Амлесса таблетки 4 мг + 5 мг блістер №30

діючі речовини: периндоприлу терт-бутиламін та амлодипін;

1 таблетка містить 4 мг периндоприлу терт-бутиламіну (що відповідає 3,34 мг периндоприлу) та 5 мг амлодипіну (що відповідає 6,935 мг амлодипіну бесилату) або

4 мг периндоприлу терт-бутиламіну (що відповідає 3,34 мг периндоприлу) та 10 мг амлодипіну (що відповідає 13,870 мг амлодипіну бесилату), або

8 мг периндоприлу терт-бутиламіну (що відповідає 6,68 мг периндоприлу) та 5 мг амлодипіну (що відповідає 6,935 мг амлодипіну бесилату), або

8 мг периндоприлу терт-бутиламіну (що відповідає 6,68 мг периндоприлу) та 10 мг амлодипіну (що відповідає 13,870 мг амлодипіну бесилату);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; крохмаль прежелатинізований; натрію крохмальгліколят; кальцію хлорид, гексагідрат; натрію гідрокарбонат; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

4 мг/5 мг: білі або майже білі, круглі, трохи двоопуклі таблетки зі скошеними краями;

4 мг/10 мг: білі або майже білі, у формі капсули, двоопуклі, з насічкою з одного боку таблетки;

8 мг/5 мг: білі або майже білі, круглі, двоопуклі таблетки зі скошеними краями;

8 мг/10 мг: білі або майже білі, круглі, двоопуклі зі скошеними краями таблетки з рискою з одного боку.

Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту. Інгібітори АПФ у комбінації з антагоністами кальцію. Код АТХ C09B B04.

Фармакодинаміка.

Швидкість та ступінь всмоктування периндоприлу та амлодипіну як монопрепаратів у складі препарату Амлесса суттєво не відрізняються.

Периндоприл

Периндоприл є інгібітором ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), який перетворює АПФ. Перетворювальний фермент, або кіназа, є екзопептидазою, яка дає змогу перетворювати ангіотензин I на ангіотензин II, а також спричиняє розпад вазодилататорного агента брадикініну з утворенням неактивного гептапептиду. Гальмування активності АПФ призводить до зменшення концентрації ангіотензину II у плазмі крові, що супроводжується збільшенням активності реніну у плазмі (шляхом інгібування негативної оцінки вивільнення реніну) і зменшенням секреції альдостерону. Оскільки АПФ блокує брадикінін, гальмування активності цього ферменту призводить до збільшення активності циркулюючої та локальної калікреїн-кінінової системи і, тим самим, – до активації системи простагландинів. Такий механізм сприяє дії інгібіторів АПФ щодо зниження артеріального тиску і частково відповідає за появу деяких побічних ефектів (наприклад кашлю).

Периндоприл в організмі перетворюється на активний метаболіт – периндоприлат. Інші метаболіти не демонструють гальмування активності АПФ in vitro.

Амлодипін

Амлодипін – антагоніст іонів кальцію, який блокує надходження іонів кальцію крізь мембрани до клітин гладких м’язів міокарда та судин. Механізм гіпотензивної дії амлодипіну зумовлений безпосереднім впливом на гладкі м’язи судин. Точний механізм дії амлодипіну при стенокардії не встановлений, але відомо, що амлодипін зменшує ішемію міокарда двома шляхами.

Амлодипін розширює периферичні артеріоли і таким чином знижує загальний периферичний опір (постнавантаження), проти якого працює серце. Зниження навантаження на серце призводить до зниження споживання енергії та потреби міокарда в кисні.

Механізм дії амлодипіну також, можливо, залучає розширення основних коронарних артерій та коронарних артеріол. Таке розширення збільшує постачання кисню до міокарда у пацієнтів зі стенокардією Принцметала. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією дозування 1 раз на добу забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску (як у положенні стоячи, так і лежачи) протягом усього 24-годинного інтервалу.

У пацієнтів зі стенокардією прийом амлодипіну 1 раз на добу подовжує загальний активний час, час до початку стенокардії та час до депресії 1 мм сегмента ST. Амлодипін знижує частоту стенокардії та зменшує необхідність прийому таблеток нітрогліцерину.

Фармакокінетика.

Периндоприл

Після перорального прийому периндоприл швидко всмоктується, максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) досягається протягом 1 години. Період напіввиведення (t1/2) периндоприлу з плазми крові становить 1 годину.

Периндоприл являє собою проліки. 27 % від прийнятої дози периндоприлу потрапляє у кровотік у вигляді активного метаболіту периндоприлату. Крім активного периндоприлату периндоприл утворює ще 5 неактивних метаболітів. Сmax периндоприлату у плазмі крові досягається через 3-4 години.

Оскільки вживання їжі зменшує перетворення периндоприлу на периндоприлат, а отже, зменшується і його біодоступність, то периндоприлу терт-бутиламін рекомендується приймати перорально в одноразовій добовій дозі вранці перед прийомом їжі.

Існує лінійний взаємозв’язок між дозою периндоприлу та його концентрацією у плазмі крові.

Об’єм розподілу незв’язаного периндоприлату становить приблизно 0,2 л/кг. Зв’язування периндоприлату з білками плазми становить 20 %, в основному, з АПФ, але є дозозалежним. Периндоприлат виводиться із сечею, період остаточного напіввиведення незв’язаного периндоприлату становить приблизно 17 годин. Стан рівноваги досягається через 4 доби.

