Юперио таблетки покрытые пленочной оболочкой 200 мг блистер №28

действующие вещества: сакубитрил (sacubitril) и валсартан (valsartan);

1 таблетка 50 мг содержит: 24,3 мг сакубитрила и 25,7 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрила и валсартана);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный, гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол 4000, оксид железа красный (E 172), оксид железа черный (E 172).

1 таблетка 100 мг содержит: 48,6 мг сакубитрила и 51,4 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрила и валсартана);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный, гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол 4000, оксид железа красный (E 172), оксид железа желтый (E 172).

1 таблетка 200 мг содержит: 97,2 мг сакубитрила и 102,8 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрила и валсартана);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный, гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол 4000, оксид железа красный (E 172), оксид железа черный (E 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Юперио, 50 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой фиолетово-белого цвета, со скошенными краями, без риски, с тиснением «NVR» с одной стороны и «LZ» с другой стороны.

Юперио, 100 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, со скошенными краями, без риски, с тиснением «NVR» с одной стороны и «L1» с другой стороны.

Юперио, 200 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, со скошенными краями, без риски, с тиснением «NVR» с одной стороны и «L11» с другой стороны.

Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II, другие комбинации.

Код АТХ C09D X04.

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана оценивали после однократного и многократного применения препарата у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Эффекты, которые отмечались, соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, заключающемуся в одновременном угнетении неприлизина и блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В семидневном исследовании с участием пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли как контроль, применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое кратковременное увеличение натрийуреза, увеличение концентрации циклического гуазинмонофосфата (цГМФ) в моче и снижение концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызвало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным уровнем). Кроме того, применение сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В ходе исследования PARADIGM-HF комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. Тогда как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать как биомаркер во время наблюдения за пациентами с сердечной недостаточностью, которые получают комплекс сакубитрила и валсартана (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола однократное применение Юперио в дозировках 194 мг сакубитрила/ 206 мг валсартана и 583 мг сакубитрила/ 617 мг валсартана не влияло на реполяризацию сердца.

Неприлизин - один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения Юперио в дозировке 194 мг сакубитрила/ 206 мг валсартана один раз в сутки в течение двух недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в спинномозговой жидкости увеличивалась; при этом концентрация Aβ 1-40 и 1-42 в СМЖ никак не изменялась. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Клиническая эффективность и безопасность

Дозировка 50 мг, 100 мг или 200 мг препарата указываются в некоторых источниках как 24 мг/ 26 мг, 49 мг/ 51 мг и 97 мг/ 103 мг препарата.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF - мультинациональное, рандомизированное, двойное слепое исследование с участием 8 442 пациентов, в ходе которого сравнивались Юперио и эналаприл, которые принимали взрослые пациенты с хронической сердечной недостаточностью, II-IV класс согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA), и сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛШ] ≤ 40 %, позже скорректирована до ≤ 35 %) дополнительно к другим препаратам, назначаемым при сердечной недостаточности. Первичная конечная точка была комбинированной - смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. Пациенты с систолическим артериальным давлением (САД) < 100 мм рт. ст., с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) < 30 мл/мин/1,73 м2) и с нарушением функции печени тяжелой степени были исключены из скрининга и, как следствие, не прошли проспективное исследование.

До включения в исследование пациенты получали лечение стандартными методами, которые включали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/ блокаторы рецепторов ангиотензина (АПФ/БРА) (> 99 %), бета-блокаторы (94 %), антагонисты минералокортикоидов (58 %) и диуретики (82 %). Средний период наблюдения составил 27 месяцев, пациенты получали терапию до 4,3 года.

От пациентов требовалось прекратить терапию ингибиторами АПФ или БРА, после чего они включались в последовательный, простой слепой период введения и получали эналаприл по 10 мг два раза в сутки, затем простую слепую терапию Юперио по 100 мг два раза в сутки с повышением до 200 мг два раза в сутки (см. раздел «Побочные реакции» о прекращении терапии во время этого периода). Затем их рандомизировали для участия в дважды слепом периоде исследования, в ходе которого они получали или Юперио в дозе 200 мг, или эналаприл - по 10 мг два раза в сутки (Юперио: n = 4 209; эналаприл: n = 4 233).

