Вориконазол-Виста таблетки покрытые пленочной оболочкой 200 мг блистер №10

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ВОРИКОНАЗОЛ-ВІСТА

(VORICONAZOLE-VISTA)

 

Склад:

діюча речовина: вориконазол;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг або 200 мг вориконазолу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; повідон К 29-32; натрію кроскармелоза; крохмаль прежелатинізований; магнію стеарат; вода очищена;

компоненти покриття: лактоза, моногідрат; гіпромелоза; титану діоксид (Е 171); триацетин; вода очищена.

 

Лікарська форма

. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

50 мг: круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки білого або майже білого кольору з гравіруванням «V9CN» з одного боку та «50» з іншого;

200 мг: овальні, двоопуклі, вкриті оболонкою таблетки білого або майже білого кольору з гравіруванням «V9CN» з одного боку та «200» з іншого.

 

Фармакотерапевтична група.

Протимікробні засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Вориконазол. Код АТХ J02A C03.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Вориконазол є триазольним протигрибковим засобом. Первинний механізм дії вориконазолу полягає у пригніченні реакції деметилювання 14α-ланостеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу грибків. Кумуляція 14α-метил-стеролу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин і може відповідати за протигрибкову активність вориконазолу. Було продемонстровано, що вориконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до ферментних систем цитохрому Р450 у різних ссавців.

Фармакокінетика/фармакодинаміка

У ході 10 терапевтичних досліджень медіана середніх та максимальних концентрацій у плазмі крові пацієнтів становила 2425 нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193-4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтерквартильний розмах 2027-6302 нг/мл), відповідно. Позитивний зв’язок між середньою, максимальною чи мінімальною плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю в ході терапевтичних досліджень не встановлювався та не був продемонстрований у дослідженнях профілактики.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний аналіз клінічних досліджень виявив позитивний зв’язок між плазмовою концентрацією вориконазолу та відхиленнями у результатах функціональних проб печінки і порушеннями з боку органів зору. Коригування дози під час досліджень профілактики не вивчалися.

Клінічна ефективність і безпека

Вориконазол in vitro демонструє протигрибкову активність проти широкого спектра видів Candida (включаючи резистентний до флуконазолу вид С. krusei та резистентні штами С. glabrata і С. albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі види, як Scedosporium або Fusarium, чутливість яких до існуючих протигрибкових засобів є обмеженою.

Клінічна ефективність (що визначається як часткова або повна відповідь) вориконазолу була продемонстрована для різних видів Aspergillus, включаючи A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, різних видів Candida, включаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis та С. tropicalis, обмеженої кількості штамів видів С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii, різних видів Scedosporium, включаючи S. apiospermum, S. prolificans, та різних видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (часто як з частковою, так і з повною відповіддю), включають окремі інфекції, спричинені різними видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium spp., включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активність проти клінічних штамів спостерігалася для різних видів Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу 0,05-2 мкг/мл.

Продемонстровано іn vitro активність препарату проти різних видів Curvularia та різних видів Sporothrix, але клінічна значущість цієї активності ще не з’ясована.

Межі чутливості

Перед тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та інших лабораторних досліджень; однак щойно результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати антиінфекційну терапію.

Види, що найчастіше спричиняють інфекційні захворювання у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata та С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше ніж 1 мг/л.

Однак in vitro активність вориконазолу проти різних видів Candida не є однаковою. Зокрема, для С. glabrata MІК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти всіх можливих зусиль для ідентифікації Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів (EUCAST).

 

 

 

Межі чутливості EUCAST

Види Candida	Граничне значення МІК (мг/л)
	≤ S (чутливий)	> R (резистентний)
Candida albicans1	0,125	0,125
Candida tropicalis1	0,125	0,125
Candida parapsiloss1	0,125	0,125
Candida glabrata2	Доказові дані недостатні
Candida krusei3	Доказові дані недостатні
Інші види Candida4	Доказові дані недостатні
1 Штами з величинами МІК вище межі чутливості (S) рідкісні або про них ще не повідомлялося. Ідентифікацію будь-якого з таких штамів та тестування його чутливості до протимікробних засобів необхідно виконати повторно, і у разі підтвердження отриманого результату штам потрібно направити до референтної лабораторії. 2 У ході клінічних досліджень у пацієнтів з інфекціями, спричиненими С. glabrata, відповідь на вориконазол була на 21 % нижчою порівняно з відповіддю при С. albicans, С. parapsilosis та С. tropicalis. Дані in vitro продемонстрували незначне підвищення резистентності C. glabrata до вориконазолу. 3 У ході клінічних досліджень відповідь на вориконазол при інфекціях, спричинених С. krusei, була подібною до відповіді при С. albicans, С. parapsilosis та С. tropicalis. Однак, оскільки для аналізу EUCAST було доступно лише 9 випадків такої інфекції, дотепер недостатньо доказових даних для встановлення клінічних меж чутливості для С. krusei. 4 EUCAST не встановив для вориконазолу визначених меж чутливості, що не залежать від виду збудника.

