Юперио таблетки покрытые пленочной оболочкой 50 мг блистер №28

действующие вещества: сакубитрил (sacubitril) и валсартан (valsartan);

1 таблетка 50 мг содержит: 24,3 мг сакубитрила и 25,7 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрила и валсартана);

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный, гипромелоза, титана диоксид (E 171), макрогол 4000, оксид железа, красный (E 17 )

1 таблетка 100 мг содержит: 48,6 мг сакубитрила и 51,4 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрила и валсартана);

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный, гипромелоза, титана диоксид (E 171), макрогол 4000, оксид железа, красный (E 17 ).

1 таблетка 200 мг содержит: 97,2 мг сакубитрила и 102,8 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрила и валсартана);

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный, гипромелоза, титана диоксид (E 171), макрогол 4000, оксид железа, красный (E 17 )

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Юперио 50 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой фиолетово-белого цвета, со скошенными краями, без риска, с тиснением NVR с одной стороны и LZ с другой стороны.

Юперио 100 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, со скошенными краями, без риска, с тиснением NVR с одной стороны и L1 с другой стороны.

Юперио 200 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, со скошенными краями, без риска, с тиснением «NVR» с одной стороны и «L11» с другой стороны.

Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II, другие композиции.

Код ATX C09D X04.

Фармакодинамика.

Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана оценивались после однократного и многократного применения препарата у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Отмечавшиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, заключающемуся в одновременном угнетении неприлизина и блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В семидневном исследовании с участием пациентов с пониженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли как контроль, применение сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, снижению концентрации циклического гуазинмонофосфата. пептида ( MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов с пониженной ФВ левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызвало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижения плазмы крови -1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецептор, что указывает на увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В ходе исследования PARADIGM-HF комплекс сакубитрила и валсартана вызвал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций натрийуретического мозгового пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при наблюдении за пациентами с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола однократное применение Юперио в дозировках 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана и 583 мг сакубитрила/617 мг валсартана не оказывало влияния на реполяризацию сердца.

Неприлизин – один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМР). На фоне применения Юперио в дозировке 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана один раз в сутки в течение двух недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в спинномозговой жидкости увеличивалась; при этом концентрация Aβ 1-40 и 1-42 в СМР никак не изменялась. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Клиническая эффективность и безопасность

Дозировка – 50 мг, 100 мг или 200 мг препарата указываются в некоторых источниках как 24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг и 97 мг/103 мг препарата.

PARADIGM-HF.

PARADIGM-HF – мультинациональное, рандомизированное, двойное слепое исследование с участием 8 442 пациентов, в ходе которого сравнивались Юперио и эналаприл, принимавшие взрослые пациенты с хронической сердечной недостаточностью, II–IV класс согласно классификации Нью-Йоркской Ассоциации пониженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤ 40%, позже скорректирована до ≤ 35%) дополнительно к другим препаратам, назначаемым при сердечной недостаточности. Первичная конечная точка была комбинированной – смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. Пациенты с систолическим АД (САД) < 100 мм рт. ст., с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) < 30 мл/мин/1,73 м2) и с нарушением функции печени тяжелой степени были исключены из скрининга и, как следствие, не прошли проспективное исследование.

До включения в исследование пациенты получали лечение стандартными методами, включавшими ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы рецепторов ангиотензина (АПФ/БРА) (>99%), бета-блокаторы (94%), антагонисты минералокортикоидов (58%) и диуретики (8 . Средний период наблюдения составил 27 месяцев, пациенты получали терапию до 4,3 лет.

От пациентов требовалось прекратить терапию ингибиторами АПФ или БРА, после чего они включались в последовательный, простой слепой период введения и получали эналаприл по 10 мг два раза в сутки, затем простую слепую терапию Юперио по 100 мг два раза в сутки с повышением до 200 мг два раза в сутки (см. раздел «Побочные реакции» по прекращению терапии во время данного периода). Затем их рандомизировали для участия в двойном слепом периоде исследования, в ходе которого они получали либо Юперио в дозе 200 мг, либо эналаприл – по 10 мг два раза в сутки (Юперио: n = 4209; эналаприл: n = 4233).

Средний возраст пациентов исследуемой популяции – 64 года, при этом 19% были в возрасте от 75 лет. К моменту рандомизации 70% пациентов имели хроническую сердечную недостаточность II класса по NYHA, 24% пациентов – до III класса и 0,7% – до IV класса. Средний уровень ФВЛЖ составил 29%; 963 (11,4%) пациенты имели исходный уровень ФВЛЖ > 35% и ≤40%.