Виведення периндоприлату зменшується у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів із серцевою або нирковою недостатністю. Тому необхідно регулярно проводити моніторинг рівня калію та креатиніну.

Діалізний кліренс периндоприлату становить 70 мл/хв.

Кінетика периндоприлу змінюється у хворих на цироз печінки: печінковий кліренс основної молекули зменшується вдвічі. Однак кількість периндоприлату, що утворюється, не зменшується. Отже, таким хворим не потрібно коригувати дозу.

Амлодипін

Після перорального прийому в терапевтичних дозах амлодипін добре всмоктується і досягає Сmax через 6-12 годин після прийому. Абсолютна біодоступність становить від 64 до 80 %. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Вживання їжі не впливає на біодоступність амлодипіну. Дослідження in vitro показали, що приблизно 97,5 % циркулюючого амлодипіну зв’язується з білками плазми крові.

T1/2 становить приблизно 35-50 годин, що дозволяє призначати препарат 1 раз на добу. Амлодипін метаболізується у печінці з утворенням неактивних метаболітів. 60 % від прийнятої дози виводиться із сечею, а 10 % препарату – у незміненому вигляді.

Застосування пацієнтам літнього віку. Час, необхідний для досягнення Сmax амлодипіну, однаковий як у пацієнтів літнього віку, так і у молодших пацієнтів. У людей літнього віку спостерігається тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, що призводить до збільшення AUC (площі під кривою «концентрація/ час») та t1/2. Рекомендований режим дозування для пацієнтів літнього віку є аналогічним, однак збільшення дози слід проводити з обережністю.

Застосування пацієнтам із нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування пацієнтам із порушенням функції печінки. T1/2 амлодипіну, як і всіх антагоністів кальцію, збільшується у пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Артеріальна гіпертензія та/або ішемічна хвороба серця (якщо необхідне лікування периндоприлом та амлодипіном).

Підвищена чутливість до периндоприлу (або до будь-яких інших інгібіторів АПФ), до амлодипіну (або до інших дигідропіридинів) або до будь-якої допоміжної речовини препарату;

ангіоневротичний набряк в анамнезі після застосування будь-яких інгібіторів АПФ;

ідіопатичний або спадковий ангіоневротичний набряк;

тяжка артеріальна гіпотензія;

шок, включаючи кардіогенний шок;

обструкція вихідного тракту лівого шлуночка (наприклад виражений стеноз аорти);

нестабільна стенокардія;

серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда (протягом перших 28 днів);

другий і третій триместри вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»);

одночасне застосування з препаратами, що містять діючу речовину аліскірен, пацієнтам, хворим на цукровий діабет, або пацієнтам з нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»);

супутнє застосування з комбінацією сакубітрил/валсартан. Терапію периндоприлом можна починати не раніше ніж через 36 годин після останнього прийому комбінації сакубітрил/валсартан (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»);

екстракорпоральні методи лікування, що призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

значний двосторонній стеноз ниркової артерії або стеноз артерії до єдиної функціонуючої нирки (див. розділ «Особливості застосування»).

Усі застереження щодо окремого застосування периндоприлу і амлодипіну стосуються також і застосування лікарського засобу Амлесса.

Периндоприл

Препарати, що підвищують ризик ангіоневротичного набряку

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказане, оскільки це підвищує ризик ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»). Терапію сакубітрилом/валсартаном слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози периндоприлу. Терапію периндоприлом слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) і гліптинами (наприклад, лінагліптином, саксагліптином, ситагліптином, вілдагліптином) підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування протипоказане

Аліскірен. У хворих на цукровий діабет або з порушенням функції нирок підвищується ризик гіперкаліємії, погіршення функції нирок, серцево-судинної захворюваності та смертності.

Дані клінічних випробувань показали, що подвійна блокада системи ренін-ангіотензин-альдостерон (РААС) за рахунок комбінованого використання інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену пов’язана з більш високою частотою побічних явищ, таких як гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (у тому числі гостра ниркова недостатність) порівняно із застосуванням одного агента, що діє на РААС (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Екстракорпоральні методи лікування. Екстракорпоральні методи лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація із використанням певних мембран із високою гідравлічною проникністю (наприклад поліакрилонітрилових) та аферез ліпопротеїдів низької щільності із застосуванням декстрану сульфату, через підвищений ризик розвитку анафілактоїдних реакцій тяжкого ступеня (див. розділ «Протипоказання»). У разі необхідності проведення такого лікування слід розглянути можливість використання діалізної мембрани іншого типу або застосування іншого класу антигіпертензивних засобів.

Сакубітрил/валсартан. Одночасне застосування периндоприлу з сакубітрилом/валсартаном протипоказане, оскільки одночасне інгібування неприлізину та АПФ може призвести до підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку. Розпочинати застосування сакубітрилу/валсартану слід не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози периндоприлу. Терапію периндоприлом слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину

Опубліковано дані про те, що у пацієнтів зі встановленим атеросклерозом, серцевою недостатністю або цукровим діабетом з ураженням органів-мішеней одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину супроводжувалося підвищенням частоти виникнення артеріальної гіпотензії, непритомності, гіперкаліємії та погіршенням функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності) порівняно з такими при монотерапії препаратами, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС). Подвійна блокада (тобто комбінація інгібітора АПФ з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) може бути застосована в індивідуальних випадках та під ретельним контролем функції нирок, рівня калію та артеріального тиску.