У рамках даного розділу сприятливий результат застосування препарату визначено як повну або часткову відповідь.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики

Фармакокінетика вориконазолу досліджувалася у здорових добровольців, у особливих груп та у хворих. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200 мг або 300 мг двічі на добу протягом 14 діб у пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме  швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики, були аналогічні таким у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною завдяки його інтенсивному метаболізму. При підвищенні дози збільшення експозиції є вищим, ніж пропорційне. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг при прийомі двічі на добу призводить до підвищення його експозиції (AUCτ) у середньому в 2,5 раза.

Пероральна підтримуюча доза 200 мг (або 100 мг для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 3 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. Пероральна підтримуюча доза 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з масою  тіла менше 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 4 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно.

При застосуванні навантажувальних доз вориконазолу внутрішньовенно або перорально його концентрація у плазмі крові, близька до рівноважної, досягається впродовж перших 24 годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненням рівноважної концентрації у плазмі крові відбувається на 6-ту добу.

Абсорбція

Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з досягненням максимальної плазмової концентрації (Cmax) через 1-2 години після застосування. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні Cmax та AUCτ знижувалися на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл

Об’єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58 %.

Вориконазол був ідентифікований у кількостях, що можна виявити, у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької програми.

Метаболізм

Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450.

Вориконазол характеризується високою міжсуб’єктною варіабельністю фармакокінетики.

Дослідження іn vivo продемонстрували, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15-20 % пацієнтів монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб з повільним метаболізмом становить 3-5 %. Дослідження, проведені за участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу експозиція препарату (AUCτ) у середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають в середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів».

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, які циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Екскреція

Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83 % – після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94 %) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин як після перорального, так і після внутрішньовенного застосування препарату.

Кінцевий період напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування дози 200 мг. Завдяки нелінійній фармакокінетиці кінцевий період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазолу.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів

Стать

У дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні Cmax та AUCτ у здорових молодих жінок були відповідно на 83 % та на 113 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей між рівнями Cmax та AUCτ у здорових чоловіків та жінок літнього віку (≥ 65 років).

У клінічній програмі не здійснювалося коригування дози залежно від статі. Профілі безпеки та концентрації у плазмі крові препарату у жінок та чоловіків були аналогічними. Таким чином, необхідності коригування дози препарату залежно від статі немає.

 

Пацієнти літнього віку

У дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні Cmax та AUCτ у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років) були відповідно на 61 % та на 86 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівнів Cmax та AUCτ у здорових жінок літнього віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18-45 років).

У терапевтичних дослідженнях не здійснювалося коригування дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв’язок між плазмовою концентрацією та віком пацієнта. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідності коригування дози пацієнтам літнього віку немає.

Діти

У даної категорії пацієнтів спостерігалася більш виражена міжсуб’єктна варіабельність порівняно з дорослими.

Порівняння фармакокінетичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана загальна експозиція (AUCτ) у дітей після введення навантажувальної дози 9 мг/кг внутрішньовенно була порівнянна з AUCτ у дорослих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. Очікувана загальна експозиція у дітей після застосування підтримуючих доз 4 та 8 мг/кг двічі на добу внутрішньовенно була порівнянна з AUCτ у дорослих після застосування 3 та 4 мг/кг двічі на добу внутрішньовенно, відповідно. Очікувана загальна експозиція у дітей після застосування підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) двічі на добу перорально була порівнянна з AUCτ у дорослих після застосування 200 мг двічі на добу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно буде в 2 рази вищою, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Вища, ніж для дорослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до елімінації у зв’язку з більшою масою печінки відносно маси тіла. Однак при пероральному застосуванні біодоступність препарату у дітей з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла для їхнього віку може бути обмежена. В таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.

Експозиція вориконазолу у більшості підлітків була порівнянною з експозицією у дорослих при такій же схемі дозування. Однак у деяких підлітків молодшого віку з низькою масою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з експозицією у дорослих. Існує ймовірність, що у таких пацієнтів вориконазол метаболізується шляхом, більш подібним до такого у дітей, ніж у дорослих. На підставі фармакокінетичного аналізу підлітки віком 12-14 років з масою тіла менше 50 кг мають отримувати дози для дітей.

Порушення функції нирок

У дослідженні одноразової пероральної дози (200 мг) за участю пацієнтів з нормальною функцією печінки та пацієнтів з порушенням функції нирок від легкого (кліренс креатиніну 41-60 мг/хв) до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 20 мл/хв) порушення функції нирок суттєво не впливало на фармакокінетику вориконазолу. Зв’язування з білками плазми вориконазолу у пацієнтів з різними ступенями порушення функції нирок було подібним.