В группе Юперио 76% пациентов осталось на целевой дозе 200 мг два раза в сутки до конца исследования (средняя суточная доза – 375 мг). В группе эналаприла 75% пациентов осталось на целевой дозе 10 мг два раза в сутки до конца исследования (средняя суточная доза – 18,9 мг).

Юперио по сравнению с эналаприлом статистически достоверно снижал риск летального исхода из-за сердечно-сосудистой патологии или риска госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21,8% в группе исследуемого препарата против 26,5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода из-за сердечно-сосудистой патологии или риска госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составило 4,7% (3,1% - снижение риска летального исхода из-за сердечно-сосудистой патологии и 2,8% - снижение риска первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составило 20%. Эффект отмечался на ранних этапах применения и сохранялся в течение всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, составлявших 45% всех летальных исходов из-за сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,80, p = 0,0082) . Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая была причиной летального исхода в 26% случаев из-за сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таким показателем в группе эналаприла (HR 0,79, p = 0,0338 ).

Снижение этого риска стабильно наблюдалось в подгруппах по полу, возрасту, расе, месту жительства, классу по NYHA (II/III), фракции выброса, почечной функции, наличию в анамнезе диабета или гипертензии, терапии сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий.

Юперио увеличил выживаемость вместе со значительным снижением общей смертности на 2,8% (Юперио – 17%, эналаприл – 19,8%). Снижение относительного риска составило 16% по сравнению с эналаприлом (см. таблицу 1).

Таблица 1.

Эффект терапии, определенный с помощью первичной комбинированной конечной точки, ее компонентов и показателей смертности от всех причин в течение средней продолжительности наблюдения 27 месяцев.

*Первоначальная конечная точка была определена как время первого случая смерти из-за сердечно-сосудистой патологии и госпитализации из-за сердечной недостаточности.

**Понятие «смерть из-за сердечно-сосудистой патологии» охватывает все летальные случаи до даты сбора данных независимо от предварительной госпитализации пациента.

*** Одностороннее p-значение.

Исследование TITRARION.

TITRATION – это 12-недельное исследование безопасности и переносимости препарата с участием 538 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II–IV класс по NYHA) и систолической дисфункцией (фракция выброса левого желудочка < 35 %), ранее не получавших ингибиторы АПФ или БРА ингибиторы АПФ или БРА в разных дозах перед включением в исследование. Пациенты сначала получали Юперио по 50 мг два раза в сутки, затем дозу увеличили до 100 мг два раза в сутки, затем до целевой дозы 200 мг два раза в сутки в течение 3- или 6-недельного периода.

Большее число пациентов, ранее не получавших ингибиторы АПФ или БРА или получавших низкодозовую терапию (эквивалентно < 10 мг эналаприла/сут), достигли уровня дозировки Юперио 200 мг и оставались на таком уровне до момента, когда дозировка увеличивалась в течение 6 недель (84,8 %), по сравнению с 3 неделями (73,6%). В общей сложности, 76% пациентов достигли и оставались на целевой дозе Юперио 200 мг два раза в сутки без перерыва в лечении или снижении дозы в течение 12 недель.

Дети.

Европейское агентство по лекарственным средствам перенесло срок обязательного предоставления результатов исследований в отношении одной или нескольких групп педиатрических пациентов с сердечной недостаточностью.

Механизм деяния.

Юперио демонстрирует механизм действия ингибитора антагониста рецепторов неприлизина путем одновременного ингибирования неприлизина (нейтральная эндопептидаза; NEP) через LBQ657 – активный метаболит сакубитрила и блокирование рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1) валсартаном. Дополнительный положительный эффект Юперио на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что LBQ657 активирует пептиды, распадающиеся под влиянием неприлизина, в частности натрийуретические пептиды (НП), в то время как валсартан ингибирует негативные эффекты ангиотензина II. ЧП проявляют свой эффект за счет активации мембраносвязанных рецепторов, связанных с гуанилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и вызывает симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, альдостерона, снижение симпатической активности, а также оказывает антигипертрофическое и антифибротическое действие.

Валсартан, избирательно блокируя AT1 рецепторы, подавляет отрицательные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предупреждает устойчивую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также может привести к нарушению функции сердечно-сосудистой системы.

Фармакокинетика.