Естрамустин

Підвищується ризик виникнення побічних реакцій, таких як ангіоневротичний набряк.

Калійзберігаючі діуретики (наприклад тріамтерен, амілорид), солі калію

Комбінація периндоприлу із вказаними препаратами не рекомендована через ризик гіперкаліємії (потенційно летальної), особливо у разі порушення функції нирок (адитивний ефект гіперкаліємії) (див. «Особливості застосування»). Якщо одночасне застосування все ж показано, їх слід застосовувати з обережністю та регулярно контролювати рівень калію в сироватці крові. Про застосування спіронолактону при серцевій недостатності див. нижче.

Літій

При застосуванні інгібіторів АПФ із препаратами літію можливе оборотне підвищення концентрації літію у плазмі і, відповідно, – підвищення ризику його токсичної дії. Не рекомендується застосовувати периндоприл із препаратами літію. У разі доведеної необхідності такого застосування обов’язково слід ретельно контролювати рівень літію у плазмі крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування, що потребує особливої уваги

Лікарські засоби, що спричиняють гіперкаліємію

Хоча рівень калію в сироватці зазвичай залишається в межах норми, в окремих пацієнтів, які приймають Амлессу, може виникнути гіперкаліємія. Деякі препарати можуть підвищувати частоту виникнення гіперкаліємії: аліскірен, солі калію, калійзберігаючі діуретики (наприклад, спіронолактон, тріамтерен або амілорид), інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), гепарини, імунодепресанти, такі як циклоспорин або такролімус, а також триметоприм і котримоксазол [триметоприм/сульфаметоксазол] (триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик амілорид). Поєднання Амлесси і вищевказаних препаратів підвищуватиме ризик гіперкаліємії, тому не рекомендується. Якщо супутнє застосування необхідне, потрібна обережність і частий контроль рівня калію в сироватці крові.

Протидіабетичні засоби (інсулін, пероральні цукрознижувальні засоби)

Епідеміологічні дослідження припускають, що одночасне застосування інгібіторів АПФ та цукрознижувальних засобів (інсулін, пероральні цукрознижувальні засоби) може призвести до посилення цукрознижувального ефекту з ризиком розвитку гіпоглікемії. Найбільш вірогідно цей феномен може виникати у перші тижні комбінованого лікування та у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Баклофен

Посилюється антигіпертензивний ефект. У разі необхідності слід контролювати артеріальний тиск та адаптувати дозу антигіпертензивних засобів.

При артеріальній гіпертензії, коли попередньо призначений діуретик міг спричинити недостатність води/електролітів, його необхідно відмінити перед початком лікування інгібітором АПФ (у таких випадках прийом діуретика може бути поновлено з часом) або необхідно призначити інгібітор АПФ у низькій дозі з поступовим її підвищенням.

При застійній серцевій недостатності на тлі прийому діуретика прийом інгібітора АПФ слід розпочинати з мінімальної дози, можливо, після зниження дози діуретика.

У будь-якому випадку необхідно контролювати функцію нирок (рівень креатиніну) протягом перших тижнів лікування інгібітором АПФ.

Калійзберігаючі діуретики (еплеренон, спіронолактон)

У разі одночасного застосування еплеренону або спіронолактону в дозах від 12,5 мг до 50 мг на добу з низькими дозами інгібітора АПФ необхідно мати на увазі, що:

у випадку недотримання рекомендацій щодо призначення даної комбінації існує ризик виникнення гіперкаліємії (можливо, летальної) під час лікування пацієнтів із серцевою недостатністю ІІ–ІV класу за класифікацією NYHA [Нью-Йоркська кардіологічна асоціація] та фракцією викиду < 40 %, які попередньо лікувалися інгібітором АПФ і петльовим діуретиком;

перед призначенням такої комбінації слід упевнитися у відсутності гіперкаліємії та ниркової недостатності;

рекомендовано проводити ретельний моніторинг каліємії та креатинінемії щотижнево під час першого місяця лікування, а надалі — щомісячно.

НПЗЗ, включаючи ацетилсаліцилову кислоту ≥ 3 г/добу

Можливе послаблення антигіпертензивного ефекту під час одночасного застосування інгібіторів АПФ з НПЗЗ, такими як ацетилсаліцилова кислота у протизапальних дозах, інгібітори ЦОГ‑2, неселективні НПЗЗ. Одночасне застосування інгібіторів АПФ та НПЗЗ може призвести до збільшення ризику погіршення функції нирок, у тому числі імовірності розвитку гострої ниркової недостатності, підвищення рівня калію у плазмі крові, особливо у пацієнтів із порушеннями функції нирок в анамнезі. Таку комбінацію слід призначати з обережністю, зокрема пацієнтам літнього віку. Пацієнтам слід відновити водний баланс, а також необхідно приділити увагу моніторингу функції нирок одразу після призначення комбінованої терапії та періодично надалі.

Одночасне застосування, що потребує уваги

Антигіпертензивні засоби та вазодилататори

Одночасне застосування антигіпертензивних засобів може підвищити гіпотензивний ефект периндоприлу. Одночасне застосування з нітрогліцерином та іншими нітратами або з іншими вазодилататорами може сприяти додатковому зниженню артеріального тиску.