Порушення функції печінки

Після разового перорального застосування 200 мг препарату у пацієнтів з легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за шкалою Чайлда-П’ю) рівень AUCτ був на 233 % вищим порівняно з рівнем у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язування вориконазолу з білками крові.

У ході клінічного дослідження багаторазового застосування препарату перорально рівень AUCτ був подібним у пацієнтів з помірним цирозом печінки (клас В за шкалою Чайлда-П’ю), які застосовували підтримуючу дозу 100 мг двічі на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовували по 200 мг препарату двічі на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів з тяжким цирозом печінки (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) відсутні.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

Вориконазол застосовують дорослим і дітям для лікування:

– інвазивного аспергільозу;

– кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;

– тяжких інвазивних інфекцій, спричинених Candida (включаючи С. krusei), резистентних до флуконазолу;

– тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium.

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, Вориконазол-Віста слід застосовувати як стартову терапію.

 

Протипоказання.

– Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

– Одночасне застосування із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом або хінідином, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до подовження інтервалу QTс та зрідка – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу із ефавірензом у дозі 400 мг на добу або вище, оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Вориконазол також значно підвищує концентрацію ефавірензу в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливості застосування»).

– Одночасне застосування із високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців (при застосуванні нижчих доз ритонавіру див. розділ «Особливості застосування»).

– Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до ерготизму (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із сиролімусом, оскільки вориконазол може суттєво підвищувати концентрацію сиролімусу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із препаратами звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

.

Вориконазол метаболізується та пригнічує діяльність ізоферментів цитохрому P450 – CYP2C19, CYP2C9, та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів можуть відповідно збільшувати або зменшувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові, та існує ймовірність, що вориконазол збільшить плазмові концентрації речовин, що метаболізуються цими ізоферментами CYP Р450.

Дослідження взаємодії лікарських засобів проводилися за участю здорових добровольців чоловічої статі, які багаторазово застосовували пероральні дози вориконазолу в дозі 200 мг двічі на добу для досягнення рівноважного стану. Ці результати є релевантними для інших популяцій та способів застосування.

Вориконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам, що одночасно приймають лікарський засіб, який, як відомо, подовжує інтервал QTc. Якщо також існує вірогідність того, що вориконазол підвищить концентрації у плазмі крові речовин, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістаміни, хінідин, цизаприд, пімозид), одночасне застосування протипоказане.

Випадки взаємодії вориконазолу з іншими лікарськими засобами наведено в таблиці 2 (1 раз на добу зазначається як «QD», 2 рази на добу – як «BID», 3 рази на добу – як «TID», а не визначено – як «ND»). Позначення кожного фармакокінетичного параметра ґрунтується на 90 % довірчому інтервалі співвідношення середньогеометричних величин, що знаходиться в межах (↔), нижче (↓) або вище (↑) діапазону 80-125 %. Зірочка (*) вказує на двосторонню взаємодію. AUCτ, AUQt та AUC0-∞ означають відповідно площу під кривою над дозовим інтервалом, від часу «0» до часу із показником, що визначається, та від часу «0» до нескінченності.

Випадки взаємодії в таблиці нижче представлені в такому порядку: протипоказані такі, що вимагають коригування дози та ретельного клінічного та/або біологічного моніторингу, і такі, що не мають суттєвої фармакокінетичної взаємодії, проте можуть мати клінічне значення у цьому терапевтичному діапазоні.