Валсартан, в виде комплексной соли, содержащейся в Юперио, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетированных препаратах; 26 мг, 51 мг и 103 мг валсартана в Юперио эквивалентны соответственно 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана в других таблетках.

Всасывание

После перорального применения Юперио распадается на валсартан и неактивную форму (пролекарства) сакубитрил. Сакубитрил далее метаболизируется с активным метаболитом LBQ657. Пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 2 часа, 1 час и 2 часа соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана превышает 60% и 23% соответственно.

После применения Юперио дважды в сутки равновесные концентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются в течение трех дней. Статистически значимого скопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Прием препарата во время еды не оказывает клинически значимого эффекта на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Юперио можно принимать независимо от еды.

Распределение

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан тесно связываются с белками плазмы крови (94–97%). LBQ657 незначительно проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28%). Средний кажущийся объем распределения валсартана и сакубитрила составлял 75 и 103 литра соответственно.

Метаболизм

Сакубитрил быстро трансформируется в LBQ657 под влиянием карбоксилестеразы lb и lc; далее LBQ657 существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов оказывается лишь около 20% введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (< 10%) выявлялся гидроксильный метаболит.

Поскольку и сакубитрил, и валсартан минимально метаболизируются с участием изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, маловероятно.

Вывод

После перорального применения лекарственного средства Юперио 52-68% сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и примерно 13% валсартана и его метаболитов выводятся с мочой; 37-48% сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся с калом.

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы со средним периодом полувыведения (Т1/2) примерно 1,43 ч, 11,48 ч и 9,90 ч соответственно.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была примерно линейной во всем диапазоне доз Юперио – от 50 до 200 мг.

Фармакокинетика в отдельных группах больных

Пожилые пациенты. Экспозиции LBQ657 и валсартана у пациентов старше 65 лет выше на 
42% и 30% соответственно, чем у пациентов младшего возраста.

Нарушение функции почек. Наблюдалась корреляция между почечной функцией и системным влиянием LBQ657 у пациентов с легкой или тяжелой формой нарушения функции почек. Влияние LBQ657 у пациентов со средней (30 мл/мин/1,73 м2 ≤ рЖКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) и тяжелой формой возбуждения (15 мл/мин/1,73 м2 ≤ рШКФ < 30 мл/мин /1,73 м2) был в 1,4 и 2,2 раза выше по сравнению с таковым у пациентов с легкой формой нарушения функции почек (60 мл/мин/1,73 м2 ≤ рШКФ < 90 мл/мин/1,73 м2) ) – это самая большая группа пациентов, участвовавшая в исследовании PARADIGM-HF). Воздействие валсартана было одинаковым у пациентов со средней и тяжелой формами нарушения функции почек по сравнению с пациентами с легкой формой. Исследования с участием находящихся на гемодиализе пациентов не проводились. Однако LBQ657 и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы, так что их выведение во время гемодиализа маловероятно.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза, LBQ657 – в 1,5 и 1,9 раза, и валсартана – в 1,2 и 2,1 раза соответственно, по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Однако у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести воздействие свободных концентраций LBQ657 увеличилось в 1,47 и 3,08 раза соответственно, а влияние свободных концентраций валсартана увеличилось в 1,09 и 2,20 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Юперио не исследовался у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, билиарным циррозом печени или холестазом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Воздействие пола. Фармакокинетика Юперио (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) была одинаковой у мужчин и женщин.

Лечение хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов с пониженной фракцией выброса левого желудочка.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Одновременное применение с ингибиторами АПФ (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Юперио можно принимать, если с момента отмены ингибитора АПФ прошло не менее 36 часов.

Наличие в анамнезе ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ или БРА (см. раздел «Особенности применения»).

Наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или пациентам с нарушением функции почек (рЖКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции печени тяжелой степени, билиарный цирроз и холестаз (см. «Способ применения и дозы»).

Второй и третий триместр беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Совместное применение противопоказано.

Ингибиторы АПФ. Одновременное применение Юперио с ингибиторами АПФ противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина (NEP) и АПФ повышает риск развития ангионевротического отека. Терапию Юперио необходимо начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы ингибитора АПФ. Терапия ингибитором АПФ должна начинаться не ранее чем через 36 ч после применения последней дозы Юперио (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Алискирен. Одновременное применение Юперио с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам с нарушением функции почек (рККФ < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. раздел «Противопоказания»). Комбинация Юперио и прямых ингибиторов ренина, таких как алискирен, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Комбинация Юперио и алискирена потенциально связана с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и пониженная функция почек (включая ОПН) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Совместное применение нежелательно.