Одночасне застосування деяких анестетиків, трициклічних антидепресантів або антипсихотропних засобів з інгібіторами АПФ може призвести до подальшого зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Діуретики

У пацієнтів, які приймають діуретики, та особливо у тих, у кого порушений водно-електролітний обмін, можливе надмірне зниження артеріального тиску після початку лікування інгібітором АПФ. Імовірність розвитку гіпотензивного ефекту знижується завдяки відміні діуретика, підвищенню об’єму циркулюючої крові або споживанню солі перед початком терапії периндоприлом. Лікування слід розпочинати з низьких доз та поступово їх збільшувати.

Симпатоміметики можуть послабляти антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

Золото. Нітратоподібна реакція (симптоми: почервоніння обличчя, нудота, блювання та артеріальна гіпотензія) виникає рідко у пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори АПФ, включаючи периндоприл, та ін’єкційні препарати золота (натрію ауротіомалат).

Амлодипін

Вплив інших лікарських засобів на амлодипін

Інгібітори CYP3A4

Одночасне застосування амлодипіну та інгібіторів CYP3A4 потужної або помірної дії (інгібітори протеаз, азольні протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин чи кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значущого підвищення експозиції амлодипіну, що також може призвести до підвищення ризику виникнення артеріальної гіпотензії. Клінічне значення таких змін може бути більш вираженим у пацієнтів літнього віку. Може бути необхідним клінічне спостереження за станом пацієнта та підбір дози.

Не рекомендується одночасно застосовувати амлодипін та грейпфрути або грейпфрутовий сік, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність амлодипіну може підвищуватися, що передусім, призводить до посилення гіпотензивної дії.

Індуктори CYP3A4

При одночасному застосуванні відомих індукторів CYP3A4 плазмова концентрація амлодипіну може змінюватися. Отже, слід контролювати артеріальний тиск і враховувати регулювання дози як під час, так і після супутнього прийому ліків, особливо із сильними індукторами CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, трава звіробою).

Дантролен (інфузії)

У тварин спостерігалися шлуночкові фібриляції з летальним наслідком та серцево-судинний колапс, що асоціювалися з гіперкаліємією, після застосування верапамілу та дантролену внутрішньовенно. Через ризик розвитку гіперкаліємії рекомендовано уникати застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, схильним до злоякісної гіпертермії пацієнтам та при лікуванні злоякісної гіпертермії.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби

Гіпотензивний ефект амлодипіну потенціює гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних засобів.

Такролімус

Існує ризик підвищення рівня такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном, однак фармакокінетичний механізм такої взаємодії повністю не встановлено. Щоб уникнути токсичності такролімусу, при супутньому застосуванні амлодипіну потрібен регулярний моніторинг рівня такролімусу в крові та, у разі необхідності, – корекція дозування.

Циклоспорин

Досліджень взаємодії циклоспорину та амлодипіну при застосуванні здоровим добровольцям або в інших групах не проводили, за винятком застосування пацієнтам із трансплантованою ниркою, у яких спостерігалося мінливе підвищення залишкової концентрації циклоспорину (в середньому на 0-40 %). Для пацієнтів із трансплантованою ниркою, які застосовують амлодипін, слід розглянути можливість моніторингу концентрацій циклоспорину та, у разі необхідності, зменшити дозу циклоспорину.

Симвастатин

Одночасне застосування багаторазових доз амлодипіну 10 мг та симвастатину в дозі 80 мг призводило до збільшення експозиції симвастатину на 77 % порівняно із застосуванням лише симвастатину. Для пацієнтів, які застосовують амлодипін, дозу симвастатину слід обмежити до 20 мг на добу.

Клінічні дослідження взаємодії препарату показали, що амлодипін не впливає на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину або варфарину.

Інгібітори механістичної мішені рапаміцину (mTOR)

Інгібітори mTOR, такі як сиролімус, темсиролімус та еверолімус, є субстратами CYP3A. Амлодипін - слабкий інгібітор CYP3A. При одночасному застосуванні з інгібіторами mTOR амлодипін може збільшувати експозицію інгібіторів mTOR.

Усі наведені нижче застереження щодо окремих компонентів препарату стосуються також лікарського засобу Амлесса.

Периндоприл

Підвищена чутливість / ангіоневротичний набряк

Повідомлялося про рідкісні випадки виникнення ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, слизових оболонок, язика, голосової щілини та/або гортані у пацієнтів під час застосування інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу (див. розділ «Побічні реакції»). Це може статися будь-коли під час лікування. У таких випадках необхідно терміново відмінити препарат і встановити відповідний нагляд за станом пацієнта до повного зникнення симптомів. В окремих випадках, коли набряк розповсюджується лише на обличчя та губи, стан пацієнта зазвичай покращується без лікування. Призначення антигістамінних препаратів може бути корисним для зменшення симптомів.

Ангіоневротичний набряк, пов’язаний із набряком гортані, може призвести до летального наслідку. У випадках, коли набряк розповсюджується на язик, голосову щілину або гортань, що спричиняє обструкцію дихальних шляхів, необхідне термінове проведення невідкладної терапії, яка може включати введення адреналіну та/або забезпечення прохідності дихальних шляхів. Пацієнтам слід знаходитися під ретельним медичним наглядом до повного зникнення симптомів, що виникли, та стабілізації стану.