Таблиця 2

Лікарський засіб [Механізм взаємодії]	Взаємодія Середньогеометричні зміни ( %)	Рекомендації щодо одночасного застосування
Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин та терфенадин [субстрати CYP3A4]	Хоча взаємодія не вивчалася, підвищені концентрації у плазмі крові цих лікарських засобів можуть призвести до подовження інтервалу QTc та рідкісних випадків появи шлуночкової тахікардії типу «пірует».	Протипоказано
Карбамазепін та барбітурати тривалої дії (наприклад фенобарбітал, мефобарбітал) [потужні індуктори CYP450]	Хоча взаємодія не вивчалася, карбамазепін та барбітурати тривалої дії можуть суттєво знизити концентрацію у плазмі крові вориконазолу.	Протипоказано
Ефавіренз (ненуклеозидний  інгібітор зворотної транскриптази) [індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4]   Ефавіренз 400 мг QD одночасно з вориконазолом 200 мг BID* Ефавіренз 300 мг QD одночасно з вориконазолом 400 мг BID*	Ефавіренз Cmax ↑ 38 % Ефавіренз AUCτ ↑ 44 % Вориконазол Cmax ↓ 61 % Вориконазол AUCτ ↓ 77 %         Порівняно з ефавірензом 600 мг QD, Ефавіренз Cmax ↔ Ефавіренз AUCτ ↑ 17 %   Порівняно з вориконазолом 200 мг BID, Вориконазол Cmax ↑ 23 % Вориконазол AUCτ ↓ 7 %	Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом 400 мг QD або вище протипоказане         Вориконазол можна одночасно застосовувати з ефавірензом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 400 мг BID і зменшення дози ефавірензу до 300 мг QD. Після припинення лікування вориконазолом слід відновити початкову дозу ефавірензу
Алкалоїди ріжків (наприклад ерготамін та дигідроерготамін) [субстрати CYP3A4]	Хоча взаємодія не вивчалася, вориконазол може збільшити концентрацію алкалоїдів ріжків у плазмі крові та призвести до ерготизму.	Протипоказано
Рифабутин [потужний індуктор CYP450] 300 мг QD   300 мг QD одночасно з вориконазолом 350 мг BID*       300 мг QD одночасно з вориконазолом 400 мг BID*	Вориконазол Cmax ↓ 69 % Вориконазол AUCτ ↓ 78 %       Порівняно з вориконазолом 200 мг BID, Вориконазол Cinax ↓ 4 % Вориконазол AUCτ ↓ 32 %   Рифабутин Cinax ↑ 195 % Рифабутин AUCτ ↑ 331 % Порівняно з вориконазолом 200 мг BID, Вориконазол Cmax ↑ 104 % Вориконазол AUCτ ↑ 87 %	Одночасного застосування вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тільки користь не перевищує ризик. Підтримуючу дозу вориконазолу можна збільшити до 5 мг/кг при внутрішньовенному введенні BID або з 200 мг до 350 мг при пероральному прийомі BID (з 100 мг до 200 мг при пероральному прийомі BID пацієнтами, маса тіла яких менше 40 кг). У разі одночасного прийому рифабутину з вориконазолом рекомендується проводити ретельний моніторинг повного аналізу крові та побічних реакцій на рифабутин (таких як увеїт).
Рифампіцин 600 мг QD [потужний індуктор CYP450]	Вориконазол Cmax ↓ 93 % Вориконазол AUCτ ↓ 96 %	Протипоказано
Ритонавір (інгібітор протеази) [потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4]   Висока доза 400 мг BID       Низька доза 100 мг BID*	Ритонавір Cmax та AUCτ ↔ Вориконазол Cmax ↓ 66 % Вориконазол AUCτ ↓ 82 %   Ритонавір Cinax ↓ 25 % Ритонавір AUCτ ↓ 13 % Вориконазол Cmax ↓ 24 % Вориконазол AUCτ ↓ 39 %	Одночасне застосування вориконазолу та високих доз ритонавіру (400 мг та вище BID) протипоказане.   Одночасного застосування вориконазолу та ритонавіру в низькій дозі (100 мг BID) слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризику
Звіробій [індуктор CYP450; індуктор P-gp] 300 мг TID одночасно з одноразовою дозою вориконазолу 400 мг	У незалежному опублікованому дослідженні Вориконазол AUC0-∞ ↓ 59 %	Протипоказано
Еверолімус [субстрат CYP3A4, субстрат P-gp]	Хоча взаємодія не вивчалася, вориконазол може спричинити значне підвищення  концентрації еверолімусу в плазмі крові.	Одночасне застосування вориконазолу з еверолімусом не рекомендується, тому що очікується суттєве збільшення концентрації еверолімусу
Флуконазол 200 мг QD [інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4]	Вориконазол Cmax ↑ 57 % Вориконазол AUCτ ↑ 79 % Флуконазол Cmax ND Флуконазол AUCτ ND	Зменшення дози та/або частоти прийому вориконазолу та флуконазолу, що усунуло б ці ефекти, не вивчалося. Рекомендується  моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із вориконазолом, якщо вориконазол застосовують після флуконазолу.
Фенітоїн [субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450]   300 мг QD   300 мг QD одночасно з вориконазолом 400 мг BID*	Вориконазол Cmax ↓ 49 % Вориконазол AUCτ ↓ 69 %       Фенітоїн Cmax ↑ 67 % Фенітоїн AUCτ ↑ 81 % Порівняно з вориконазол 200 мг BID Вориконазол Cmax ↑ 34 % Вориконазол AUCτ ↑ 39 %	Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну, якщо тільки користь не перевищує ризик. Рекомендується ретельно контролювати рівні фенітоїну в плазмі крові.   Фенітоїн можна одночасно застосовувати з вориконазолом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 5 мг/кг при внутрішньовенно BID або з 200 мг до 400 мг при пероральному застосуванні BID (з 100 мг до 200 мг при пероральному застосуванні BID пацієнтам з масою тіла менше 40 кг)
Антикоагулянти   Варфарин одноразова доза 30 мг одночасно з вориконазол ом 300 мг BID [субстрат CYP2C9]     Інші пероральні кумарини (наприклад фенпрокумон, аценокумарол) [субстрати CYP2C9 та CYP3A4]	Протромбіновий час збільшувався приблизно в 2 рази.             Хоча взаємодія не вивчалася, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації кумаринів, що може призвести до збільшення протромбінового часу.	Рекомендується ретельний моніторинг протромбінового часу або інші відповідні антикоагуляційні тести, а також відповідне коригування дози антикоагулянтів.
Бензодіазепіни (наприклад мідазолам, триазолам, алпразолам) [субстрати CYP3A4]	Хоча взаємодія клінічно не вивчалася, вориконазол може збільшити плазмову концентрацію бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A4, та призвести до тривалого седативного ефекту.	Слід розглянути можливість зменшення дози бензодіазепінів.
