Вистамид таблетки покрытые пленочной оболочкой 150 мг блистер №30

действующее вещество: бикалутамид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит бикалутамида 150 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; повидон; кросповидон; натрия лаурилсульфат; магния стеарат;

оболочка: лактоза, моногидрат; гипромеллоза; титана диоксид (Е 171); макрогол (ПЭГ 4000).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой; с одной стороны таблеток гравировка «ВСМ 150».

Антиандрогенные средства. Код АТХ L02B B03.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Бикалутамид является нестероидным антиандрогеном, не имеющим другого влияния на эндокринную систему. Лекарственное средство связывается с немутантными андрогенными рецепторами («дикого типа»), не активируя экспрессию генов, таким образом подавляя активность андрогенов. В результате такого угнетения наблюдается регрессия опухолей предстательной железы. При отмене бикалутамида у определенной части пациентов может возникать синдром отмены антиандрогенных лекарственных средств.

Клиническая эффективность и безопасность.

Бикалутамид 150 мг исследовали во время терапии пациентов с локализованными (Т1-Т2, N0 или Nx, M0) или местнораспространенными (ТЗ-Т4, N, M0; Т1-Т2, N+, M0) опухолями предстательной железы без метастазов в ходе трех плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, в которых приняли участие 8113 пациентов. В этих исследованиях бикалутамид назначали как неотложную гормональную терапию или как вспомогательное средство при радикальной простатэктомии или радиотерапии (главным образом внешняя дистанционная лучевая терапия). На момент медианы наблюдения 9,7 года в 36,6% и 38,17% всех пациентов, принимавших бикалутамид или плацебо соответственно, наблюдалось объективное прогрессирование заболевания.

Уменьшение риска объективного прогрессирования заболевания наблюдалось у большинства пациентов в группах, однако было наиболее заметным у тех, которые имели самый высокий риск прогрессирования заболевания. Поэтому клиницисты могут решить, что оптимальной стратегией лечения для пациентов с низким риском прогрессирования заболевания, особенно при адъювантном применении лекарственного средства после радикальной простатэктомии, может быть гормональная терапия до начала прогрессирования заболевания.

На момент медианы периода наблюдения 9,7 года никакой разницы в уровне общей выживаемости не наблюдалось, причем летальность составляла 31,4 % (соотношение рисков = 1,01; 95 % доверительный интервал 0,94-1,09). Однако при анализе результатов исследовательских подгрупп некоторые тенденции были очевидными.

Данные по выживаемости без прогрессии заболевания и данные по общей выживаемости, основанные на анализе по методу Каплана-Мейера, у пациентов с местнораспространенным раком простаты приведены в таблицах 1 и 2.

Соотношение количества пациентов с местно-распространенным раком и пациентов с

прогрессированием заболевания в подгруппах с различными схемами лечения

Таблица 1

Общая выживаемость у пациентов с местно-распространенным заболеванием

в подгруппах с различными схемами лечения

Таблица 2

У пациентов с локализованным заболеванием, получавших только бикалутамид, достоверной разницы в выживании без прогрессирования заболевания нет. Также у пациентов с локализованным заболеванием, получавших бикалутамид как адъювантную терапию после радиотерапии (ОР = 0,98; 95 % ДИ 0,80-1,20) или радикальной простатэктомии (ОР = 1,03; 95 % ДИ 0,85-1,25), достоверного различия в уровне общей выживаемости не наблюдалось. У пациентов с локализованным заболеванием, к которым в противном случае применили бы тактику динамического наблюдения, также наблюдается тенденция к уменьшению уровня выживаемости по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (ОР = 1,15; 95% ДИ 1,00-1,32). Учитывая это соотношение риска/пользы применение Бикалутамида пациентам с локализованным заболеванием не считается целесообразным.

В другой программе эффективность бикалутамида для лечения пациентов с местнораспространенным раком простаты без метастазирования, которым была показана немедленная кастрация, была продемонстрирована в двух исследованиях, в которых приняли участие 480 предварительно не леченных пациентов с раком простаты без метастазирования (М0). На момент медианы периода наблюдения 6,3 года уровень летальности составлял 56 % и достоверно не отличался в группах применения бикалутамида и кастрации (ОР = 1,05; ДИ 0,81-1,36); однако равноценность обоих методов лечения нельзя оценить статистически.

В ходе 2 исследований, в которых приняли участие 805 предварительно не леченных пациентов с метастазированием (М1) при уровне летальности 43 %, бикалутамид был оценен как менее эффективный, чем кастрация, по времени выживания (соотношение рисков = 1,30; доверительный интервал 1,04-1,65), при этом численная разница во времени до летального исхода составляла 42 дни (6 недель) при медиане выживания 2 года.

Бикалутамид является рацематом с антиандрогенной активностью, представленный почти исключительно R-энантиомером.

Дети.

Никаких исследований с участием детей не проводили (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности и кормления грудью»).

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Бикалутамид хорошо всасывается после перорального приема. Нет доказательств клинически значимого эффекта приема пищи на биодоступность лекарственного средства.

Распределение.

