Винорельбин Эбеве концентрат для раствора для инфузий 50 мг флакон 5 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ВИНОРЕЛЬБИН «ЭБЕВО»

(VINORELBIN "EBEWE")

Состав:

действующее вещество: винорельбин;

1 мл концентрата содержит винорельбина 10 мг (в виде винорельбина тартрата 13,85 мг);

вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Код ATХ L01C A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Винорельбин – противоопухолевое лекарственное средство растительного происхождения из группы полусинтетических алкалоидов, полученное из растения семейства барвинка.

Препарат блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, приводя к гибели клеток во время интерфазы или при дальнейшем митозе. На молекулярном уровне влияет на динамическое равновесие тубулина в аппарате микротрубочек клетки. Винорельбин ингибирует полимеризацию тубулина, связываясь преимущественно с митотическими микротрубочками, а в более высоких концентрациях способствует воздействию на аксональные микротрубочки. Индукция спирализации тубулина под действием винорельбина выражена слабее, чем при применении винкристина.

Фармакокинетика. После внутривенного введения винорельбин широко распределяется в тканях. Кинетика винорельбина в плазме крови трехфазная. Средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 40 часов. Клиренс из плазмы крови очень высок – примерно 0,8 1 л/ч×кг. Связывание с белками плазмы крови составляет 50-80%. Выводится преимущественно с желчью.

Клинические свойства.

Показания.

• Немелкоклеточный рак легких.

• Метастатический рак молочной железы.

• Рак предстательной железы, резистентный гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами глюкокортикостероидов для внутреннего применения).

Противопоказания.

Не допускается интратекальное введение препарата.

• Повышенная чувствительность к винорельбину или другим акалоидам барвинка, или к любому из вспомогательных веществ.

• Количество нейтрофилов <1500/мм3 (1,5×109/л) или тяжелые текущие или недавно перенесенные инфекционные заболевания (в течение последних 2 недель);

• Количество тромбоцитов меньше 100000/мм3(100×109/л).

• В сочетании с вакциной от желтой лихорадки.

• Выраженная печеночная недостаточность, не связанная с опухолевым процессом;

• Не рекомендуется в сочетании с фенитоином и итраконазолом;

• Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми аттенуированными вакцинами в период лечения винорельбином.

Особые меры безопасности.

Работать с препаратом должен только подготовленный персонал.

Необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами).

Следует принимать все меры для предотвращения попадания растворов винорельбина в глаза. Если это все же произошло, глаза следует немедленно промыть 0,9% раствором хлорида натрия.

В случае разливки или разбрызгивания растворов винорельбина загрязненный участок следует вытереть и промыть.

После работы с препаратом рабочее место следует тщательно очистить и вымыть руки и лицо.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, контактировавшие с винорельбином при приготовлении и введении растворов для инфузий и уборке, необходимо уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ.

Следует с осторожностью убирать экскреты и рвоту пациентов.

Беременным медицинским работникам запрещается работать с препаратом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Виды взаимодействия, специфичные для винорельбина.

• Комбинация винорельбина и других препаратов с известной токсичностью для костного мозга может усиливать нежелательные миелосупрессивные реакции.

• CYP3A4 – главный фермент, задействованный в метаболизме винорельбина, и комбинация с индуцирующим средством (таким как фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, зверобой) или ингибирует (таким как итраконазол, кетоконазил, ингибитор литромицин , нефазодон) этот изофермент может влиять на концентрацию винорельбина.

• Винорельбин является субстратом для Р-гликопротеина, и одновременное применение с другими ингибирующими средствами (т.е. ритонавир, кларитромицин, циклоспорин, верапамил, хинидин) или индуцируют тот же транспортный белок, может влиять на концентрацию винорельбина. Следует проявлять осторожность при комбинации винорельбина с мощными модуляторами этого мембранного перевозчика.

• Комбинация винорельбин-цисплатин (встречается очень часто) не демонстрирует взаимодействия в отношении фармакологических параметров винорельбина. Однако у пациентов, получавших комбинированную терапию с винорельбином и цисплатином, сообщалось о более высокой частоте гранулоцитопении, чем у тех, кто получал только винорельбин.

Виды взаимодействия, специфичные для алкалоидов барвинка.

Одновременное применение алкалоидов барвинка и митомицина С может повышать риск бронхоспазма и одышки, в редких случаях наблюдался интерстициальный пневмонит.