Средний возраст пациентов исследуемой популяции - 64 года, при этом 19 % были в возрасте от 75 лет. На момент рандомизации 70 % пациентов имели хроническую сердечную недостаточность II класса по NYHA, 24 % пациентов - к III классу и 0,7 % - к IV классу. Средний уровень ФВЛШ составлял 29 %; 963 (11,4 %) пациенты имели исходный уровень ФВЛШ > 35 % и ≤ 40 %.

В группе Юперио 76 % пациентов остались на целевой дозе 200 мг два раза в сутки до конца исследования (средняя суточная доза - 375 мг). В группе эналаприла 75 % пациентов остались на целевой дозе 10 мг два раза в сутки до конца исследования (средняя суточная доза - 18,9 мг).

Юперио по сравнению с эналаприлом статистически достоверно снижал риск летального исхода из-за сердечно-сосудистой патологии или риск госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21,8 % в группе исследуемого препарата против 26,5 % в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода из-за сердечно-сосудистой патологии или риска госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составило 4,7 % (3,1 % - снижение риска летального исхода из-за сердечно-сосудистой патологии и 2,8 % - снижение риска первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20%. Эффект отмечался на ранних этапах применения препарата и сохранялся в течение всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45 % всех летальных исходов из-за сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20 % по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,80, p = 0,0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая была причиной летального исхода в 26 % случаев из-за сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21 % по сравнению с таким показателем в группе эналаприла (HR 0,79, p = 0,0338).

Снижение этого риска стабильно наблюдалось в подгруппах по полу, возрасту, расе, месту жительства, классу по NYHA (II/III), фракции выброса, функции почек, наличию в анамнезе диабета или гипертензии, терапии сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий.

Юперио увеличил выживаемость вместе со значительным снижением общей смертности на 2,8 % (Юперио - 17 %, эналаприл - 19,8 %). Снижение относительного риска составило 16 % по сравнению с эналаприлом (см. таблицу 1).

Таблица 1. Эффект терапии, определенный с помощью первичной комбинированной конечной точки, ее компонентов и показателей смертности по всем причинам, в течение средней продолжительности наблюдения 27 месяцев

* Первичная конечная точка была определена как время первого случая смерти из-за сердечно-сосудистой патологии и госпитализации из-за сердечной недостаточности.

** Понятие «смерть из-за сердечно-сосудистой патологии» охватывает все летальные случаи до даты сбора данных независимо от предыдущей госпитализации пациента.

*** Одностороннее p-значение.

Исследование TITRARION

TITRATION - это 12-недельное исследование безопасности и переносимости препарата с участием 538 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II-IV класс по NYHA) и систолической дисфункцией (фракция выброса левого желудочка < 35 %), которые ранее не получали ингибиторы АПФ или БРА или принимали ингибиторы АПФ или БРА в различных дозах перед включением в исследование. Пациенты сначала получали Юперіо по 50 мг два раза в сутки, затем дозу увеличили до 100 мг два раза в сутки, затем - до целевой дозы 200 мг два раза в сутки в течение 3 - или 6-недельного периода.

Большее число пациентов, которые ранее не получали ингибиторы АПФ или БРА или получали низкодозовую терапию (эквивалентно < 10 мг эналаприла/сутки), достигли уровня дозировки Юперио 200 мг и оставались на таком уровне до момента, когда дозировка увеличивалась в течение 6 недель (84,8 %), по сравнению с 3 неделями (73,6 %). В общем 76% пациентов достигли целевой дозы Юперио 200 мг два раза в сутки и оставались на ней без перерыва в лечении или снижения дозы в течение 12 недель.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам перенесло срок обязательного предоставления результатов исследований по одной или нескольким группам педиатрических пациентов с сердечной недостаточностью.

Механизм действия

Юперио демонстрирует механизм действия ингибитора антагониста рецепторов неприлизина путем одновременного ингибирования неприлизина (нейтральная эндопептидаза; NEP) через LBQ657 - активный метаболит сакубитрила - и блокирование рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1) валсартаном. Дополнительное положительное влияние Юперио на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что LBQ657 активирует пептиды, которые распадаются под влиянием неприлизина, в частности натрийуретические пептиды (НП), тогда как валсартан подавляет негативные эффекты ангиотензина II. НП проявляют свой эффект за счет активации мембраносвязанных рецепторов, связанных с гуанилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и вызывает симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, угнетение высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также оказывает антигипертрофическое и антифибротическое действие.

