Інструкція Альфа Нормікс таблетки вкриті оболонкою 200 мг блістер №28

речовина, що діє: рифаксимін;

1 таблетка, покрита плівковою оболонкою, містить 200 мг рифаксиміну;

допоміжні речовини: натрію крохмальгліколят (тип А), гліцеролу дистеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза, титану діоксид (E 171), динатрію едетат, пропіленгліколь2, заліза.

Пігулки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: рожеві круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Засоби, які застосовують при кишкових інфекціях. Антибіотики. Рифаксимін. Код АТХ А07А А11.

Фармакодинаміка.

Альфа Нормікс містить діючу речовину рифаксимін у поліморфній формі α. Рифаксимін – це антибіотик широкого спектра дії, який є напівсинтетичним похідним рифаміцину SV. Подібно до інших рифаміцинів, він незворотно пов'язує β-субодиниці ДНК-залежної РНК-полімерази бактерій і таким чином інгібує синтез бактеріальних РНК та білків. Це незворотне зв'язування з ферментом зумовлює бактерицидну дію рифаксиміну щодо чутливих бактерій.

Рифаксимін має широкий спектр антимікробної дії щодо грампозитивних та грамнегативних аеробних та анаеробних бактерій, що викликають кишкові інфекції.

Широкий спектр антибактеріальної дії рифаксиміну обумовлює зменшення в кишечнику кількості патогенних бактерій, які викликають деякі захворювання або залучені до їх патогенезу.

Рифаксимін може зменшувати:

вироблення бактеріями аміаку та інших токсичних сполук, що відбувається при патогенезі та розвитку клінічних симптомів печінкової енцефалопатії при тяжких захворюваннях печінки з розладами детоксикаційної функції;

гіперпроліферацію бактерій при синдромі надмірного зростання кишкових бактерій;

кількість бактерій у кишкових дивертикулах, які можуть спричинити інтра- та перидивертикулярне запалення та, ймовірно, суттєво впливати на розвиток симптомів та ускладнень дивертикулезу;

антигенні стимули, які за наявності генетично обумовлених дефектів імунорегуляції та/або бар'єрної функції слизової оболонки кишечника можуть провокувати або підтримувати хронічне запалення кишечника;

ризик інфекційних ускладнень при колоректальних хірургічних втручаннях

Механізм резистентності

Розвиток резистентності до рифаксиміну обумовлено, в першу чергу, оборотною одноступінчастою хромосомною перебудовою гена rpoB, що кодує бактеріальну РНК-полімеразу. Поширеність резистентності серед бактерій, виділених у пацієнтів із діареєю мандрівників, дуже низька.

Клінічні дослідження, що вивчали зміни чутливості кишкової флори у пацієнтів з діареєю мандрівників під час 3-денного курсу лікування рифаксиміном, не змогли виявити резистентних до лікарського засобу грампозитивних (наприклад, ентерококів) або грамнегативних (E.coli) мікроорганізмів.

Розвиток резистентності у нормальній кишковій бактеріальній флорі досліджувався при прийомі повторних високих доз рифаксиміну здоровими добровольцями та пацієнтами із запальним захворюванням кишечника. У ході дослідження розвинулися штами, резистентні до рифаксиміну, але вони були нестабільними і не колонізували шлунково-кишковий тракт і не витісняли штами, чутливі до рифаксиміну. Після припинення лікування резистентні штами швидко зникли.

Доклінічні та клінічні дані дозволяють припустити, що лікування рифаксиміном пацієнтів-носіїв Mycobacterium tuberculosis та Neisseria meningitides не призведе до розвитку резистентності до рифампіцину.

Чутливість

Рифаксимін є антибактеріальним агентом, який не здатний абсорбуватися. Результати тестування чутливості in vitro не можна використовувати для надійного встановлення чутливості або резистентності бактерій до дії рифаксиміну. В даний час даних для встановлення клінічної межі чутливості до рифаксиміну недостатньо.