Итроконазол. Одновременное применение не рекомендовано из-за потенциальной повышенной нейротоксичности.

Виды взаимодействия, общие для всех цитотоксических средств.

Из-за повышенного риска тромботических явлений у пациентов, больных раком, часто применяют антикоагулянтное лечение. Высокая межиндивидуальная вариативность коагуляционного статуса во время заболеваний и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противораковой химиотерапией требуют повышенной частоты мониторинга МНО (международного нормализованного отношения), если пациента решают лечить пероральными антикоагулянтами.

• Одновременное применение противопоказано. Вакцина от желтой лихорадки: риск летального генерализованного вакцинального заболевания.

• Одновременное применение не рекомендуется. Живые ослабленные вакцины (кроме вакцины от желтой лихорадки): риск системного, вероятно летального заболевания. Риск повышается у субъектов с угнетенным иммунитетом из-за основного заболевания. Необходимо применять инактивированную вакцину, если таковая существует (полиомиелит).

• Одновременное применение фенитоина и винорельбина не рекомендовано. Риск обострения судорог может быть следствием вызванного винорельбином снижения абсорбции фенитоина в желудочно-кишечном тракте. Также, повышенная токсичность из-за метаболитов и/или пониженной эффективности винорельбина может быть следствием вызванного фенитоином усиления печеночного метаболизации винорельбина.

• Одновременное применение, на которое следует обратить внимание.

Циклоспорин, такролимус: следует принимать во внимание чрезмерную иммуносупрессию с риском лимфопролиферации.

Винорельбин, возможно, усиливает захват метотрексата клетками в случае, когда препараты применять одновременно. Таким образом, для достижения терапевтического эффекта необходимо меньшее количество метотрексата.

L-аспарагиназа может снижать клиренс винорельбина в печени, повышая его токсичность. Для уменьшения проявлений данного взаимодействия винорельбин следует назначать за 12-24 часа до применения L-аспарагиназы.

Особенности применения.

Особые оговорки.

Винорельбин следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт использования химиотерапии.

Только для внутривенного использования.

В процессе лечения винорельбином необходимо регулярно контролировать гематологические показатели (перед каждым введением препарата определять уровень гемоглобина, количество лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови). Главным дозолимитирующим побочным эффектом при лечении винорельбином является нейтропения. Она носит некумулятивный характер. Минимальное количество нейтрофилов в крови наблюдается через 7–14 дней после введения препарата, после чего показатели быстро нормализуются (в течение 5–7 дней). При снижении количества нейтрофилов до уровня менее 1500/мм3 (1,5×109/л) и количества тромбоцитов до уровня менее 100000/мм3 (100×109/л) введение винорельбина отсрочивают до нормализации гематологических показателей.

Если у пациента наблюдаются признаки или симптомы, позволяющие предположить наличие инфекции, следует немедленно провести исследование.

Меры предосторожности.

Особая осторожность рекомендована пациентам с ишемическим заболеванием сердца в анамнезе.

Фармакокинетика винорельбина не изменяется у пациентов с умеренной или серьезной печеночной недостаточностью.

Винорельбин не следует применять одновременно с радиотерапией или если участок облучения охватывает печень.

Следует избегать попадания винорельбина в глаза; существует риск серьезного раздражения и даже язв роговицы, если препарат распиливать под давлением. В таком случае следует немедленно промыть глаз 0,9% раствором хлорида натрия и обратиться к офтальмологу.

Мощные ингибиторы или индукторы CYP3A4 могут влиять на концентрацию винорельбина, поэтому необходима осторожность.

Это средство специфически противопоказано для применения с вакциной против желтой лихорадки и вообще не рекомендуется в комбинации с живыми ослабленными вакцинами, фенитоином и итраконазолом.

Во избежание риска бронхоспазма – особенно в комбинированной терапии с митомицином С – необходима профилактика. Следует проинформировать амбулаторных пациентов, что в случае одышки следует обратиться к врачу.

Из-за низкого уровня выведения почек нет фармакокинетических оснований для снижения дозы у пациентов с почечной недостаточностью.

В случае агранулоцитоза (менее 2000 мм3 (2×109/л)) пациент должен находиться под пристальным наблюдением, а очередное ведение препарата следует отсрочить до нормализации гематологических показателей.