Валсартан, избирательно блокируя рецепторы AT1, подавляет негативное влияние ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предупреждает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также может привести к нарушению функции сердечно-сосудистой системы.

Фармакокинетика

Валсартан в виде комплексной соли, содержащийся в Юперио, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетированных препаратах; 26 мг, 51 мг и 103 мг валсартана в Юперио эквивалентны соответственно 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана в других таблетках.

Всасывание

После перорального применения Юперио распадается на валсартан и неактивную форму (пролекарства) сакубитрил. Сакубитрил далее метаболизируется до активного метаболита LBQ657. Пиковые концентрации вышеупомянутых веществ в плазме крови достигаются через 2 часа, 1 час и 2 часа соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана превышает 60% и 23% соответственно.

После применения Юперио два раза в сутки равновесные концентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются в течение трех дней. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Прием препарата во время еды клинически значимо не изменяет показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Юперио можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан прочно связываются с белками плазмы крови (94-97%). LBQ657 незначительно проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28%). Средний кажущийся объем распределения валсартана и сакубитрила составлял 75 и 103 литра соответственно.

Метаболизм

Сакубитрил быстро трансформируется в LBQ657 под влиянием карбоксилестеразы lb и lc; далее LBQ657 существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20 % введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (< 10 %) обнаруживался гидроксильный метаболит.

Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются с участием изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, маловероятно.

Исследования метаболизма in vitro указывают на то, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома CYP 450, крайне низкая, поскольку метаболизм Юперио через энзимы CYP450 ограничен. Юперио не активирует и не ингибирует энзимы CYP450.

Выведение

После перорального применения лекарственного средства Юперіо 52-68 % сакубітрилу (преимущественно в виде LBQ657) и примерно 13 % валсартана и его метаболитов выводятся с мочой; 37-48 % сакубітрилу (преимущественно в виде LBQ657) и 86 % валсартана и его метаболитов выводятся с калом.

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы со средним периодом полувыведения (Т1/2) примерно 1,43 ч, 11,48 ч и 9,90 ч соответственно.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была примерно линейной во всем диапазоне доз Юперио - от 50 мг до 200 мг.

Фармакокинетика у отдельных групп больных

Пожилые пациенты. Экспозиции LBQ657 и валсартана у пациентов старше 65 лет выше на 42 % и 30 % соответственно, чем у пациентов младшего возраста.

Нарушение функции почек. Наблюдалась корреляция между почечной функцией и системным воздействием LBQ657 у пациентов с легкой или тяжелой формой нарушения функции почек. Влияние LBQ657 у пациентов со средней (30 мл/мин/1,73 м2 ≤ рШКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) и тяжелой формой нарушения (15 мл/мин/1,73 м2 ≤ рШКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) был в 1,4 и 2,2 раза выше по сравнению с таковым у пациентов с легкой формой нарушения функции почек (60 мл/мин/1,73 м2 ≤ рШКФ < 90 мл/мин/1,73 м2) - это самая большая группа пациентов, участвовавшая в исследовании PARADIGM-HF). Влияние валсартана было одинаковым у пациентов со средней и тяжелой формами нарушения функции почек по сравнению с пациентами с легкой формой. Исследования с участием пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводились. Однако LBQ657 и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы, следовательно их выведение во время гемодиализа маловероятно.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза, LBQ657 - в 1,5 и 1,9 раза и валсартана - в 1,2 и 2,1 раза соответственно по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Однако у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести влияние свободных концентраций LBQ657 увеличилось в 1,47 и 3,08 раза соответственно, а влияние свободных концентраций валсартана увеличилось в 1,09 и 2,20 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Юперио не исследовался у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, билиарным циррозом печени или холестазом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Фармакокинетика Юперио (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) была одинаковой у мужчин и женщин.

Лечение хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Одновременное применение с ингибиторами АПФ (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Юперио можно принимать, если с момента отмены ингибитора АПФ прошло не менее 36 часов.

Наличие в анамнезе ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ или БРА (см. раздел «Особенности применения»).

Наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или пациентам с нарушением функции почек (рШКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции печени тяжелой степени, билиарный цирроз и холестаз (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Совместное применение противопоказано

Одновременное применение Юперио с ингибиторами АПФ противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина (NEP) и АПФ повышает риск развития ангионевротического отека. Терапию Юперио необходимо начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы ингибитора АПФ. Терапия ингибитором АПФ должна начинаться не ранее чем через 36 часов после применения последней дозы Юперио (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Одновременное применение Юперио с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам с нарушением функции почек (рШКФ 60 мл/мин/1,73 м2) (см. раздел «Противопоказания»). Комбинация Юперио и прямых ингибиторов ренина, таких как алискирен, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Комбинация Юперио и алискирена потенциально связана с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Совместное применение нежелательно

Юперио содержит валсартан, следовательно, не должен применяться с другими препаратами, содержащими БРА (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение требует мер предосторожности

Субстраты OATP1B1 и OATP1B3 (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы), например статины. Данные in vitro указывают на то, что сакубитрил ингибирует транспортеры OATP1B1 и OATP1B3. Как следствие, Юперио может увеличить системную экспозицию субстратов OATP1В1 и OATP1B3, в частности статинов. Одновременное применение Юперио увеличивало Сmax аторвастатина и его метаболитов в 2 раза, а AUC - в 1,3 раза. Таким образом, следует проявлять осторожность при одновременном применении Юперио со статинами. При одновременном применении симвастатина и Юперио клинически значимого взаимодействия не наблюдалось.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5, включая силденафил. У пациентов с выраженным повышением артериального давления (АД), получающих препарат Юперио (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперио в качестве монотерапии. По этой причине пациентам, получающим Юперио, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью.

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактон, эплеренон), калиевых добавок или калийсодержащих заменителей поваренной соли, других препаратов (например, гепарин) может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови и уровня сывороточного креатинина. У пациентов, получающих Юперио одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). У пожилых пациентов, пациентов с гиповолемией (включая тех, кто получает диуретики) или пациентов с нарушением почечной функции одновременное применение Юперио и нестероидных противовоспалительных средств повышает риск ухудшения функции почек.

У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами, рекомендуется контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая Юперио. Следовательно, комбинация этих препаратов не рекомендуется. При необходимости применения такой комбинации требуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови. В случае применении диуретиков риск токсического действия лития может возрастать.

Одновременное применение Юперио и фуросемида не влияет на фармакокинетику Юперио, но сокращает Cmax и AUC фуросемида на 50 % и 28 % соответственно. Тогда как объем мочи существенно не меняется, выделение натрия с мочой сокращалось в течение 4 и 24 часов после одновременного применения. Средняя суточная доза фуросемида не менялась по сравнению с исходной дозой до конца исследования PARADIGM-HF у пациентов, получавших Юперио.

Нитраты, например нитроглицерин; лекарственного взаимодействия между Юперио и нитроглицерином, вводимым внутривенно для снижения кровяного давления, не отмечено. В случае одновременного применения нитроглицерина и Юперио частота сердечных сокращений сопровождалась разницей в 5 ударов в минуту по сравнению с применением только нитроглицерина в качестве монотерапии. Аналогичное влияние на частоту сердечных сокращений наблюдался, когда Юперио принимали с сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами. В целом корректировка дозы не требуется.

Транспортеры ОАТР и MRP2. Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3; валсартан - это также субстрат MRP2. Таким образом, одновременное применение Юперіо с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицин, циклоспорин), OAT1 (например, тенофовир, цидофовир) или MRP2 (например, ритонавир) может привести к повышению системной экспозиции LBQ657 или валсартана. Следует соблюдать осторожность в начале и в момент завершения совместного применения Юперио и указанных препаратов.

Одновременное применение Юперио и метформина привело к снижению Cmax и AUC метформина на 23 %. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Поэтому до назначения лекарственного средства Юперио пациентам, принимающим метформин, необходимо оценить их клиническое состояние.

Незначительные взаимодействия

Клинически значимые лекарственные взаимодействия не были отмечены во время применения Юперио и дигоксина, варфарина, гидрохлортиазида, амлодипина, омепразола, карведилола или комбинации левоноргестрела/этинилэстрадиола.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Комбинация Юперио с ингибиторами АПФ противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»). Юперио нельзя принимать, пока с момента последнего приема дозы ингибитора АПФ не пройдет 36 часов. После прекращения терапии Юперио прием ингибиторов АПФ не должен начинаться ранее чем через 36 часов после приема последней дозы Юперио (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется одновременно применять Юперио с прямыми ингибиторами ренина, в частности с алискиреном (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Комбинация Юперио с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказана пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (рШКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Юперио содержит валсартан, следовательно, не должен применяться с другими препаратами, содержащими БРА (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипотензия

Лечение не следует начинать, если САТ не составляет ≥ 100 мм рт. ст. Пациенты с САТ < 100 мм рт. ст. не исследовались (см. раздел «Фармакодинамика»). Сообщалось о случаях симптоматической гипотензии у пациентов, получавших Юперіо во время клинических исследований (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, пациентов с болезнью почек и пациентов с низким САТ (< 112 мм рт. ст.). На начальной стадии терапии или во время титрования дозы Юперио артериальное давление нужно контролировать в плановом порядке. В случае гипотензии рекомендуется временно уменьшить дозу или прекратить терапию Юперио (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует учитывать необходимость корректировки дозы диуретиков, сопутствующих антигипертензивных средств, а также принять во внимание другие причины гипотензии (например, гиповолемия). Вероятность возникновения выраженного снижения артериального давления, как правило, выше у пациентов с наличием гиповолемии, которая может быть вызвана одновременным применением диуретических средств, соблюдением низкосолевой диеты, наличием диареи или рвоты. Сниженный уровень натрия в крови и/или уменьшенный объем циркулирующей крови (ОЦК) следует откорректировать до начала терапии Юперио при условии, что это не приведет к риску избытка ОЦК.

Нарушение функции почек

Обследование пациентов с сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку функции почек. Пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести в значительной степени склонны к развитию гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существует крайне ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (рШКФ < 30 мл/мин/1,73м2), которые имеют высокий риск развития гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Опыт применения Юперио пациентам с нарушением функции почек в терминальной стадии болезни почек отсутствует, применение препарата в этом случае не рекомендуется.

Ухудшение функции почек

Применение Юперио, как и любого другого препарата, действующего на РААС, может привести к ухудшению функции почек. Риск повышается при дегидратации или одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Юперио.

Гиперкалиемия

Лечение не следует начинать, если уровень сывороточного калия > 5,4 ммоль/л. Терапия Юперио увеличивает риск развития гиперкалиемии, при этом гипокалиемия также может возникнуть (см. Раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется регулярно контролировать уровень сывороточного калия, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, сахарный диабет или гипоальдостеронизм, или диета с высоким содержанием калия, а также прием антагонистов минералокортикоидов (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае развития клинически значимой гиперкалиемии рекомендуется коррекция дозы сопутствующих препаратов или временное снижение дозы, или прекращение терапии. Рекомендуется прекращение терапии, если уровень сывороточного калия > 5,4 ммоль/л.

Ангионевротический отек

На фоне применения препарата Юперио отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Юперио следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдение за состоянием пациента до полного и стойкого исчезновения всех симптомов. Препарат не следует применять повторно. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, который распространялся только на лицо и губы, это состояние, как правило, проходило само по себе, хотя назначение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например введение раствора адреналина 1 мг / 1 мл (0,3-0,5 мл) и / или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Пациенты, которые имели в анамнезе ангионевротический отек, не исследовались. Учитывая то, что они имеют высокий риск развития ангионевротического отека, рекомендуется назначать Юперио этой категории пациентов с большой осторожностью. Юперио противопоказан пациентам, в анамнезе которых есть ангионевротический отек на фоне применения ингибитора АПФ или БРА или наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты негроидной расы в большей степени склонны к развитию ангионевротического отека (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты со стенозом почечной артерии

Юперио может вызвать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. Пациентам со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по NYHA

Необходимо соблюдать осторожность при применении Юперио пациентам с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по NYHA, поскольку данные о клиническом применении этой категории пациентов ограничены.

Натрийуретический пептид В-типа (BNP)

BNP не является надлежащим биомаркером сердечной недостаточности у пациентов, получавших Юперио, поскольку он представляет собой субстрат неприлизина (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыт клинического применения препарата пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс В по Чайлдом - Пью) или со значениями аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы (АСТ/АЛТ), превышающими верхнюю границу нормы в два раза, ограничен. Пациенты этой категории более чувствительны к действию препарата, и степень безопасности для них не установлена. Как следствие, необходимо с осторожностью назначать препарат таким пациентам (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Юперио противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлдом - Пью), билиарным циррозом печени или холестазом (см. раздел «Противопоказания»).

Психические расстройства

Во время приема сакубитрила/валсартана наблюдались такие психические расстройства, как галлюцинации, паранойя и расстройства сна, которые были ассоциированы с приемом препарата. Если у пациента возникают такие явления, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сакубитрилом/валсартаном.