Бикалутамид имеет высокую степень связывания с белками крови (рацемат - 96 % (R)-энантиомер - >99 %) и интенсивно метаболизируется (путем оксидации и глюкуронизации), его метаболиты в одинаковой степени выделяются с мочой и желчью.

Биотрансформация.

(S)-энантиомер очень быстро выводится по сравнению с (R)-энантиомером; период полувыведения последнего из плазмы крови составляет примерно 1 неделю.

При ежедневном применении бикалутамида (R)-энантиомер из-за его длительного периода полувыведения кумулируется в плазме крови в 10-кратной концентрации.

Плато концентрации (R)-энантиомера на уровне примерно 22 мкг/мл наблюдается при применении дневной дозы 150 мг бикалутамида. В стабильной фазе на долю преимущественно активного (R)-энантиомера приходится 99 % от общего количества циркулирующих энантиомеров.

Элиминация(выведение).

В ходе клинического исследования средняя концентрация (R)-бикалутамида в сперме мужчин, которые его получали в дозе 150 мг, составляла 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамида, которое потенциально попадает в организм женщины-партнера во время полового сношения, является низким и может составлять примерно 0,3 мкг/мл. Этот уровень ниже того, что у лабораторных животных приводит к изменению потомства.

Особые группы пациентов.

Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от возраста, наличия поражения почек или легкого или умеренного поражения печени. Существуют доказательства, что у пациентов с тяжелыми поражениями печени (R)-энантиомер медленнее элиминируется из плазмы крови.

Вистамид 150 мг показан для монотерапии или как адъювантная терапия в сочетании с радикальной простатэктомией или лучевой терапией пациентам с местно-распространенным раком предстательной железы при высоком риске прогрессирования заболевания (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Вистамид 150 мг также показан для лечения пациентов с местно-распространенным неметастатическим раком предстательной железы, для которых хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства неприемлемы или не могут быть применены.

Вистамид противопоказан для применения женщинам и детям.

Вистамид не следует назначать пациентам, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности к действующему веществу или любым вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства.

Противопоказано одновременное применение бикалутамида с терфенадином, астемизолом или цизапридом.

Исследования in vitro показали, что R-бикалутамид является ингибитором CYP3A4 и проявляет меньший ингибиторный эффект на активность CYP2С9, 2С19 и 2D6. Хотя клинические исследования, в ходе которых применяли антипирин как маркер активности цитохрома Р450 (CYP), не свидетельствуют о потенциальном взаимодействии с бикалутамидом, средняя концентрация мидазолама (площадь под фармакокинетической кривой) увеличилась до 80 % после одновременного его применения в течение 28 дней с бикалутамидом.

Для лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном такое повышение может иметь большое значение. Поэтому одновременное применение с терфенадином, астемизолом и цизапридом противопоказано. Также бикалутамид следует с осторожностью применять с такими соединениями как циклоспорины и блокаторы кальциевых каналов. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы этих препаратов, особенно если есть признаки усиления влияния лекарственного средства или возникают побочные эффекты в результате его применения. При применении циклоспорина рекомендуют проводить тщательное наблюдение за его концентрацией в плазме крови и за клиническим состоянием пациента после начала или прекращения лечения бикалутамидом.

С осторожностью следует назначать бикалутамид при применении лекарственных средств, которые могут подавлять окисление препарата (таких как циметидин, кетоконазол). Теоретически это может привести к повышению концентрации бикалутамида в плазме крови, что может обусловить усиление побочных эффектов лекарственного средства.

Исследования in vitro показали, что бикалутамид может вытеснять кумариновый антикоагулянт варфарин из участков его связывания с белками крови. Сообщали об усилении эффектов варфарина и других кумариновых антикоагулянтов при их одновременном приеме с бикалутамидом. Поэтому в случае назначения бикалутамида пациентам, которые уже получают кумариновые антикоагулянты, рекомендуют проводить тщательный мониторинг протромбинового времени и нужно рассмотреть вопрос о корректировке дозы антикоагулянтов.

В связи с тем, что антиандрогенная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует с осторожностью назначать бикалутамид одновременно с лекарственными средствами, которые способны удлинить интервал QT или вызвать развитие желудочковой тахикардии типа пируэт (torsade de pointes), такими как антиаритмические препараты класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III  (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики. (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Исследование взаимодействия проводили только с участием взрослых пациентов.

Лечение следует начинать под непосредственным наблюдением врача.

Бикалутамид активно метаболизируется в печени. Некоторые данные дают основание считать, что у пациентов с тяжелыми поражениями печени выведение лекарственного средства замедляется, а это может привести к кумуляции бикалутамида. Поэтому бикалутамид следует применять с осторожностью пациентам с умеренными или тяжелыми поражениями печени.

Из-за возможности изменений функции печени следует периодически проводить контроль печеночных проб. Большинство изменений наблюдаются в течение первых 6 месяцев применения бикалутамида.

Изредка при применении бикалутамида наблюдают тяжелые изменения со стороны печени, сообщали даже о летальных случаях. Если наблюдаются тяжелые изменения, лечение бикалутамидом следует прекратить.