Юперио содержит валсартан, следовательно, не должен применяться с другими препаратами, содержащими БРА (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение требует мер предосторожности.

Субстраты OATP1B1 и OATP1B3 (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы), например статины. Данные in vitro указывают на то, что сакубитрил ингибирует транспортеры OATP1B1 и OATP1B3. Как следствие, Юперио может увеличить системную экспозицию субстратов OATP1B1 и OATP1B3, в частности статинов. Одновременное применение Юперио увеличивало Сmax аторвастатина и его метаболитов в 2 раза, а AUC – в 1,3 раза. Таким образом, следует проявлять осторожность при одновременном применении Юперио со статинами.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5, включая силденафил. У пациентов с выраженным повышением АД, получающих препарат Юперио (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперио в качестве монотерапии. По этой причине пациентам, получающим Юперио, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью.

Калий. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактон, эплеренон), калиевых добавок или калиесодержащих заменителей поваренной соли, других препаратов (например, гепарин) может привести к повышению уровня калия в сыром виде. У пациентов, получающих Юперио одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). У пожилых пациентов, пациентов с гиповолемией (включая получающих диуретики) или пациентов с нарушением почечной функции одновременное применение Юперио и нестероидных противовоспалительных средств повышает риск ухудшения функции почек.

У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами, рекомендуется контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»).

Препараты лития. Сообщалось об обратном повышении концентрации лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II. Возможность лекарственного взаимодействия между Юперио и препаратами лития не изучалась. Следовательно, комбинация этих препаратов не рекомендуется. При необходимости применения такой комбинации требуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке. При применении диуретиков риск токсического действия лития может возрастать.

Фуросемид. Одновременное применение Юперио и фуросемида не влияет на фармакокинетику Юперио, но сокращает Cmax и AUC фуросемида на 50% и 28% соответственно. В то время как объем мочи существенно не меняется, выделение натрия с мочой сокращалось в течение 4 и 24 часов после одновременного применения. Средняя суточная доза фуросемида не изменялась по сравнению с исходной дозой до конца исследования PARADIGM-HF у пациентов, получавших Юперио.

Нитраты, например нитроглицерин. Лекарственное взаимодействие между Юперио и нитроглицерином, вводимое внутривенно для снижения кровяного давления, не отмечено. При одновременном применении нитроглицерина и Юперио частота сердечных сокращений сопровождалась разницей в 5 ударов в минуту по сравнению с применением только нитроглицерина в качестве монотерапии. Аналогичное влияние на частоту сердечных сокращений наблюдалось, когда Юперио принимали с сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами. В целом корректировка дозы не требуется.

Транспортеры ОATP и MRP2. Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3; Валсартан – это также субстрат MRP2. Таким образом, одновременное применение Юперио с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицин, циклоспорин), OAT1 (например, тенофовир, цидофовир) или MRP2 (например, ритонавир) может привести к повышению системной экспозиции LBQ657 или вал. Следует соблюдать осторожность в начале и в момент завершения совместного применения Юперио и указанных препаратов.

Метформин. Одновременное применение Юперио и метформина привело к снижению Cmax и AUC метформина на 23%. Клиническая значимость этих данных не известна. Поэтому до начала лечения Юперио пациентов, принимающих метформин, следует оценить их клиническое состояние.

Незначительные взаимодействия.

Клинически значимые лекарственные взаимодействия не были отмечены при применении Юперио и дигоксина, варфарина, гидрохлоротиазида, амлодипина, омепразола, карведилола или комбинации левоноргестрела/этинилестрадиола.

Взаимодействия CYP 450. Исследования метаболизма in vitro указывают на то, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома CYP 450, крайне низка, поскольку метаболизм Юперио из-за энзимов CYP450 ограничен. Юперио не активирует и не ингибирует энзимы CYP450.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Комбинация Юперио с ингибиторами АПФ противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. «Противопоказания»). Юперио нельзя принимать до тех пор, пока с момента последнего приема дозы ингибитора АПФ не пройдет 36 часов. После прекращения терапии Юперио прием ингибиторов АПФ не должен начинаться раньше чем через 36 ч после приема последней дозы Юперио (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется одновременно применять Юперио с прямыми ингибиторами ренина в частности с алискиреном (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Комбинация Юперио с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказана пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (рБКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Юперио содержит валсартан, следовательно, не должен применяться с другими препаратами, содержащими БРА (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипотензия.