Беременность

Лекарственное средство не должно применяться беременными или женщинами, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Эпидемиологические свидетельства относительно риска тератогенности вследствие воздействия ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности не являются окончательными; однако нельзя исключать некоторого повышения такого риска. Несмотря на отсутствие контролируемых эпидемиологических данных о тератогенности, связанной с БРА, похожие риски могут существовать в случае применения этого класса лекарственных средств. Кроме случаев, когда необходимо продолжать терапию БРА, пациенток, планирующих беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют проверенный профиль безопасности для применения во время беременности. Лечение препаратами БРА следует прекратить сразу после наступления беременности и, если необходимо, назначить альтернативную терапию. Известно, что терапия БРА во время второго и третьего триместра провоцирует фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

Если препараты БРА применяли со второго триместра беременности, рекомендуется осуществлять ультразвуковое обследование почек и состояния костей черепа. Новорожденных, матери которых принимали БРА, необходимо тщательно контролировать по развитию гипотензии (см. раздел «Противопоказания»).

Данные о применении сакубитрила беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.

Данные о применении Юперио беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных с применением Юперио обнаружили репродуктивную токсичность.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли Юперио с грудным молоком. Компоненты Юперио - сакубитрил и валсартан - выделялись с молоком у лактирующих крыс. Учитывая потенциальный риск развития побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется применять препарат во время кормления грудью.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии Юперио на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Во время исследований препарата на самцах и самках крыс были выявлены нарушения репродуктивной функции.

В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Время приема препарата Юперио не зависит от времени приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки следует глотать целиком, запивая стаканом воды.

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза Юперио - по 1 таблетке 100 мг 2 раза в сутки, за исключением ситуаций, описанных ниже. Дозу нужно увеличить вдвое через 2-4 недели приема таким образом, чтобы доза составляла одну таблетку 200 мг два раза в сутки при условии хорошей переносимости пациентом.

Если у пациентов развивается непереносимость (систолическое артериальное давление (САД) ≤ 95 мм рт. ст., симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек), рекомендуется скорректировать комбинированную терапию, временно снизить дозу или прекратить терапию препаратом Юперио (см. раздел «Особенности применения»).

Информация о лечении пациентов, которые не принимают ингибиторы АПФ или БРА, или принимают их в низких дозах, ограничена. Поэтому для такой категории пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки с медленным повышением дозы (удвоение суточной дозы 1 раз в 3-4 недели).

Не рекомендуется начинать лечение пациентам с уровнем сывороточного калия > 5,4 ммоль/л или с САД < 100 мм рт. ст. (см. раздел «Особенности применения»). Начальная доза 50 мг два раза в сутки рекомендуется для пациентов с САТ ≥ 100-110 мм рт. ст. Юперио не следует применять с ингибитором АПФ или БРА. Учитывая потенциальный риск развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибитором АПФ препарат не следует применять, если с момента отмены ингибитора АПФ не прошло как минимум 36 часов.

Валсартан в виде комплексной соли, содержащейся в Юперіо, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащийся в других таблетированных препаратах (см. раздел «Фармакокинетика»).

Если пациент пропустил прием препарата, ему следует принять следующую дозу в назначенное время. Не рекомендуется делить или измельчать таблетки.

Дозировка для отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Дозировку определяют с учетом функции почек у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) 60-90 мл/мин/1,73 м2) корректировать дозы не нужно. Начальная доза 50 мг два раза в сутки рекомендуется пациентам с умеренным нарушением функции почек (рШКФ 30-60 мл/мин/1,73 м2). Учитывая ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек (рШКФ 30 мл/мин/1,73 м2) (см. раздел «Фармакодинамика»), Юперио рекомендуется назначать с осторожностью в начальной дозе 50 мг 2 раза в сутки. Опыт применения Юперио пациентам с терминальной стадией болезни почек отсутствует, и прием препарата в этом случае не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлда - Пью) корректировка дозы Юперио не требуется. Клинический опыт применения пациентам с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлда - Пью) или с показателями АСТ/АЛТ, в два раза выше верхней границы нормы, ограничен. Юперио следует применять с осторожностью этой категории пациентов; рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Юперио противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности, билиарном циррозе печени или холестазе (класс С по классификации Чайлда - Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Дети

Безопасность и эффективность применения Юперио детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Данных о передозировке лекарственного средства Юперио у человека недостаточно.