Пациентам с нарушением функции печени рекомендуется назначить более низкие дозы.

Необходима осторожность в начальный период лечения пациентов с нарушениями функции почек, поскольку клинические исследования с участием таких больных не проводились.

При появлении признаков нейротоксичности II и большей степени применения винорельбина необходимо отменить.

При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии необходимо провести обследование пациента для исключения легочной токсичности.

После разведения в 0,9% растворе хлорида натрия или 5% растворе глюкозы была продемонстрирована химическая и физическая стабильность при использовании в концентрациях 0,43 мг/мл и 2,68 мг/мл в течение 48 часов при 2-8 °C в защищенном от светлое место. С микробиологической точки зрения, раствор для инфузий следует вводить сразу же после приготовления. Если раствор не использовать немедленно, медицинский персонал должен следить за продолжительностью и условиями его хранения. Обычно время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2-8 С, если только раствор не готовили в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данных по применению винорельбина беременным женщинам недостаточно. В репродуктивных исследованиях у животных винорельбин был эмбрио- и фетолетальным и тератогенным. Винорельбин противопоказан в период беременности.

По жизненным показаниям винорельбин можно применять беременным только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Врач должен предупредить беременную о возможных негативных последствиях лечения и получить ее письменное согласие на введение винорельбина. Следует тщательно следить за развитием плода в период лечения беременной.

При применении винорельбина фертильные женщины должны использовать эффективные методы контрацепции и сообщать своему врачу о наступлении беременности. Если беременность наступила во время лечения, пациентку следует проинформировать о риске для нерожденного ребенка и установить за ним тщательное наблюдение. Следует также рассмотреть вероятность генетической консультации.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли винорельбин в грудное молоко. Выделение винорельбина в молоко в исследованиях у животных не изучалось. Перед началом лечения винорельбином кормление грудью следует прекратить.

фертильность. Винорельбин может иметь генотоксические эффекты. Поэтому мужчинам, которых лечат винорельбином, советуют не становиться родителями во время и на протяжении до 6 месяцев (минимум 3 месяца) после прекращения лечения. Женщинам репродуктивного возраста следует пользоваться эффективными методами контрацепции во время лечения до 3 месяцев после лечения. Из-за вероятности необратимого бесплодия из-за применения винорельбина следует проконсультироваться со специалистом по консервации спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на способность управлять автотранспортными средствами или управлять механизмами не проводились, но на основе фармакодинамического профиля винорельбин не влияет на способность управлять автотранспортными средствами или управлять механизмами. Однако у пациентов, леченных винорельбином, необходима осторожность, учитывая некоторые нежелательные эффекты препарата.

Способ применения и дозы.

Строго внутривенное применение после надлежащего разведения.

Интратекальное применение винорельбина не допускается (может быть летальным).

Винорельбин следует применять под наблюдением врача, имеющего значительный опыт лечения цитостатиками.

Перед введением раствора винорельбина необходимо убедиться, что игла находится в вене.

При монотерапии обычная доза для внутривенного введения составляет 25-30 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю.

При комбинированной терапии дозировка и частота введения зависят от схемы лечения.

Инструкции по применению и манипуляциям.

Применение.

- Винорельбин можно применять в виде медленной болюсной инъекции (6-10 минут) после разведения в 20-50 мл 0,9% раствора хлорида натрия или раствора глюкозы 50 мг/мл (5% или путем короткой инфузии (20-30 минут) ) после разведения в 125 мл 0,9% раствора натрия хлорида или раствора глюкозы 50 мг/мл (5%).

- После применения препарата всегда следует проводить инфузию по крайней мере 250 мл 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы (для промывания вены).

- В случае нарушений функции печени дозу винорельбина необходимо уменьшать до 20 мг/м2 поверхности тела и тщательно контролировать лабораторные показатели функции печени.

Немелкоклеточный рак легких: при монотерапии обычная доза составляет 25-30 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю. В сочетании с другими противоопухолевыми средствами схема введения зависит от протокола лечения. Обычно препарат следует вводить в той же дозе (25-30 мг/м2), но через большие промежутки времени, например, 1-й и 5-й дни или 1-й и 8-й дни с курса продолжительностью 3 недели согласно схеме .

Метастатический рак молочной железы: обычная доза составляет 25-30 мг/м2 1 раз в неделю.