В умовах in vitro оцінювалась дія рифаксиміну на різні патогени, що викликають діарею мандрівників у 4 різних регіонах світу, а саме на ETEC (ентеротоксигенна E.coli), EAEC (ентероагрегативна E.coli), Salmonella spp., Shigella spp., Non-V cholerae vibrios, Plesiomonas spp., Aeromonas spp., Campylobacter spp. Значення МІС90 (мінімальна інгібуюча концентрація) для виділених бактеріальних зразків, що становило 32 мкг/мл, легко досягається у просвіті кишечника через високі концентрації рифаксиміну в фекаліях.

Завдяки дуже низькій абсорбції шлунково-кишкового тракту рифаксимін у поліморфній формі α діє місцево у просвіті кишечника та клінічно не ефективний проти інвазивних патогенів, навіть у разі чутливості цих бактерій до нього в умовах in vitro.

Клінічна ефективність

Клінічні дослідження лікування пацієнтів з діареєю мандрівників показали клінічну ефективність рифаксиміну щодо ЕТЕС (ентеротоксигенна E.coli) та EAEC (ентероагрегативна E.coli). Ці бактерії в основному є причиною діареї мандрівників у осіб, що подорожують до середземноморських країн або тропічних або субтропічних регіонів.

Педіатрична група пацієнтів

Було проведено 9 досліджень ефективності застосування рифаксиміну при лікуванні діареї бактеріального походження (що було підтверджено до, під час або після лікування), у яких серед 371 учасника переважно віком від 2 років 233 дитини приймали рифаксимін.

Як окремі дослідження, так і метааналіз їх результатів вказують на наявність позитивної відповіді на застосування рифаксиміну для лікування гострої діареї під час підтвердження або підозри, що вона спричинена неінвазивними бактеріями, чутливими до рифаксиміну, такими як E.coli.

У цих обмежених клінічних дослідженнях для лікування дітей віком від 6 до 12 років найчастіше застосовували дозу 20-30 мг рифаксиміну/кг/добу, що поділяється на 2-4 прийоми.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Результати фармакокінетичних досліджень показали практичну відсутність абсорбції рифаксиміну у поліморфній формі (менше 1%) після перорального прийому. У порівняльних фармакокінетичних дослідженнях було показано, що абсорбція інших поліморфних форм рифаксиміну більша, ніж абсорбція поліморфної форми α.

Після застосування терапевтичних доз препарату як у здорових добровольців, так і у пацієнтів із ураженою слизовою оболонкою кишечника (пацієнти з виразковим колітом або хворобою Крона) рівні рифаксиміну в плазмі крові були дуже низькими (менше 10 нг/мл).

При застосуванні рифаксиміну протягом 30 хвилин після їди з високим вмістом жиру спостерігалося клінічно незначне збільшення системної абсорбції рифаксиміну.

Розподіл

Рифаксимін рівномірно зв'язується із білками плазми крові людини. В умовах in vivo середній ступінь зв'язування рифаксиміну з білками становив 67,5% у здорових добровольців та 62% у пацієнтів з ураженням печінки.

Метаболізм

У дослідженнях було показано, що рифаксимін не метаболізується під час проходження через шлунково-кишковий тракт.

Було встановлено, що із сечею виводиться 0,025% введеної дози рифаксиміну та менше 0,01% метаболізується до 25-дезацетилрифаксиміну – єдиного ідентифікованого метаболіту рифаксиміну у людини.

Висновок

Результати дослідження з радіоактивно міченим рифаксиміном дозволяють припустити, що він майже виключно і повністю виводиться з фекаліями (96,9% введеної дози). Сечовий висновок міченого рифаксиміну не перевищує 0,4% введеної дози.

Лінійність/нелінійність

Вважається, що швидкість та ступінь системної дії рифаксиміну у людини характеризується нелінійною дозозалежною кінетикою, що узгоджується з можливістю обмеження абсорбції та швидкістю розчинення рифаксиміну.

Педіатрична група пацієнтів

Фармакокінетичні параметри рифаксиміну у пацієнтів педіатричної групи різного віку не вивчалися.

Клінічні властивості.