Пацієнти, які в анамнезі мали ангіоневротичний набряк, що не був пов’язаний із прийомом інгібітора АПФ, знаходяться у групі підвищеного ризику щодо виникнення ангіоневротичного набряку під час прийому інгібітора АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

Повідомлялося про рідкісні випадки виникнення інтестинального ангіоневротичного набряку у пацієнтів під час лікування інгібіторами АПФ. У таких пацієнтів спостерігався абдомінальний біль (з нудотою або блюванням чи без них); у деяких випадках не спостерігалося попереднього ангіоневротичного набряку обличчя та рівень С-1 естерази був у нормі. Діагноз інтестинального ангіоневротичного набряку був встановлений під час комп’ютерної томографії черевної порожнини або ультразвукового дослідження, або під час хірургічного втручання. Після відміни інгібітора АПФ симптоми ангіоневротичного набряку зникали. Інтестинальний ангіоневротичний набряк необхідно виключити під час проведення диференційного діагнозу у пацієнтів з абдомінальним болем, які приймають інгібітори АПФ (див. розділ «Побічні реакції»).

Комбінація периндоприлу з сакубітрилом/валсартаном протипоказана через підвищений ризик ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»). Терапію сакубітрилом/валсартаном слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози периндоприлу. Якщо лікування сакубітрилом/валсартаном припинено, терапію периндоприлом можна розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Одночасне застосування інгібіторів АПФ з інгібіторами нейтральної ендопептидази (наприклад, рацекадотрилом), інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) і гліптинами (наприклад, лінагліптином, саксагліптином, ситагліптином, вілдагліптином) підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку (наприклад, набряку дихальних шляхів або язика, з порушенням дихання чи без) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід з обережністю розпочинати лікування рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) і гліптинами (наприклад, лінагліптином, саксагліптином, ситагліптином, вілдагліптином) пацієнтам, які вже приймають інгібітори АПФ.

Анафілактоїдні реакції під час плазмаферезу ліпопротеїдів низької щільності (ЛНЩ)

Рідко у пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, під час проведення плазмаферезу ЛНЩ з використанням декстрансульфату можуть виникнути небезпечні для життя анафілактоїдні реакції. Розвитку анафілактоїдних реакцій можна уникнути, якщо перед проведенням кожного плазмаферезу тимчасово припиняти лікування інгібіторами АПФ.

Анафілактоїдні реакції під час десенсибілізуючої терапії

У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, під час десенсибілізуючого лікування препаратами, що містять бджолину отруту, можуть виникати анафілактоїдні реакції. Цих реакцій можна уникнути при тимчасовому припиненні застосування інгібітора АПФ, але реакції можуть виникнути знову при необережному проведенні провокаційних проб.

Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія

Серед пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, було зареєстровано випадки нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. У пацієнтів з нормальною функцією нирок та при відсутності інших факторів ризику нейтропенія виникає рідко. Периндоприл слід призначати дуже обережно пацієнтам із колагенозами, під час терапії імуносупресорами, алопуринолом або прокаїнамідом або при поєднанні цих обтяжуючих факторів, особливо на тлі існуючого порушення функції нирок. Іноді у вищезазначених пацієнтів можуть розвиватися серйозні інфекції, які у поодиноких випадках не відповідають на інтенсивну антибіотикотерапію. Якщо периндоприл призначати таким пацієнтам, рекомендовано періодично контролювати кількість лейкоцитів крові, а пацієнти повинні знати, що необхідно сповіщати про будь-який прояв інфекційного захворювання (біль у горлі, пропасницю).

Реноваскулярна гіпертензія

У пацієнтів із двостороннім стенозом ниркової артерії або стенозом артерії до єдиної функціонуючої нирки при лікуванні інгібіторами АПФ існує підвищений ризик гіпотензії та ниркової недостатності, (див. розділ «Протипоказання»). Лікування діуретиками може бути сприятливим фактором. Втрата функції нирок може відбуватися лише при незначних змінах креатиніну в сироватці крові навіть у пацієнтів з одностороннім стенозом ниркової артерії.

Подвійна блокада системи ренін-ангіотензин-альдостерон (РААС)

Є дані, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену збільшує ризик гіпотензії, гіперкаліємії та знижує функцію нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому подвійна блокада РААС шляхом комбінованого використання інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).

Якщо терапія подвійною блокадою вважається абсолютно необхідною, це має відбуватися лише під наглядом фахівця та за умови частого ретельного контролю функції нирок, рівня електролітів та артеріального тиску.

Інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам із діабетичною нефропатією.

Первинний альдостеронізм

Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом, як правило, не реагують на антигіпертензивні препарати, що діють через інгібування системи ренін-ангіотензину. Тому використовувати цей лікарський засіб не рекомендується.

Вагітність

Інгібітори АПФ не слід призначати для застосування вагітним. Пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має затверджений профіль безпеки застосування у період вагітності. Якщо вагітність встановлена, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити та, якщо це можливо, розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання» та ««Застосування у період вагітності або годування груддю»»).