Імуносупресанти [субстрати CYP3A4]     Сиролімус одноразова доза 2 мг     Циклоспорин (у стабільних реципієнтів ниркового трансплантата, що отримують тривале лікування циклоспорином)         Такролімус одноразова доза 0,1 мг/кг	У незалежному опублікованому дослідженні     Сиролімус Cmax ↑ в 6,6 раза Сиролімус AUC0-∞ ↑ в 11 разів     Циклоспорин Cmax ↑ 13 % Циклоспорин AUCτ ↑ 70 %                                             Такролімус Cmax ↑ 117 % Такролімус AUCt ↑ 221 %	Одночасне застосування вориконазолу та сиролімусу протипоказане.   На початку застосування вориконазолу пацієнтам, що вже приймають циклоспорин, рекомендується зменшити дозу циклоспорину вдвічі та ретельно контролювати рівень циклоспорину. Підвищені рівні циклоспорину супроводжувалися нефротоксичністю. В разі припинення застосування вориконазолу слід ретельно контролювати рівні циклоспорину та підвищити його дозу у разі необхідності. На початку застосування вориконазолу пацієнтам, що вже приймають такролімус, рекомендується зменшити дозу такролімусу до третини від початкової дози та ретельно контролювати рівень такролімусу. Підвищені рівні такролімусу супроводжувалися нефротоксичністю. В разі припинення застосування вориконазолу слід ретельно контролювати рівні такролімусу та підвищити його дозу у разі необхідності.
Опіати тривалої дії [субстрати CYP3A4]   Оксикодон одноразова доза 10 мг	У незалежному опублікованому дослідженні   Оксикодон Cmax ↑ в 1,7 раза Оксикодон AUC0-∞ ↑ в 3,6 раза	Слід розглянути можливість зменшення дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, гідрокодону). Може бути потрібний частий моніторинг побічних реакцій, пов’язаних з опіатами.
Метадон (32-100 мг QD) [субстрат CYP3A4]	R-метадон (активний) Cmax ↑ 31 % R-метадон (активний) AUCτ ↑ 47 % S-метадон Cmax ↑ 65 % S-метадон AUCτ ↑ 103 %	Рекомендується часто контролювати побічні реакції та токсичність, пов’язані з метадоном, включаючи подовження інтервалу QT. Може бути потрібне зменшення дози метадону.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) [субстрати CYP2C9]   Ібупрофен одноразова доза 400 мг   Диклофенак одноразова доза 50 мг	S-ібупрофен Cmax ↑ 20 % S-ібупрофен AUC0-∞ ↑ 100 %   Диклофенак Cmax ↑ 114 % Диклофенак AUC0-∞ ↑ 78 %	Рекомендується частий моніторинг щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, пов’язаних із НПЗП. Може бути потрібне зменшення дози НПЗП.
Омепразол (40 мг QD)* [інгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4]	Омепразол Cmax ↑ 116 % Омепразол AUCτ ↑ 280 % Вориконазол Cmax ↑ 15 % Вориконазол AUCτ ↑ 41 %   Інші інгібітори протонної помпи, що є субстратами CYP2C19, можуть також інгібуватися вориконазолом, що може призвести до збільшення плазмових концентрацій цих лікарських засобів.	Коригування дози вориконазолу не рекомендується.     На початку застосування вориконазолу пацієнтам, що вже приймають дози омепразолу 40 мг або більше, рекомендується вдвічі зменшити дозу омепразолу.
Пероральні контрацептиви* [субстрат CYP3A4; інгібітор CYP2C19] Норетистерон/ етинілестрадіол (1 мг/0,035 мг QD)	Етинілестрадіол Cmax ↑ 36 % Етинілестрадіол AUCτ ↑ 61 % Норетистерон Cmax ↑ 15 % Норетистерон AUCτ ↑ 53 % Вориконазол Cmax ↑ 14 % Вориконазол AUCτ ↑ 46 %	Рекомендується частий моніторинг щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням пероральних контрацептивів та вориконазолу.
Опіати короткої дії [субстрати CYP3A4]   Альфентаніл одноразова доза 20 мкг/кг з одночасним застосуванням налоксону     Фентаніл одноразова доза 5 мкг/кг	У незалежному опублікованому дослідженні Альфентаніл AUC0-∞ ↑ в 6 разів     У незалежному опублікованому дослідженні Фентаніл AUC0-∞ ↑ у 1,34 раза	Слід розглянути можливість зменшення дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, які подібні за структурою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (наприклад суфентанілу). Рекомендується частий моніторинг щодо пригнічення дихання та побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів.
Статини (наприклад ловастатин) [субстрати CYP3A4]	Хоча взаємодія клінічно не вивчалася, вориконазол може збільшити плазмові концентрації статинів, які метаболізуються CYP3A4, що може призвести до рабдоміолізу.	Слід розглянути можливість зменшення дози статинів.
Сульфонілсечовина (наприклад толбутамід, гліпізид, глібурид) [субстрати CYP2C9]	Хоча взаємодія не вивчалася, вориконазол може збільшити плазмову концентрацію сульфонілсечовини та спричиняти гіпоглікемію.	Рекомендується здійснювати ретельний моніторинг рівня глюкози в крові. Слід розглянути можливість зменшення дози сульфонілсечовини.
Алкалоїди барвінку (наприклад, вінкристин та вінбластин) [субстрати CYP3A4]	Хоча взаємодія не вивчалася, вориконазол може збільшити плазмові концентрації алкалоїдів барвінку та призвести до нейротоксичності.	Слід розглянути можливість зменшення дози алкалоїдів барвінку.
Інші інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад саквінавір, ампренавір та нелфінавір)* [субстрати та інгібітори CYP3A4]	Клінічно не вивчалася. Дослідження in vitro показують, що вориконазол може пригнічувати метаболізм інгібіторів ВІЛ-протеази, а також те, що метаболізм вориконазолу може також пригнічуватися інгібіторами ВІЛ-протеази.	Рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів щодо будь-яких проявів лікарської токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності, а також коригування дози.
Інші ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ) (наприклад делавірдин, невірапін)* [субстрати, інгібітори CYP3A4 або індуктори CYP450]	Клінічно не вивчалася. Дослідження in vitro показують, що метаболізм вориконазолу може пригнічуватися ННІЗТ, а вориконазол може пригнічувати метаболізм ННІЗТ. Результати впливу ефавірензу на вориконазол свідчать про те, що метаболізм вориконазолу може бути індукований ННІЗТ.	Може бути потрібний ретельний моніторинг щодо лікарської токсичності та/або відсутності ефективності, а також коригування дози.
Циметидин 400 мг BID [неспецифічний інгібітор CYP450 та підвищує pH шлункового соку]	Вориконазол Cmax ↑ 18 % Вориконазол AUCτ ↑ 23 %	Коригування дози не потрібне.
Дигоксин 0,25 мг QD [субстрат P-gp]	Дигоксин Cmax ↔ Дигоксин AUCτ ↔	Коригування дози не потрібне.
Індинавір 800 мг TID [інгібітор та субстрат CYP3A4]	Індинавір Cmax ↔ Індинавір AUCτ ↔ Вориконазол Cmax ↔ Вориконазол AUCτ ↔	Коригування дози не потрібне.
Макролідні антибіотики   Еритроміцин 1 г BID [інгібітор CYP3A4]	Вориконазол Cmax та AUCτ ↔	Коригування дози не потрібне.
Азитроміцин 500 мг QD	Вориконазол Cmax та AUCτ ↔ Вплив вориконазолу на еритроміцин або азитроміцин невідомий.
Мікофенолова кислота одноразова доза 1 г [субстрат УДФ-глюкуронілтрансферази]	Мікофенолова кислота Cmax ↔ Мікофенолова кислота AUCt ↔	Коригування дози не потрібне.
Преднізолон (одноразова доза 60 мг) [субстрат CYP3A4]	Преднізолон Cmax ↑ 11 % Преднізолон AUC0-∞ ↑ 34 %	Коригування дози не потрібне.
Ранітидин (150 мг BID) [підвищує pH шлункового соку]	Вориконазол Cmax та AUCτ ↔	Коригування дози не потрібне.