Лечение не следует начинать, если САД не составляет 100 мм рт. ст. Пациенты с САД <100 мм рт. ст. не исследовались (см. раздел «Фармакодинамика»). Сообщалось о случаях симптоматической гипотензии у пациентов, получавших Юперио во время клинических исследований (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, пациентов с болезнью почек и пациентов с низким САД (< 112 мм рт. ст. ). На начальной стадии терапии или во время титрования дозы артериальное давление Юперио нужно контролировать в плановом порядке. В случае гипотензии рекомендуется временно снизить дозу или прекратить терапию Юперио (см. «Способ применения и дозы»). Следует учитывать необходимость коррекции дозы диуретиков, сопутствующих антигипертензивных средств, а также учесть другие причины гипотензии (например, гиповолемия). Вероятность возникновения выраженного снижения АД, как правило, выше у пациентов с наличием гиповолемии, которая может быть вызвана одновременным применением диуретических средств, соблюдением низкосолевой диеты, наличием диареи или рвоты. Сниженный уровень натрия в крови и/или уменьшенный объем циркулирующей крови (ОЦК) следует откорректировать до начала терапии Юперио при условии, что это не приведет к риску избытка ОЦК.

Нарушение функции почек

Обследование пациентов с сердечной недостаточностью должно всегда включать оценку функции почек. Пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести в значительной степени подвержены развитию гипотензии (см. Способ применения и дозы). Существует крайне ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (рШКФ < 30 мл/мин/1,73 м2), имеющих высокий риск развития гипотензии (см. способ применения и дозы). Опыт применения Юперио пациентам с нарушением функции почек в терминальной стадии заболевания почек отсутствует, применение препарата в этом случае не рекомендуется.

Ухудшение функции почек.

Применение Юперио, как и любого препарата, действующего на РААС, может привести к ухудшению функции почек. Риск повышается при дегидратации или одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При клинически значимом ухудшении функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Юперио.

Гиперкалиемия.

Лечение не следует начинать, если уровень сывороточного калия > 5,4 ммоль/л. Терапия Юперио увеличивает риск развития гиперкалиемии, при этом гипокалиемия также может возникнуть (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется регулярно контролировать уровень сывороточного калия, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, сахарный диабет или гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия, а также прием антагонистов минералокортикоидов (см. Способ применения и дозы). В случае развития клинически значимой гиперкалиемии рекомендуется коррекция дозы сопутствующих препаратов или временное снижение дозы или прекращение терапии. Рекомендуется прекращение терапии, если уровень сывороточного калия > 5,4 ммоль/л.

Ангионевротический отек.

На фоне применения препарата Юперио отмечали случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Юперио следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдение пациента до полного и стойкого исчезновения всех симптомов. Препарат не следует применять повторно. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, распространявшегося только на лицо и губы, это состояние, как правило, проходило само по себе, хотя назначение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или горло, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например введение раствора адреналина 1 мг/1 мл (0,3–0,5 мл) и /или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Пациенты, имевшие в анамнезе ангионевротический отек, не исследовались. Учитывая, что у них высокий риск развития ангионевротического отека, рекомендуется назначать Юперио этой категории пациентов с большой осторожностью. Юперио противопоказан пациентам, в анамнезе которых ангионевротический отек на фоне применения ингибитора АПФ или БРА или наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты негроидной расы в большей степени подвержены развитию ангионевротического отека (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты со стенозом почечной артерии.

Юперио может вызвать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. Пациентам со стенозом почечной артерии следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по NYHA.

Необходимо соблюдать осторожность при применении Юперио пациентам с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по NYHA, поскольку данные о клиническом применении этой категории пациентов ограничены.

Натрийуретический пептид B-типа (BNP).

BNP не является надлежащим биомаркером сердечной недостаточности у пациентов, получавших Юперио, поскольку он представляет собой субстрат неприлизина (см. раздел Фармакодинамика).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Опыт клинического применения препарата пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс В по Чайлду – Пью) или со значениями аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы (АСТ/АЛТ), превышающими верхнюю границу нормы в два раза, ограничен. Пациенты этой категории более чувствительны к действию препарата и степень безопасности для них не установлена. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать препарат таким пациентам (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Юперио противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлду – Пью), билиарным циррозом печени или холестазом (см. раздел «Противопоказания»).