Артеріальна гіпотензія

Прийом інгібіторів АПФ може спричинити зниження артеріального тиску. Симптоматична артеріальна гіпотензія спостерігається рідше у пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією та є більш вірогідною у пацієнтів з гіповолемією, які приймають діуретики, знаходяться на дієті з обмеженням кількості солі, у пацієнтів на діалізі, у пацієнтів з діареєю або блюванням або у пацієнтів з тяжкою ренінозалежною артеріальною гіпертензією (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»). У пацієнтів з високим ризиком розвитку симптоматичної гіпотензії під час лікування Амлессою слід ретельно контролювати артеріальний тиск, функцію нирок і рівень калію в сироватці крові. Це також стосується пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярною хворобою, у яких надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда чи порушення мозкового кровообігу.

При виникненні артеріальної гіпотензії пацієнту слід надати горизонтального положення та у разі необхідності ввести внутрішньовенно 0,9 % (9 мг/мл) розчин натрію хлориду. Транзиторна гіпотензія не є протипоказанням для подальшого лікування препаратом, який зазвичай можна застосовувати після відновлення об’єму крові та підвищення артеріального тиску.

Стеноз аортального та мітрального клапанів / гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і інші інгібітори АПФ, периндоприлу слід призначати з обережністю пацієнтам зі стенозом мітрального клапана або обструкцією виходу з лівого шлуночка (аортальний стеноз або гіпертрофічна кардіоміопатія).

Ниркова недостатність

У разі ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) початкову дозу периндоприлу слід призначати відповідно до кліренсу креатиніну пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), а далі – залежно від відповіді пацієнта на лікування. Моніторинг рівнів калію та креатиніну є звичайним стандартом для таких пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»).

У деяких пацієнтів із двостороннім стенозом ниркової артерії або стенозом артерії єдиної нирки, які отримували інгібітори АПФ, спостерігалося підвищення рівня сечовини крові та креатиніну сироватки крові, яке зазвичай було оборотним після припинення терапії. Таке підвищення найчастіше виникає у пацієнтів з нирковою недостатністю. Якщо також присутня реноваскулярна гіпертензія, існує підвищений ризик тяжкої гіпотензії та ниркової недостатності. У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією без явного захворювання судин нирок спостерігалося підвищення рівня сечовини в крові та креатиніну в сироватці крові, зазвичай незначне і минуще, особливо коли периндоприл застосовували одночасно з діуретиком. Таке підвищення найчастіше виникає у пацієнтів з уже наявною нирковою недостатністю.

Печінкова недостатність

Випадки, коли на тлі прийому інгібітора АПФ розвивається синдром, що починається з холестатичної жовтяниці та прогресує у швидкоплинний некроз печінки та іноді – летальний наслідок, виникають рідко. Механізм розвитку даного синдрому невідомий. Пацієнтам, у яких розвинулася жовтяниця або значне підвищення печінкових ферментів на тлі прийому інгібітора АПФ, необхідно припинити його прийом та пройти відповідне медичне обстеження і отримати лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Расовий фактор

Інгібітори АПФ частіше спричиняють виникнення ангіоневротичного набряку у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників інших рас. Як і інші інгібітори АПФ, периндоприл менш ефективно знижує артеріальний тиск у пацієнтів негроїдної раси, ніж у пацієнтів інших рас, що, можливо, пояснюється низьким рівнем реніну у крові пацієнтів з артеріальною гіпертензією з популяції негроїдної раси.

Кашель

Повідомляли про виникнення кашлю на тлі терапії інгібіторами АПФ. За характеристиками кашель є непродуктивний, стійкий та припиняється після відміни препарату. Кашель, спричинений прийомом інгібіторів АПФ, потрібно враховувати під час проведення диференційного діагнозу кашлю.

Хірургічне втручання/анестезія

Периндоприл може блокувати вторинне утворення ангіотензину ІІ у відповідь на компенсаторне вивільнення реніну у пацієнтів при хірургічному втручанні або під час проведення анестезії препаратами, що спричиняють артеріальну гіпотензію. Препарат слід відмінити за 1 день до хірургічного втручання. У разі виникнення артеріальної гіпотензії, якщо вважається, що вона спричинена зазначеним механізмом, стан хворого можна нормалізувати шляхом збільшення об’єму циркулюючої крові.

Калій у сироватці крові

У деяких пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, включаючи периндоприл, спостерігалося підвищення рівня калію в сироватці крові. Інгібітори АПФ можуть спричинити гіперкаліємію, оскільки вони пригнічують вивільнення альдостерону. Цей ефект зазвичай незначний у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Підвищений ризик розвитку гіперкаліємії мають пацієнти з нирковою недостатністю, з погіршенням функції нирок, пацієнти віком > 70 років, пацієнти з цукровим діабетом, із супутніми явищами, зокрема дегідратацією, гострою серцевою декомпенсацією, метаболічним ацидозом, та пацієнти, які одночасно приймають калійзберігаючі діуретики (наприклад, спіронолактон, еплеренон, тріамтерен, амілорид), добавки калію або замінники солі, що містять калій, інші препарати, що підвищують рівень калію в сироватці крові (наприклад, гепарин, котримоксазол [триметоприм/сульфаметоксазол]), особливо антагоністи альдостерону або блокатори рецепторів ангіотензину. Застосування добавок калію, калійзберігаючих діуретиків або замінників солі, що містять калій, може призвести до значного підвищення рівня калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. Гіперкаліємія може викликати серйозні, іноді летальні аритмії. Слід з обережністю застосовувати калійзберігаючі діуретики та блокатори рецепторів ангіотензину пацієнтам, які отримують інгібітори АПФ, а також треба контролювати рівень калію в сироватці крові і функцію нирок. Якщо одночасне застосування периндоприлу і будь-якого із зазначених вище препаратів вважається доцільним, їх слід застосовувати з обережністю та часто контролювати рівень калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти, хворі на цукровий діабет

Пацієнтам, хворим на цукровий діабет, які приймають пероральні цукрознижувальні засоби або отримують інсулін, необхідно ретельно контролювати рівень глікемії протягом першого місяця терапії інгібіторами АПФ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Амлодипін

Безпека та ефективність амлодипіну при гіпертонічному кризі не встановлені.