При наличии объективных признаков прогрессирования заболевания и при повышенном уровне PSA (простатического специфического антигена) следует рассмотреть возможность прекращения терапии бикалутамидом.

Показано, что бикалутамид подавляет активность цитохрома Р450 (CYP3A4), поэтому следует проявлять осторожность в случае одновременного его назначения с лекарственными средствами, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4.

В редких случаях сообщали о реакции фотосенсибилизации у пациентов, принимавших бикалутамид 150 мг. Пациентам следует рекомендовать избегать прямого воздействия чрезмерного солнечного света или ультрафиолетового света и пользоваться солнцезащитными средствами во время приема бикалутамида 150 мг. Если реакция фоточувствительности является более стойкой и/или тяжелой, следует начать соответствующее симптоматическое лечение.

Терапия антиандрогенами может приводить к удлинению интервала QT.

У пациентов с факторами риска или с наличием удлинения интервала QT в анамнезе, а также у пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врач должен до начала лечения бикалутамидом оценить соотношение риск/польза, учитывая потенциальный риск возникновения желудочковой тахикардии типа пируэт (torsade de pointes).

Антиандрогенная терапия может вызвать изменения в морфологии сперматозоидов. Хотя влияние бикалутамида на морфологию сперматозоидов не оценивали и о таких изменениях у пациентов, получавших бикалутамид, не сообщали, пациентам и/или их партнерам во время лечения и в течение 130 дней после терапии бикалутамидом следует использовать эффективные методы контрацепции.

Сообщали об усилении эффектов кумариновых антикоагулянтов у пациентов, которые одновременно принимали бикалутамид, что может привести к увеличению протромбинового времени (ПЧ) и международного нормализованного отношения (МНО). Некоторые случаи были связаны с риском возникновения кровотечения. Рекомендуется тщательно контролировать уровни ПЧ/МНО и нужно рассмотреть вопрос о корректировке дозы антикоагулянтов.

Вспомогательные вещества.

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Беременность.

Вистамид противопоказан для применения женщинам. Применение бикалутамида противопоказано женщинам в период беременности.

Кормление грудью.

Бикалутамид противопоказан в период кормления грудью.

Фертильность.

Обратимое ухудшение мужской фертильности наблюдалось в исследованиях на животных. У человека следует предполагать период субфертильности или бесплодия.

Бикалутамид не влияет на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами. Однако следует иметь в виду, что часто может возникать сонливость и головокружение (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, принимающие это лекарственное средство, должны соблюдать осторожность.

Взрослые пациенты мужского пола, включая пациентов пожилого возраста: перорально по одной таблетке 150 мг 1 раз в сутки.

Вистамид 150 мг следует принимать длительное время, по крайней мере до 2 лет или до появления признаков прогрессирования заболевания.

Особые группы.

Почечная недостаточность: пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не нужна.

Печеночная недостаточность пациентам с легкой печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. У пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышенное накопление лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Бикалутамид противопоказан для применения детям.

Нет данных о передозировке у людей. Специфического антидота не существует; лечение симптоматическое. Диализ может быть неэффективным, поскольку бикалутамид в значительной степени связывается с белками крови и не обнаруживается в неизмененном виде в моче. При передозировке показана общая поддерживающая терапия, включая мониторинг жизненно важных показателей.

Побочные реакции указаны по частоте: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, ≤1/100), редко (≥1/10000, ≤1/1000), очень редко (≤1/10000), частота неизвестна (на основе доступных данных невозможно установить частоту возникновения).

1 Изменения со стороны печени редко являются тяжелыми и часто проходят или ослабевают при продолжении лечения или после его прекращения.

2 большинство пациентов, получающих бикалутамид 150 мг в качестве монотерапии, отмечают гинекомастию и/или болезненность молочных желез. В ходе исследования 5 % пациентов классифицировали эти симптомы как тяжелые. Гинекомастия может не исчезнуть самостоятельно после отмены терапии, особенно после длительного лечения.

3 Согласно правилам кодирования, используемых в исследованиях EPC, побочная реакция «сухость кожи» была закодирована под COSTART термином «сыпь». Поэтому отдельная частота ее возникновения не может быть определена для бикалутамида 150 мг, однако предполагается такая же частота, как для 50 мг лекарственного средства.

4 Включена в перечень побочных реакций после получения постмаркетинговых данных. Частота была определена по частоте сообщений о случаях поражения печени у пациентов, получавших бикалутамид 150 мг в группе открытого лечения в исследованиях Early Prostate Cancer programme (ЕРС).

5 включена в перечень побочных реакций после получения постмаркетинговых данных. Частота была определена по частоте сообщений о случаях интерстициальной пневмонии в период рандомизированного лечения бикалутамидом 150 мг в исследованиях EPC.

Увеличение ПЧ/МНО: в отчетах в течение послерегистрационного наблюдения сообщали о взаимодействии кумариновых антикоагулянтов с бикалутамидом.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

5 лет.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Синтон Хиспания, С. Л.

Адрес

Ул. К/Кастелло, no1, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.