Беременность.

Не рекомендуется использовать Юперио во время первого триместра беременности. Препарат противопоказан к применению во время второго и третьего триместр беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Валсартон. Эпидемиологические показания риска тератогенности вследствие влияния ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности не являются окончательными; однако нельзя исключать некоторое повышение такого риска. Несмотря на отсутствие контролируемых эпидемиологических данных о тератогенности, связанной с БРА, подобные риски могут существовать при применении этого класса лекарственных средств. Кроме случаев, когда необходимо продолжать терапию БРА, пациенток, планирующих беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие проверенный профиль безопасности для применения во время беременности. Лечение препаратами БРА следует прекратить сразу после наступления беременности и, если необходимо, назначить альтернативную терапию. Известно, что терапия БРА во время второго и третьего триместра провоцирует фетотоксичность (снижение почек, олигогидрамнион, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

Если препараты БРА применяли со второго триместра беременности, рекомендуется проводить ультразвуковое обследование почек и состояния костей черепа. Новорожденных, матери которых принимали БРА, необходимо тщательно контролировать развитие гипотензии (см. раздел «Противопоказания»).

Сакубитрил. Данные о применении сакубитрила беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.

Юперио. Данные о применении Юперио беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных с применением Юперио выявили репродуктивную токсичность.

Грудное вскармливание.

Неизвестно, выделяется ли Юперио с грудным молоком. Компоненты Юперио – сакубитрил и валсартан – выделялись с молоком у лактирующих крыс. Ввиду потенциального риска развития побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется применять препарат во время кормления грудью.

Репродуктивная функция.

Данные о влиянии Юперио на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В ходе исследований препарата на самцах и самках крыс были обнаружены нарушения репродуктивной функции.

В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Время приема препарата Юперио не зависит от времени приема пищи (см. раздел Фармакокинетика). Таблетки следует проглотить целиком и запросить стаканом воды.

Дозировка.

Рекомендуемая начальная доза Юперио – по 1 таблетке 100 мг 2 раза в сутки, за исключением ситуаций, описанных ниже. Дозу необходимо увеличить вдвое через 2–4 недели приема таким образом, чтобы доза составляла одну таблетку 200 мг два раза в сутки при хорошей переносимости пациентом.

Если у пациентов развивается непереносимость (систолическое артериальное давление (САД) ≤ 95 мм рт. ст., симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек) рекомендуется скорректировать комбинированную терапию, временно снизить дозу или прекратить терапию препаратом Юперио (см. раздел «О» ).

Информация о лечении пациентов, не принимающих ингибиторы АПФ или БРА или принимающих их в низких дозах, ограничена. Поэтому для такой категории пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки с медленным повышением дозы (удвоение суточной дозы 1 раз в 3–4 нед).

Не рекомендуется начинать лечение пациентам с уровнем сывороточного калия > 5,4 ммоль/л или с САД < 100 мм рт. ст. (см. раздел «Особенности применения»). Начальная доза 50 мг два раза в сутки рекомендуется пациентам с САД ≥ 100–110 мм рт. ст. Юперио не следует применять с ингибитором АПФ или БРА. Учитывая потенциальный риск развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибитором АПФ, препарат не следует применять, если с момента отмены ингибитора АПФ не прошло как минимум 36 часов.

Валсартан, в виде комплексной соли, содержащейся в Юперио, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетированных препаратах (см. раздел Фармакокинетика).

Если пациент пропустил прием препарата, ему следует принять дозу в назначенное время.

Дозировка для отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста.

Дозировку определяют с учетом функции почек у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рККФ) 60–90 мл/мин/1,73 м2) корректировать дозы не требуется. Начальная доза 50 мг два раза в сутки рекомендуется пациентам с умеренным нарушением функции почек (рККФ 30–60 мл/мин/1,73 м2). Ввиду ограниченного клинического опыта применения препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек (рБКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) (см. раздел «Фармакодинамика»), Юперио рекомендуется назначать с осторожностью в начальной дозе 50 мг 2 раза в сутки. Опыт применения Юперио пациентам с терминальной стадией заболевания почек отсутствует, и прием препарата в этом случае не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печени.

Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлда – Пью) корректировка дозы Юперио не требуется. Клинический опыт применения пациентам с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлда – Пью) или с показателями АСТ/АЛТ, в два раза выше верхнего предела нормы ограничен. Юперио следует применять с осторожностью у этой категории пациентов; Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Юперио противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности, билиарном циррозе печени или холестазе (класс С по классификации Чайлда – Пью) (см. «Противопоказания»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения Юперио детям (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Данных о передозировке лекарственного средства Юперио у человека недостаточно.