Шлунково-кишкові інфекції, спричинені бактеріями, чутливими до рифаксиміну, такі як гострі шлунково-кишкові інфекції та діарея мандрівників;

синдром надмірного зростання бактерій у тонкій кишці;

печінкова енцефалопатія;

дивертикулярна хвороба кишечника (дивертикуліт) у стадії загострення та хронічного запалення кишечника;

профілактика інфекційних ускладнень при колоректальних хірургічних втручаннях

Гіперчутливість до рифаксиміну, інших похідних рифаміцину або допоміжних речовин препарату; реакції гіперчутливості включають ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк та анафілаксію;

непрохідність кишечника;

тяжкі виразкові ураження кишечника.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій.

Досвід одночасного застосування рифаксиміну з іншими антибактеріальними засобами групи рифаміцину для лікування системних бактеріальних інфекцій відсутній.

Дані досліджень in vitro свідчать, що рифаксимін не інгібує основні ферменти системи цитохрому Р450 (1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 та 3А4), які відповідають за метаболізм лікарських засобів. У дослідженнях індукції in vitro рифаксимін не викликав індукцію CYP1A2 та CYP2B6, але виступав слабким індуктором ізоферменту CYP3A4 цитохрому Р450.

У клінічних дослідженнях лікарських взаємодій за участю здорових добровольців було показано, що рифаксимін не істотно впливає на фармакокінетику субстратів ферменту CYP3A4. Однак у пацієнтів з ураженням печінки не можна виключати ймовірність того, що рифаксимін може знижувати ефективність субстратів ферменту CYP3A4 (наприклад, варфарину, протиепілептичних та протиаритмічних засобів і пероральних контрацептивів), що обумовлено збільшенням системної дії рифаксиміну у таких пацієнтів.

При призначенні рифаксиміну пацієнтам, які приймають варфарин, повідомлялося як про зменшення, так і збільшення показника міжнародного нормалізованого співвідношення. Якщо таке спільне призначення необхідне, слід проводити ретельний моніторинг міжнародного нормалізованого співвідношення при додаванні або скасуванні рифаксиміну. Може знадобитися коригування дози пероральних антикоагулянтів.

Результати дослідження in vitro дозволяють припустити, що рифаксимін є субстратом з помірною спорідненістю з глікопротеїном-Р (P-gp) і що він метаболізується за участю ферменту CYP3A4. Невідомо, чи може збільшувати системну дію рифаксиміну одночасне застосування з препаратами, які інгібують CYP3A4.

У здорових добровольців одночасне застосування разової дози 600 мг циклоспорину, що є сильним інгібітором глікопротеїну-Р, та разової дози 550 мг рифаксиміну призводило до 83-кратного та 124-кратного збільшення середніх значень Cmax та AUC для рифаксиміну. Клінічне значення такого зростання системної дії невідоме.

У дослідженнях in vitro вивчався потенціал транспортних систем лікарських взаємодій, що відбуваються на рівні; результати цих досліджень дозволяють припустити, що клінічні взаємодії між рифаксиміном та іншими сполуками, що виводяться за участю P-gp та інших транспортних білків (MRP2, MRP4, BCRP та BSEP), є малоймовірними.

При одночасному застосуванні рифаксимін слід приймати не менше ніж через 2 години після прийому активованого вугілля.

Клінічні дані вказують, що рифаксимін є неефективним при лікуванні кишкових інфекцій, спричинених інвазивними кишковими патогенами, такими як Campylobacter jejuni, Salmonella spp. та Shigella spp., які зазвичай викликають діарею, що супроводжується лихоманкою, кров'янистими та дуже частими випорожненнями. Якщо симптоми діареї погіршуються або не покращуються протягом 48 годин, застосування препарату слід відмінити та призначити альтернативну антимікробну терапію.

Майже всім антибіотикам, включаючи рифаксимін, повідомлялося про випадки діареї, спричиненої Clostridium difficile (CDAD). Потенційний зв'язок лікування рифаксиміном з CDAD та псевдомембранозним колітом не можна виключати.

Рифаксимін слід призначати з обережністю одночасно з інгібіторами глікопротеїну-Р, такими як циклоспорин.

Незважаючи на незначну абсорбцію, рифаксимін подібно до інших похідних рифаміцину може забарвлювати сечу в червоний колір, про що слід попередити пацієнтів.