Гормонорезистентный рак предстательной железы: обычная доза – 30 мг/м2 в 1-й и 8-й день каждые 3 недели вместе с низкой дозой кортикостероидов ежедневно (гидрокортизон в дозе 40 мг/сут).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика винорельбина не изменяется у пациентов с умеренной или серьезной печеночной недостаточностью. Тем не менее, у пациентов с серьезной печеночной недостаточностью в качестве предосторожности рекомендуется сниженная доза и внимательный мониторинг гематологических параметров.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Для пациентов с пониженной почечной функцией корректировать дозу не нужно.

Пациенты пожилого возраста.

Клинические исследования не выявили какой-либо разницы у пациентов пожилого возраста относительно скорости ответной реакции на лечение, хотя нельзя исключить более выраженную чувствительность у некоторых из этих пациентов.

Инструкции по персоналу.

Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься квалифицированный персонал в специально отведенной зоне, где запрещается курить, есть и пить.

При работе с винорельбином необходимо соблюдать правила работы с цитотоксическими препаратами и обязательно пользоваться халатами с длинными рукавами, защитными масками, шапочками, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, листами для защиты рабочих поверхностей и контейнерами или мешками для токсичных отходов.

Беременных медицинских работников следует предупреждать, что препарат является цитотоксическим и что они должны избегать работы с ним.

Перед введением раствора для инфузий его следует визуально проверить. Разрешается вводить только прозрачные бесцветные или светло-желтого цвета растворы без механических включений.

При попадании препарата в окружающую ткань возможно местное раздражение и даже некроз тканей. При попадании раствора винорельбина вне вена следует немедленно прекратить введение и выполнить аспирацию препарата. Остаток раствора для инфузий вводить в другую вену. Локальные подкожные инъекции 1 мл гиалуронидазы 250 МЕ/мл вокруг пораженного места, а также умеренно горячие компрессы способствуют диффузии попавшего вне вена препарата и снижают риск развития раздражения и некроза.

В случае появления геморрагий в месте введения препарата для уменьшения риска возникновения флебита следует немедленно принять глюкокортикостероиды.

При попадании растворов винорельбина в глаза их необходимо немедленно промыть большим количеством воды. В случае попадания растворов винорельбина на кожу ее тщательно следует промыть большим количеством воды, затем водой с мылом и снова большим количеством воды.

Необходимо с осторожностью убирать экскреты и рвоту пациентов.

С любыми разбитыми контейнерами следует обращаться как с опасными отходами и принимать соответствующие меры предосторожности.

Токсичные отходы следует уничтожать согласно требованиям путем сожжения в специально маркированных жестких контейнерах.

Дети. Нет данных об эффективности и безопасности применения винорельбина детям, поэтому препарат не следует назначать этой возрастной категории пациентов.

Передозировка.

Передозировка может вызвать тяжелую гранулоцитопению и агранулоцитоз с риском развития суперинфекции, что может представлять угрозу жизни пациента, серьезное угнетение костного мозга с лихорадкой и инфекцией, сообщалось также о паралитической кишечной непроходимости. Рекомендуемое симптоматическое лечение с переливанием крови, переливание концентрированной смеси гранулоцитов, введение препаратов стимулирующих гранулоцитопоэз, факторов роста и применения антибиотиков широкого спектра. Известного специфического антидота не существует.

Поскольку специфического антидота при передозировке внутривенного винорельбина нет, в случае передозировки необходимы симптоматические меры, например:

• Постоянный контроль показателей жизнедеятельности и наблюдение за пациентом.

• Ежедневный анализ крови для выявления необходимости переливания крови, факторов роста и определения необходимости интенсивной терапии и сведения к минимуму риска инфекций.

• Меры предупреждения или лечения паралитической кишечной непроходимости.

• Контроль системы кровообращения и функции печени.

• В случае осложнений из-за инфекций может потребоваться применение антибиотиков широкого спектра.

Побочные реакции.

Ниже приведены нежелательные реакции, о которых сообщалось чаще, чем об отдельных случаях, по классу систем органов и частоте. Категории частоты определены так: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), редко (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10) 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно установить частоту из имеющихся данных) согласно соглашению о частоте MedDRA и классификации систем органов.