Разовое применение препарата в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг здоровыми добровольцами хорошо переносилось.

Наиболее вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение АД, обусловленное антигипертензивным действием действующих веществ. В этом случае рекомендуется симптоматическое лечение. Вероятность выведения лекарственного средства в ходе гемодиализа крайне мала из-за высокого связывания с белками плазмы крови.

Во время терапии Юперио чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Были сообщения, что у пациентов, принимавших Юперио, возник ангионевротический отек (см. «Описание отдельных нежелательных явлений»).

Безопасность применения Юперио пациентам с хронической сердечной недостаточностью оценивалась в базовом исследовании III фазы PARADIGM-HF, в котором пациенты получали Юперио 
2 раза в день по 200 мг (n = 4203) или эналаприл по 10 мг (n = 4229). Пациенты, рандомизированные в группу применения Юперио, получали лечение в течение 24 месяцев; 3271 пациент получал терапию более одного года.

В ходе исследования PARADIGM-HF пациентам, ранее получавшим ингибиторы АПФ и/или БРА, назначали эналаприл и Юперио (средняя продолжительность применения препаратов 15 и 29 дней соответственно) перед рандомизированным двойным слепым периодом. Во время периода введения эналаприла 1102 пациента (10,5%) были окончательно исключены из исследования: 5,6% - из-за наличия нежелательных реакций, которые чаще всего были представлены почечной дисфункцией (1,7%), гиперкалиемией (1,7%) и гипотензией (1,4%). Во время периода введения Юперио 10,4% пациентов были окончательно исключены из исследования: 5,9% - из-за побочных реакций, которые чаще всего были представлены почечной дисфункцией (1,8%), гипотензией 
(1,7%) и гиперкалиемией (1, 3%). С учетом случаев прекращения терапии во время начального периода частота нежелательных реакций, представленная в нижеприведенной таблице 2, может быть ниже показателей, ожидаемых в клинической практике.

Из-за побочных реакций во время двойного слепого периода исследования PARADIGM-HF терапия была прервана у 450 пациентов, получавших Юперио (10,7%), и 516 пациентов, получавших эналаприл (12,2%).

Нежелательные явления классифицируются по системам органов и частоте возникновения (в порядке уменьшения частоты): очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – 
< 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); очень редко (<1/10 000). В каждой группе побочные эффекты распределены по частоте возникновения в порядке их уменьшения.

Таблица 2.

Список побочных реакций.

*См. "Описание отдельных нежелательных явлений".

Описание отдельных нежелательных явлений

Ангионевротический отек

Сообщалось, что у пациентов, принимавших Юперио, развивался ангионевротический отек. В исследовании PARADIGM-HF ангионевротический отек развился у 0,5% пациентов, получавших Юперио, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших эналаприл. Более высокая частота развития ангионевротического отека наблюдалась у пациентов негроидной расы, получавших Юперио (2,4%) и эналаприл (0,5%) (см. раздел «Особенности применения»).

Гиперкалиемия и сывороточный калий

Во время исследования PARADIGM-HF гиперкалиемия и концентрация сывороточного калия > 5,4 ммоль/л наблюдались у 11,6% и 19,7% пациентов, получавших Юперио, и 14,0% и 21,1% 
пациентов, получавших эналаприл. , в соответствии.

Артериальное давление

В ходе исследования PARADIGM-HF гипотензия и клинически значимое низкое систолическое давление крови (< 90 мм рт. ст. и снижение от исходных показателей на > 20 мм рт. ст.) были отмечены у 17,6% и 4,76% пациентов, получавших Юперио, и у 11,9% и 2,67% пациентов, получавших эналаприл соответственно.

Нарушение функции почек

Во время PARADIGM-HF нарушение функции почек развивалось у 10,1% пациентов, получавших Юперио, и у 11,5% пациентов, получавших эналаприл.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Благодаря этому можно осуществлять мониторинг баланса пользы/риска применения лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

36 месяцев.

Хранить при температуре не выше 30 С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере; по 2 или 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Новартис Фарма С.П.А./ Novartis Farma SpA

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

ул. Провинчиале Скито 131, 80058 г. Торре Аннунциата (провинции Неаполь), Италия /

Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Италия.