При призначенні рифаксиміну пацієнтам, які приймають варфарин, повідомлялося як про зменшення, так і збільшення показника міжнародного нормалізованого співвідношення (що супроводжувалося явищами кровотечі в деяких випадках). Якщо таке спільне призначення необхідне, слід проводити ретельний моніторинг міжнародного нормалізованого співвідношення при додаванні або скасуванні рифаксиміну. Для підтримки бажаного рівня антикоагуляції може знадобитися коригування дози пероральних антикоагулянтів.

Таблетки Альфа Нормікс, покриті плівковою оболонкою, містять менше 1 ммолю натрію (23 мг) в одній дозі, тобто практично не містять натрію.

Дані щодо застосування рифаксиміну вагітними жінками відсутні. У дослідженнях не було виявлено безпосереднього чи непрямого шкідливого впливу рифаксиміну на фертильність тварин.

Як запобіжний захід застосування рифаксиміну в період вагітності не рекомендується.

Невідомо, чи проникають рифаксимін та його метаболіти у грудне молоко людини, тому не можна виключати ризик для немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні. Отже, у період годування груддю слід ухвалити рішення про припинення або грудне годування або застосування препарату, враховуючи при цьому користь грудного вигодовування для дитини та необхідність лікування для матері.

Якщо при лікуванні препаратом спостерігається запаморочення чи сонливість, слід утриматися від керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.

Дорослі та діти віком від 12 років: від 1 таблетки 3 рази на добу до 2 таблеток 2-3 рази на добу (відповідає добовій дозі 600-1200 мг рифаксиміну).

Тривалість лікування не повинна перевищувати 7 днів та залежить від клінічної відповіді на лікування. Повторний курс лікування можна проводити з перервою тривалістю 20-40 днів.

Дози, що застосовуються, і частота прийому можуть змінюватися за рекомендацією лікаря.

Спосіб застосування

Приймати перорально, запиваючи склянкою води. Препарат можна приймати незалежно від їжі.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти похилого віку

Оскільки відмінностей у безпеці та ефективності рифаксиміну при застосуванні молодими пацієнтами та пацієнтами похилого віку, при призначенні препарату пацієнтам похилого віку не слід коригувати дозу.

Пацієнти з ураженням печінки

Наявні клінічні дані вказують на збільшення системної дії рифаксиміну у пацієнтів із ураженням печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Незважаючи на це, збільшення системної дії рифаксиміну у пацієнтів з ураженням печінки слід розглядати з урахуванням місцевої дії рифаксиміну у шлунково-кишковому тракті та його низької системної біодоступності, а також наявних даних щодо безпеки при застосуванні рифаксиміну пацієнтами з цирозом печінки. Отже, завдяки місцевій дії коригування дози рифаксиміну таким пацієнтам не рекомендується. Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Цей препарат слід призначати обережно.

Пацієнти з ураженням нирок

Клінічні дані застосування рифаксиміну пацієнтами з ураженням нирок відсутні. Хоча для таких пацієнтів зміни дози не передбачаються, пацієнтам із ураженням нирок препарат слід призначати з обережністю.

Діти.

Оскільки ефективність, дозування та безпека застосування рифаксиміну при лікуванні дітей віком до 12 років не були встановлені, рекомендації щодо дозування препарату для таких пацієнтів відсутні.

У клінічних дослідженнях лікування пацієнтів з діареєю мандрівників дози рифаксиміну до 1800 мг на добу переносилися без розвитку будь-яких тяжких клінічних проявів. Прийом пацієнтами та здоровими добровольцями доз до 2400 мг рифаксиміну на добу протягом 7 днів не призводив до будь-яких значних клінічних симптомів, пов'язаних із застосуванням високих доз.

При передозуванні рекомендується проведення симптоматичного та підтримуючого лікування.

Клінічні дослідження: під час подвійних сліпих контрольованих досліджень та досліджень клінічної фармакології, в яких рифаксимін порівнювали з плацебо або іншими антибіотиками, були отримані результати, що дають змогу кількісно оцінити частоту розвитку побічних реакцій.