Чаще сообщалось о таких нежелательных реакциях на препарат как угнетение костного мозга с нейтропенией, анемия, неврологические расстройства, желудочно-кишечная токсичность с тошнотой, рвотой, стоматитом и запором, временные повышения показателей печеночной функции, алопеция и местный флебит.

К классификации MedDRA были добавлены дополнительные нежелательные реакции по послерегистрационному опыту применения с частотой «неизвестно».

Подробная информация о нежелательных реакциях.

Инфекции и инвазии. Часто: инфекция бактериальная, вирусная или грибковая с разной локализацией (дыхательные пути, мочевыводящие пути, пищеварительный тракт), слабо выраженная или умеренная, обычно обратимая при надлежащем лечении. Нечасто: серьезный сепсис с недостаточностью других внутренних органов, септицемия. Очень редко: осложненная и иногда летальная септицемия. Неизвестно: нейтропенический сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: угнетение костного мозга, как следствие – преимущественно нейтропения, обратимая в течение 5-7 дней и не кумулятивная со временем, анемия, лейкопения. Часто может возникать тромбоцитопения, она редко бывает серьезной. Неизвестно: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Неизвестно: системные аллергические реакции, включая анафилаксию, анафилактический шок или анафилактоидные реакции, ангионевротический отек.

Эндокринные расстройства. Неизвестно: недостаточная секреция антидиуретического гормона (НСАДГ).

Метаболические нарушения. Редко: серьезная гипонатриемия. Неизвестно: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: неврологические расстройства, в частности, потеря глубокого сухожильного рефлекса; после длительной химиотерапии сообщалось о слабости нижних конечностей, синдроме Гийена-Барре. Нечасто: серьезные парестезии с сенсорными и моторными симптомами (эти реакции в целом обратимы).

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Нечасто: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы и холод в конечностях. Редко: ишемическое заболевание сердца (стенокардия, инфаркт миокарда), транзиторные изменения ЭКГ, серьезная артериальная гипотензия, коллапс. Очень редко: тахикардия, пальпитация и нарушение сердечного ритма.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: одышка и бронхоспазм, как и в случае с другими венкаалкаоидами. Эти реакции могут возникать через несколько минут после введения препарата, так и через несколько часов. Редко: интерстициальная пневмопатия, в частности у пациентов, леченных винорельбином в комбинации с митомицином.

Со стороны пищеварительного тракта. Очень часто: Стоматит (при применении винорельбина как единственного средства); тошнота и рвота, эзофагит, парез кишечника. Антиэметическая терапия может снизить их частоту; основным симптомом является запор, редко прогрессирующий до паралитической кишечной непроходимости при применении винорельбина в качестве монотерапии при комбинации винорельбина и других химиотерапевтических средств. Часто: может возникать диарея, от слабой до умеренной. Редко: паралитическая кишечная непроходимость, лечение можно восстановить после возобновления нормальной мотыльности кишечника, сообщалось о панкреатите.

Со стороны гепатобилиарной системы. Очень часто отклонение от нормы результатов печеночных тестов (транзиторное повышение уровней общего билирубина, щелочной фосфатазы, АЛТ, АСТ).

Со стороны кожи и подкожной ткани. Очень часто: алопеция обычно слабо выражена (при применении винорельбина в качестве монотерапии). Редко: кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница, эритема ладоней и подошв).

Со стороны костно-мышечной системы. Часто: артралгия, особенно боли в челюстях и миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: повышение уровня креатинина.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: к реакциям в месте инъекции могут относиться эритема, жгучая боль, обесцвечивание вены и локальный флебит (при применении винорельбина в качестве монотерапии). Часто: пациенты, получавшие терапию с применением винорельбина, жаловались на астению, повышенную заторможенность, горячку, боль в разных местах, в частности в груди, и боль в месте опухоли. Редко наблюдался локальный некроз, целлюлит. Соответствующее расположение внутривенной иглы или катетера и болюсная инъекция с последующей достаточной промывкой вены могут ограничить эти эффекты.

Срок годности.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре 2-8 °С.

Несовместимость.

Разводить винорельбин можно только стерильными растворами, указанными в разделе «Способ применения и дозы».

Не допускается разведение препарата щелочным раствором, поскольку в щелочной среде может образовываться осадок.

Винорельбин не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе или шприце.

Упаковка. По 1 мл (10 мг) или 5 мл (50 мг) во флаконе; по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ЭБЕВОЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.