Застосування пацієнтам із серцевою недостатністю

Слід з обережністю лікувати пацієнтів із серцевою недостатністю.

У довгостроковому плацебоконтрольованому дослідженні за участю пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю (клас III та IV за класифікацією NYHA) частота виникнення набряку легенів була вищою в групі лікування амлодипіном, ніж у групі плацебо (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, оскільки вони підвищують ризик серйозних серцево-судинних ускладнень і летального наслідку.

Порушення функції печінки

Період напіввиведення амлодипіну подовжується, а значення AUC вищі у пацієнтів з порушенням функції печінки; рекомендації щодо дозування не встановлені. Тому лікування амлодипіном слід розпочинати з нижньої межі діапазону доз та бути обережними як на початку лікування, так і при збільшенні дози. Пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю може потребуватися повільне титрування дози та ретельний моніторинг.

Застосування пацієнтам літнього віку

Слід з обережністю підвищувати дозу для пацієнтів літнього віку (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Застосування при нирковій недостатності

Таким пацієнтам можна застосовувати амлодипін у звичайних дозах. Зміни концентрації амлодипіну в плазмі не корелюють зі ступенем порушення функції нирок. Амлодипін не піддається діалізу.

Взаємодії

Одночасне застосування препарату Амлесса з препаратами літію, калійзберігаючими діуретиками або харчовими добавками, що містять калій, чи з дантроленом не рекомендується.

З огляду на вплив окремих компонентів цього лікарського засобу на вагітність і лактацію:

Амлесса не рекомендована протягом першого триместру вагітності. Амлесса протипоказана у ІІ та ІІІ триместрах вагітності.

Амлесса не рекомендована в період лактації. Тому слід прийняти рішення про припинення грудного годування або припинення застосування Амлесси, беручи до уваги важливість цієї терапії для матері.

Вагітність

Периндоприл. Застосування інгібіторів АПФ не рекомендується протягом першого триместру вагітності (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування інгібіторів АПФ протипоказане протягом другого та третього триместру вагітності (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Епідеміологічні висновки щодо ризику тератогенності після впливу інгібіторів АПФ протягом І триместру вагітності є неоднозначними; однак не можна виключати незначне підвищення ризику. Пацієнток, які планують завагітніти, слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має затверджений профіль безпеки застосування у період вагітності. Якщо вагітність встановлена, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити та, якщо це можливо, розпочати альтернативну терапію.

Відомо, що застосування інгібіторів АПФ під час ІІ і ІІІ триместру вагітності може зумовити розвиток фетотоксичності (зниження функції нирок, олігогідрамніон, ретардацію окостеніння черепа) і неонатальну токсичність (ниркову недостатність, артеріальну гіпотензію, гіперкаліємію).

Якщо застосування інгібіторів АПФ відбулося у ІІ триместрі вагітності, рекомендується провести ультразвукове дослідження функції нирок ембріона та черепа ембріона.

Немовлят, матері яких приймали інгібітори АПФ, слід ретельно перевіряти на предмет артеріальної гіпотензії, олігурії та гіперкаліємії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Якщо під час лікування цим засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним.

Амлодипін. Безпека застосування амлодипіну під час вагітності не встановлена.

У дослідженнях на тваринах при застосуванні високих доз спостерігалася репродуктивна токсичність. Застосування під час вагітності рекомендовано лише тоді, коли немає безпечнішої альтернативи і коли саме захворювання несе більший ризик для матері та плода.

Період годування груддю

Амлодипін проникає у грудне молоко людини. Частку материнської дози, яку отримує немовля, оцінювали міжквартильним діапазоном 3–7 %, максимум 15 %. Оскільки інформація щодо застосування препарату Амлесса під час годування груддю відсутня, препарат не рекомендується застосовувати у цій період. Перевагу слід надавати лікарським засобам, які мають кращі профілі безпеки під час годування груддю, особливо новонароджених або недоношених дітей.

Вплив амлодипіну на немовлят невідомий. Рішення щодо продовження/припинення грудного годування або продовження/припинення терапії амлодипіном слід приймати з урахуванням користі від грудного вигодовування для дитини і користі від терапії амлодипіном для матері.

Фертильність

Периндоприл. Не було виявлено впливу на репродуктивну здатність або фертильність.

Амлодипін. Повідомлялося про оборотні біохімічні зміни в голівці сперматозоїдів у деяких пацієнтів, які отримували блокатори кальцієвих каналів. Клінічних даних щодо можливого впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. В одному дослідженні на щурах було виявлено несприятливий вплив на фертильність самців.