 

Особливості застосування.

Підвищена чутливість

Слід з обережністю призначати вориконазол пацієнтам з підвищеною чутливістю до інших азолів.

Серцево-судинні розлади

Застосування вориконазолу супроводжувалося подовженням інтервалу QTc. Відзначалися рідкісні випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует» у пацієнтів, які приймали вориконазол та мали фактори ризику, наприклад, кардіотоксичну хіміотерапію в анамнезі, кардіоміопатію, гіпокаліємію та супутнє застосування лікарських засобів, що могли цьому сприяти. Вориконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам з такими потенційно проаритмічними станами, як, наприклад:

•         вроджене або набуте подовження інтервалу QTc;

•         кардіоміопатія, зокрема, на фоні серцевої недостатності;

•         синусова брадикардія;

•         наявна симптоматична аритмія;

•         супутнє застосування лікарського засобу, який, як відомо, викликає подовження інтервалу QTc. Такі порушення електролітного балансу, як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, слід виявляти та коригувати, у разі необхідності перед початком та під час лікування вориконазолом. Було проведено клінічне дослідження із залученням здорових добровольців, у якому вивчався вплив на інтервал QTc одноразових доз вориконазолу, що до 4-х разів перевищували звичайну добову дозу. У жодного з пацієнтів не спостерігався інтервал, що перевищував потенційно клінічно значимий поріг 500 мс.