Однократное применение препарата в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг здоровыми добровольцами хорошо переносилось.

Наиболее вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение артериального давления, обусловленное антигипертензивным действием действующих веществ. В этом случае рекомендовано симптоматическое лечение. Вероятность выведения лекарственного средства в ходе гемодиализа крайне мала, учитывая высокое связывание с белками плазмы крови.

Во время терапии Юперио чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как гипотензия (17,6 %), гиперкалиемия (11,6 %) и нарушение функции почек (10,1 %) (см. раздел «Особенности применения»). Были сообщения, что у пациентов, принимавших Юперио, возникал ангионевротический отек (0,5 %) (см. «Описание отдельных нежелательных явлений»).

Безопасность применения Юперио пациентам с хронической сердечной недостаточностью оценивалась в базовом исследовании III фазы PARADIGM-HF, в котором пациенты получали Юперио 2 раза в день по 200 мг (n = 4 203) или эналаприл по 10 мг (n = 4 229). Пациенты, рандомизированные в группу применения Юперио, получали лечение в течение 24 месяцев; 3 271 пациент получал терапию более одного года.

В ходе исследования PARADIGM-HF пациентам, ранее получавшим ингибиторы АПФ и/или БРА, назначали эналаприл и Юперио (средняя продолжительность применения препаратов 15 и 29 дней соответственно) перед рандомизированным двойным слепым периодом. Во время периода введения эналаприла 1 102 пациента (10,5 %) были окончательно исключены из исследования: 5,6% - из-за наличия нежелательных реакций, которые чаще всего были представлены почечной дисфункцией (1,7%), гиперкалиемией (1,7%) и гипотензией (1,4%). Во время периода введения Юперио 10,4% пациентов были окончательно исключены из исследования: 5,9% - из-за побочных реакций, которые чаще всего были представлены почечной дисфункцией (1,8%), гипотензией (1,7%) и гиперкалиемией (1,3%). С учетом случаев прекращения терапии во время начального периода частота нежелательных реакций, представленная в приведенной ниже таблице 2, может быть ниже показателей, ожидаемых в клинической практике.

Из-за побочных реакций во время вдвойне слепого периода исследования PARADIGM-HF терапия была прервана у 450 пациентов, получавших Юперио (10,7 %), и 516 пациентов, получавших эналаприл (12,2 %);

Нежелательные явления классифицируются по системам органов и по частоте возникновения (в порядке уменьшения частоты): очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 - < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 - < 1/100); редко (≥ 1/10 000 - < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000). В каждой группе побочные эффекты распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 2. перечень побочных реакций

* См. ниже «Описание отдельных нежелательных явлений».

** включая слуховые и зрительные галлюцинации

Описание отдельных нежелательных явлений

Ангионевротический отек

Сообщалось, что у пациентов, принимавших Юперио, развивался ангионевротический отек. В исследовании PARADIGM-HF ангионевротический отек развился у 0,5% пациентов, получавших Юперио, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших эналаприл. Более высокая частота развития ангионевротического отека наблюдалась у пациентов негроидной расы, получавших Юперио (2,4%) и эналаприл (0,5%) (см. Раздел «Особенности применения»).

Гиперкалиемия и сывороточный калий в сыворотке крови

Во время исследования PARADIGM-HF гиперкалиемия и концентрации сывороточного калия > 5,4 ммоль/л наблюдались у 11,6 % и 19,7 % пациентов, получавших Юперио, и 14,0 % и 21,1 % пациентов, получавших эналаприл, соответственно.

Артериальное давление

Во время исследования PARADIGM-HF гипотензия и клинически значимое низкое систолическое давление крови (< 90 мм рт. ст. и снижение от исходных показателей на > 20 мм рт. ст.) были отмечены у 17,6 % и 4,76 % пациентов, получавших Юперио, и у 11,9 % и 2,67 % пациентов, получавших эналаприл, соответственно.

Нарушение функции почек

Во время PARADIGM-HF нарушение функции почек развивалось у 10,1% пациентов, получавших Юперио, и у 11,5% пациентов, получавших эналаприл.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

36 месяцев.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере; по 2 или 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Новартис Фарма С.п.А./ Novartis Farma S.p.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

ул. Провинциале Скито 131, 80058 г. Торре Аннунциата (провинции Неаполь), Италия / Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italy.