Досліджень щодо впливу Амлесси на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами не проводилося. Амлодипін може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем чи працювати з механізмами. Якщо пацієнти страждають від запаморочення, головного болю, втоми або нудоти, здатність реагувати може бути порушена. Рекомендується дотримуватися обережності, особливо на початку лікування.

Починати лікування з 1 таблетки на добу одноразово, яку бажано прийняти вранці перед вживанням їжі.

Таблетки не підлягають поділу. Діапазон дозування препарату дає змогу гнучко підібрати співвідношення компонентів залежно від клінічних потреб. Дозу слід підбирати індивідуально для кожного пацієнта з урахуванням показання для застосування, перебігу захворювання та показників артеріального тиску.

Застосування фіксованої комбінації не підходить для початкової терапії.

Максимальна добова доза – 1 таблетка препарату Амлесса 8 мг/10 мг на добу.

Пацієнти з нирковою недостатністю та пацієнти літнього віку (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»)

Виведення периндоприлату уповільнюється у пацієнтів літнього віку та пацієнтів з нирковою недостатністю. Тому під час лікування необхідно проводити частий контроль рівня креатиніну та калію. Препарат Амлесса можна призначати пацієнтам із КК ≥ 60 мл/хв. Препарат Амлесса протипоказаний пацієнтам із КК < 60 мл/хв у цій лікарській формі. Таким пацієнтам рекомендується індивідуальний підбір доз периндоприлу та амлодипіну.

Зміна концентрації амлодипіну у плазмі крові не корелює зі ступенем тяжкості ниркової недостатності.

Пацієнти з печінковою недостатністю (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»)

Рекомендації щодо дозування для пацієнтів із легким та помірним порушенням функції печінки не встановлені, тому вибір дози повинен бути обережним і починатись із нижньої межі діапазону дозування (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»). Щоб знайти оптимальну початкову та підтримуючу дозу у пацієнтів із порушеннями роботи печінки, дозу слід індивідуально титрувати, використовуючи вільну комбінацію амлодипіну та периндоприлу. Фармакокінетику амлодипіну при важких порушеннях роботи печінки не вивчали. Застосування амлодипіну для пацієнтів із вираженою печінковою недостатністю слід починати з найменшої дози та повільно титрувати.

Діти

Препарат не рекомендується призначати дітям (віком до 18 років) через відсутність досліджень з участю цієї групи пацієнтів.

Інформація про передозування препарату Амлесса при застосуванні для лікування людей відсутня.

Передозування (прийом великих доз) амлодипіну може призвести до надмірної периферичної вазодилатації та, як наслідок, – до значної та, можливо, тривалої системної артеріальної гіпотензії, у т. ч. з розвитком шоку аж до летального наслідку. Амлодипін не виводиться при гемодіалізі.

Зрідка спостерігався некардіогенний набряк легенів як наслідок передозування амлодипіну, який може проявлятися не відразу (через 24–48 годин після прийому) і потребувати штучної вентиляції легень. Ранні реанімаційні заходи (зокрема перевантаження рідиною) для підтримки перфузії та серцевого викиду можуть бути провокаційними факторами.

Лікування

Клінічно значуща артеріальна гіпотензія, спричинена передозуванням амлодипіну, потребує проведення активних заходів, спрямованих на підтримку функцій серцево-судинної системи, включаючи моніторинг показників роботи серця і легень, забезпечення положення хворого лежачи з піднятими нижніми кінцівками, контроль об’єму циркулюючої крові, діурезу.

Для відновлення тонусу судин і нормального рівня артеріального тиску показане призначення судинозвужувальних засобів. З метою усунення наслідків блокади кальцієвих каналів внутрішньовенно слід вводити глюконат кальцію.

У деяких випадках може виявитися корисним промивання шлунка.

Оскільки амлодипін значною мірою зв’язується з білками крові, то ефективність діалізу малоймовірна.

Дані про передозування периндоприлу у людей обмежені. Симптомами передозування інгібіторів АПФ є артеріальна гіпотензія, шок, порушення електролітного балансу, ниркова недостатність, гіпервентиляція, тахікардія, прискорене серцебиття, брадикардія, запаморочення, хвилювання, кашель. Лікування слід проводити шляхом внутрішньовенного введення фізіологічного розчину. При появі артеріальної гіпотензії пацієнту необхідно надати горизонтальне положення з низьким узголів’ям. Можна також застосувати ангіотензин II та/або катехоламіни для внутрішньовенного введення. Видалити периндоприл із системного кровообігу можна шляхом гемодіалізу (див. розділ «Особливості застосування»). Для усунення брадикардії, що не піддається лікуванню, розглядають питання щодо імплантації водія ритму. Необхідно постійно контролювати основні показники життєдіяльності, концентрацію електролітів та креатиніну в сироватці крові.

Зазначені нижче побічні ефекти спостерігалися при лікуванні периндоприлом або амлодипіном окремо та зареєстровані відповідно до класифікації MedDRA за органами і системами та частотою виникнення: дуже часто (³ 1/10); часто (³ l/100 до < l/10); нечасто (³ l/l000 до < l/100); рідко (³l/10000 до

*Частоту було розраховано за даними клінічних досліджень для побічних реакцій, які було виявлено на основі спонтанних повідомлень.

Звітування про підозрювані побічні реакції.

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити безперервне спостереження співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я повинні подавати інформацію про будь-які підозрювані побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи та світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері; по 3 або по 6, або по 9 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Адреса

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.