Гепатотоксичність

Існують дані про нечасті випадки серйозних реакцій з боку печінки під час лікування вориконазолом (у тому числі клінічний гепатит, холестаз та фульмінантна печінкова недостатність, включаючи летальні випадки). Випадки реакцій з боку печінки спостерігалися переважно у пацієнтів із серйозними фоновими захворюваннями (переважно зі злоякісними захворюваннями системи крові). Тимчасові реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, траплялися у пацієнтів без жодних інших ідентифікованих факторів ризику. Порушення функції печінки зазвичай було оборотним після припинення терапії.

Моніторинг функції печінки

Пацієнтів, що приймають вориконазол, слід ретельно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами має включати лабораторну оцінку функції печінки (а саме АсАТ та АлАТ) на початку лікування вориконазолом та принаймні один раз на тиждень протягом першого місяця терапії. Тривалість лікування має бути якнайкоротшою; однак, якщо з огляду на оцінку співвідношення користь-ризик лікування продовжується, частота моніторингу може бути зменшена до одного разу на місяць, якщо немає змін у функціональних пробах печінки.

Якщо показники функціональних проб печінки помітно підвищуються, прийом вориконазолу слід припинити, за винятком випадків, коли результати медичної оцінки співвідношення користь-ризик обґрунтовують продовження застосування препарату.

Моніторинг функції печінки слід здійснювати у дітей та дорослих.

Побічні реакції з боку органів зору

Були повідомлення про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи розмитість зору, неврит зорового нерва та набряк диска зорового нерва.

Побічні реакції з боку нирок

Гостра ниркова недостатність спостерігалася у тяжко хворих пацієнтів, що отримували лікування вориконазолом. Пацієнти, що приймають вориконазол, можуть одночасно приймати нефротоксичні лікарські засоби та мати супутні захворювання, які можуть призвести до зниження функції нирок.

Моніторинг функції нирок

Пацієнтів слід контролювати щодо розвитку аномальної функції нирок. Такий моніторинг має включати лабораторну оцінку, особливо рівня сироваткового креатиніну.

Моніторинг функції підшлункової залози

Пацієнтів, зокрема дітей, що мають фактори ризику розвитку гострого панкреатиту (наприклад, нещодавно пройшли хіміотерапію, трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК)), слід ретельно контролювати під час лікування вориконазолом. Можна розглянути необхідність моніторингу сироваткової амілази або ліпази у такій клінічній ситуації.

Дерматологічні побічні реакції

У пацієнтів, які застосовували препарат Вориконазол-Віста, виникали ексфоліативні шкірні реакції, наприклад синдром Стівенса-Джонсона. Пацієнти, у яких під час застосування препарату Вориконазол-Віста з’явилися висипання, повинні знаходитися під ретельним наглядом. Застосування препарату слід припинити при прогресуванні уражень.

Крім того, застосування препарату Вориконазол-Віста пов’язане з проявами фототоксичності, зокрема з такими реакціями, як ластовиння, лентиго, актинічний кератоз, та псевдопорфірією. При застосуванні препарату пацієнтам, включаючи дітей, рекомендується уникати впливу прямого сонячного світла та вдаватися до таких заходів як використання захисного одягу та сонцезахисного крему з високим фактором захисту (SPF).

Довготривале лікування

Лікування або профілактика довше 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користь-ризик, тому лікарі мають розглянути необхідність обмежити вплив препарату Вориконазол-Віста. Були повідомлення про нижчезазначені небажані явища тяжкого ступеня у зв’язку з довготривалим лікуванням препаратом Вориконазол-Віста.

Плоскоклітинна карцинома шкіри (ПКК) спостерігалася у пацієнтів, які раніше повідомляли про фототоксичні реакції. У разі появи фототоксичних реакцій необхідна консультація різних спеціалістів, у т. ч. дерматолога. Слід розглянути можливість припинення прийому вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових засобів. Дерматологічну оцінку слід проводити на систематичній та регулярній основі у кожному випадку, коли прийом вориконазолу продовжується, незважаючи на появу ушкоджень, пов’язаних із фототоксичністю, з метою раннього виявлення та лікування передракових уражень. Прийом вориконазолу слід припинити у разі виявлення передракових уражень або плоскоклітинної карциноми.

