіки: дезорієнтація, стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресія*, збудження*, порушення уваги*; анормальна поведінка*, психомоторна гіперактивність*, труднощі з навчанням*.

* Ці побічні реакції головним чином спостерігаються у дітей.

З боку нервової системи: тремор; екстрапірамідні розлади, ступор*, сонливість, судоми*, погіршення пам’яті, головний біль, ністагм, запаморочення може спостерігатися через кілька хвилин після внутрішньовенної ін’єкції; спонтанно зникає протягом декількох хвилин; кома*, енцефалопатія*, летаргія* (див. нижче), оборотний паркінсонізм, атаксія, парестезія, дрібноамплітудний постуральний тремор (у першу чергу, верхніх кінцівок, він може бути лише тимчасовим; може бути потрібне зменшення дози); оборотна деменція, пов’язана з оборотною мозковою атрофією, когнітивний розлад.

*Ступор та летаргія, що можуть призвести до транзиторної коми/енцефалопатії; вони можуть бути ізольованими або пов’язаними зі збільшенням частоти нападів енцефалопатії під час терапії, їх прояви зменшуються після припинення прийому або зменшення дози препарату. Найчастіше такі ефекти виникають при комплексному лікуванні (особливо з фенобарбіталом або топіраматом) або після різкого підвищення дози вальпроату.

Повідомлялося про випадки седації (особливо при прийомі з іншими протисудомними препаратами).

Повідомлялося про випадки минущого синдрому Паркінсона.

З боку органів слуху: глухота.

З боку серцево-судинної системи:

кровотеча (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або  годування груддю»); васкуліт.

З боку травного тракту: нудота, блювання, захворювання ясен (в основному гіперплазія ясен), стоматит, біль у верхній частині живота, діарея, які часто спостерігаються у деяких пацієнтів на початку лікування, але вони зазвичай зникають через кілька днів без відміни лікування. Частоту виникнення цих розладів можна значно зменшити, якщо збільшувати дози препарату дуже повільно, застосовувати таблетки, вкриті оболонкою, сповільненого вивільнення (Хроно) та приймати препарат на початку прийому їжі.  В цих випадках може бути призначена симптоматична терапія; панкреатит, іноді летальний (див. розділ «Особливості застосування»). Усім пацієнтам, які скаржаться на гострий біль у животі на тлі прийому вальпроату натрію/вальпроєвої кислоти, необхідно негайно проводити медичне обстеження (аналіз ферментів підшлункової залози, інші належні лабораторні дослідження).

З боку гепатобіліарної системи:

ураження печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки виникнення тяжкого ураження печінки, включаючи печінкову недостатність, іноді летальну. Підвищення рівня печінкових ферментів, особливо на початку терапії, яке зазвичай є транзиторним.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:  гіперчутливість, транзиторна та/або дозозалежна алопеція; ангіоневротичний набряк, висипання, проблеми з волоссям (наприклад патологічна текстура волосся, зміна кольору волосся, патологічний ріст волосся); токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, синдром лікарської гіперчутливості з еозинофілією і системними симптомами (DRESS). Спостерігалися такі шкірні реакції, як екзантематозні висипання.

З боку сечовидільної системи: ниркова недостатність, ураження нирок; енурез, нетримання сечі, тубулоінтерстиціальний нефрит, оборотний синдром Фанконі, але механізм дії поки ще не ясний.

З боку репродуктивної системи: дисменорея; аменорея; чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників; гінекомастія.

З боку дихальної системи: плевральний випіт.

З боку ендокринної системи: синдром неадекватної секреції АДГ (СНС АДГ), гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізм, акне, облисіння у чоловіків та/або збільшення андрогену);  гіпотиреоз (див. розділ «Застосування у період вагітності або  годування груддю»).

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (в тому числі кісти та поліпи): мієлодиспластичний синдром.

З боку кістково-м’язової системи:

зменшення мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз і переломи у пацієнтів, які отримують тривалу терапію із застосуванням вальпроату. Механізм, за допомогою якого вальпроат впливає на метаболізм кісткової тканини, не визначений; системний червоний вовчак (див. розділ «Особливості застосування»), рабдоміоліз (див. розділ «Особливості застосування»).

Загальні розлади. Повідомлялося про випадки гіпотермії. Повідомлялося про випадки виникнення нетяжких периферичних набряків.

Допоміжна речовина жовтий захід FCF (E 110), що є у складі препарату, може спричиняти алергічні реакції.

 

 

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

Таблетки по 200 мг: по 10 таблеток у стрипі, по 3 стрипи в картонній коробці.

Таблетки по 300 мг або 500 мг: по 10 таблеток у стрипі, по 1 або по 3 стрипи в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Сан Фармасьютикал Індастріз Лтд, Індія.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Сурвей № 214, Гавернмент Індастріал Ерія, Фаза ІІ, Сільвасса – 396230 (У.Т. Дадра & Нагар Хавелі), Індія.