Примітка. Більшість зазначених побічних реакцій (зокрема розлади з боку шлунково-кишкового тракту) також можуть бути симптомами основного захворювання; у клінічних дослідженнях вони спостерігалися з тією самою частотою, що з прийомі плацебо.

Післяреєстраційний досвід: під час постмаркетингових досліджень застосування рифаксиміну додатково повідомлялося про нижчеперелічені побічні реакції, частота розвитку яких невідома (не можна встановити на підставі наявних даних).

Побічні реакції, розвиток яких щонайменше пов'язаний з рифаксиміном, класифіковані відповідно до класів систем органів, а також частоти виникнення наступним чином: дуже поширені (≥ 1/10); поширені (≥ 1/100 до < 1/10); нерозповсюджені (≥ 1/1000 до < 1/100); поодинокі (≥ 1/10000 до < 1/1000); рідкісні (<1/10000); частота невідома (частоту не можна встановити із наявних даних).

Інфекції та інвазії

Непоширені: кандидоз, герпесна інфекція, назофарингіт, фарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів.

Частота невідома: клостридіальна інфекція.

З боку кров'яної та лімфатичної систем

Непоширені: лімфоцитоз, моноцитоз, нейтропенія.

Частота невідома: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи

Частота невідома: анафілактичні реакції, реакції гіперчутливості.

Розлади метаболізму та харчування

Непоширені: зниження апетиту, дегідратація.

Психічні розлади

Непоширені: аномальний сон, депресивний настрій, безсоння, нервозність.

З боку нервової системи

Часто: запаморочення, біль голови.

Непоширені: гіпестезія, мігрень, парестезія, головний біль у ділянці придаткових пазух носа, сонливість.

Частота невідома: переднепритомний стан.

З боку органу зору

Непоширені: диплопія.

З боку органу слуху та внутрішнього вуха

Непоширені: біль у вухах, вертиго.

Серцеві розлади

Непоширені: прискорене серцебиття.

Судинні розлади

Непоширені: підвищення артеріального тиску, припливи.

Дихальні, торакальні та медіастинальні розлади

Непоширені: кашель, сухість у горлі, задишка, закладеність носа, орофарингеальний біль, ринорея.

Шлунково-кишкові розлади

Часто: біль у животі, запор, раптові позиви до дефекації, діарея, метеоризм, відчуття розтягування в черевній порожнині, нудота, блювання, ректальні тенезми.

Непоширені: біль у верхній частині черевної порожнини, асцит, сухість губ, диспепсія, розлади шлунково-кишкової скоротливості, твердий стілець, стілець з кров'ю або слизом, розлади смакових відчуттів.

Гепатобіліарні розлади

Непоширені: підвищення рівня аспартатамінотрансферази.

Частота невідома: відхилення у лабораторних параметрах функції печінки.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Непоширені: висипання, кропив'янка та екзантема, сонячні опіки (мається на увазі не світлочутливість, а саме сонячні опіки).

Частота невідома: ангіоневротичний набряк, ексфоліативний дерматит, дерматит, екзема, еритема, прурит, пурпура, кропив'янка.

З боку м'язово-скелетної системи та сполучної тканини.

Непоширені: біль у спині, м'язовий спазм, м'язова слабкість, міалгія, біль у шиї.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Непоширені: кров у сечі, глікозурія, півлакурія, поліурія, протеїнурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Непоширені: поліменорея.

Загальні розлади та реакції у місці введення

Нерідко: підвищення температури.

Непоширені: астенічні стани, застуда, холодний піт, гіпергідроз, грипоподібний синдром, периферичний набряк, біль та відчуття дискомфорту.

Інші

Частота не відома: відхилення значень міжнародного нормалізованого співвідношення.

3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 12 таблеток у блістері; по 1 блістеру у картонній коробці;

по 14 таблеток у блістері; по 2 блістери у картонній коробці.

За рецептом.

Альфасігма С.п.А./Alfasigma S.p.A.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження діяльності

Віа Енріко Фермі 1, 65020 Аланно (Пескара), Італія/Via Enrico Fermi 1, 65020 Alanno (Pescara), Italy.