Неінфекційний періостит з підвищеними рівнями фторидів та лужної фосфатази спостерігався у пацієнтів з трансплантацією. Якщо у пацієнта з’являється біль у кістках та результати рентгенологічного обстеження вказують на періостит, після консультації інших спеціалістів слід розглянути можливість припинення прийому вориконазолу.

Профілактика

У разі небажаних явищ, пов’язаних з лікуванням (гепатотоксичність, шкірні реакції тяжкого ступеня, включаючи фототоксичність та ПКК, тяжкі або тривалі порушення з боку органів зору та періостит), слід розглянути можливість припинення прийому вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових засобів.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450)

При одночасному прийомі фенітоїну з вориконазолом рекомендується ретельно контролювати рівні фенітоїну у плазмі крові. Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну, якщо тільки користь не перевищує ризик.

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

При одночасному прийомі вориконазолу з ефавірензом дозу вориконазолу слід збільшити до 400 мг з прийомом кожні 12 годин, а дозу ефавірензу слід зменшити до 300 мг з прийомом кожні 24 години.

Рифабутин (потужний індуктор CYP450)

При одночасному прийомі рифабутину з вориконазолом рекомендується ретельний моніторинг повного аналізу крові та побічних реакцій на рифабутин (таких як увеїт). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та рифабутину, якщо тільки користь не перевищує ризик.

Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

Одночасного застосування вориконазолу та ритонавіру в низькій дозі (100 мг двічі на добу) слід уникати, якщо тільки оцінка співвідношення користі та ризику для пацієнта не виправдовує застосування вориконазолу.

Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат P-gp)

Одночасне застосування вориконазолу з еверолімусом не рекомендується, тому що очікується, що вориконазол суттєво збільшить концентрації еверолімусу. На сьогодні існує недостатньо даних для рекомендації дози в такій ситуації.

Метадон (субстрат CYP3A4)

Рекомендується часто контролювати побічні реакції та токсичність, пов’язані з метадоном, у тому числі подовження інтервалу QTc, при прийомі з вориконазолом, оскільки рівні метадону збільшуються після одночасного застосування вориконазолу. Може бути потрібне зменшення дози метадону.

 

 

Опіати короткої дії (субстрат CYP3A4)

При одночасному прийомі з вориконазолом слід розглянути можливість зменшення дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, які подібні за структурою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (наприклад суфентанілу). Оскільки при одночасному прийомі альфентанілу з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу збільшується у 4 рази, а в незалежному опублікованому дослідженні одночасне застосування вориконазолу з фентанілом призвело до підвищення середнього значення AUC0-∞ фентанілу, може бути потрібний частий моніторинг побічних реакцій, пов’язаних з опіатами (включаючи довший період моніторингу дихання).

Опіати тривалої дії (субстрат CYP3A4)

При одночасному прийомі з вориконазолом слід розглянути можливість зменшення дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Може бути потрібний частий моніторинг побічних реакцій, пов’язаних з опіатами.

Флуконазол (інгібітор CYP2C9. CYP2C19 та CYP3A4)

Одночасне застосування перорального вориконазолу та перорального флуконазолу призводило до суттєвого підвищення Cmax та AUCτ вориконазолу у здорових добровольців. Зменшення дози та/або частоти прийому вориконазолу та флуконазолу для усунення цього ефекту не вивчалося. Рекомендується моніторинг побічних реакцій, пов’язаних з вориконазолом, якщо вориконазол застосовують після флуконазолу.

Вориконазол-Віста містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіциту лактази Лаппа або глюкозогалактозної мальабсорбції.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає відповідних даних щодо застосування вориконазолу вагітними жінками.

Дослідження на тваринах продемонструвало репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий.

Вориконазол не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки користь для матері не перевищує потенційний ризик для плода.

Жінки репродуктивного віку

Жінки репродуктивного віку завжди мають застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування.

Період годування груддю

Виділення вориконазолу з грудним молоком не досліджувалося. При початку лікування вориконазолом годування груддю слід припинити.

Репродуктивна функція

Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вориконазол має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Він може викликати тимчасові та оборотні зміни зору, включаючи розмитість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або світлобоязнь. При появі цих симптомів пацієнти мають уникати таких потенційно небезпечних видів діяльності, як, наприклад, керування автотранспортом або робота з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози

.

Спосіб застосування

Вориконазол-Віста слід приймати принаймні за 1 годину до або через 1 годину після їди. Перед початком застосування препарату та протягом його застосування необхідний моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, та в разі необхідності – їх корекція.

Лікування

Дорослі

Терапію слід розпочинати із навантажувальної дози препарату Вориконазол-Віста для досягнення в перший день плазмової концентрації, близької до рівноважного стану. На підставі високої біодоступності при пероральному введенні препарату (96 %) у разі клінічного показання здійснюється перехід від внутрішньовенного до перорального прийому.

Детальні рекомендації щодо дозування представлені в таблиці 3

Таблиця 3