Триномия капсулы твердые блистер 100 мг + 20 мг + 2,5 мг №28

действующие вещества:

1 капсула содержит 100 мг ацетилсалициловой кислоты, 20 мг аторвастатина (в виде аторвастатина кальция тригидрата) и 2,5 мг рамиприла;

1 капсула содержит 100 мг ацетилсалициловой кислоты, 20 мг аторвастатина (в виде аторвастатина кальция тригидрата) и 5 мг рамиприла;

1 капсула содержит 100 мг кислоты ацетилсалициловой, 20 мг аторвастатина (в виде аторвастатина кальция тригидрата) и 10 мг рамиприла;

вспомогательные вещества:

для капсул 100 мг/20 мг/2,5 мг:

для таблеток кислоты ацетилсалициловой: целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип A); тальк; Opadry АМВ белый ОҮ-В-28920;

для таблеток аторвастатина: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный 1500; кальция карбонат; гидроксипропилцеллюлоза; полисорбат 80; кросповидон тип А; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry зеленый 06О21881;

для таблеток рамиприла: гипромеллоза 2910; целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный 1500; натрия стеарилфумарат; Opadry АМВ желтый 80W32039;

твердая капсула: желатин; титана диоксид (Е 171); железа оксид, черный (Е 172); чернила черные;

для капсул 100 мг/20 мг/5 мг:

для таблеток кислоты ацетилсалициловой: целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип A); тальк; Opadry АМВ белый ОҮ-В-28920;

для таблеток аторвастатина: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный 1500; кальция карбонат; гидроксипропилцеллюлоза; полисорбат 80; кросповидон тип А; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry зеленый 06О21881;

для таблеток рамиприла: гипромеллоза 2910; целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный 1500; натрия стеарилфумарат; Opadry АМВ желтый 80W32656;

твердая капсула: желатин; титана диоксид (Е 171); железа оксид, черный (Е 172); железа оксид, красный (Е 172); чернила черные;

для капсул 100 мг/20 мг/10 мг:

для таблеток кислоты ацетилсалициловой: целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип A); тальк; Opadry АМВ белый ОҮ-В-28920;

для таблеток аторвастатина: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный 1500; кальция карбонат; гидроксипропилцеллюлоза; полисорбат 80; кросповидон тип А; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry зеленый 06О21881;

для таблеток рамиприла: гипромеллоза 2910; целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный 1500; натрия стеарилфумарат; Opadry АМВ желтый 80W32880;

твердая капсула: желатин; титана диоксид (Е 171); железа оксид, красный (Е 172); чернила черные.

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

для капсул 100 мг/20 мг/2,5 мг:

непрозрачные, твердые желатиновые капсулы размером номер 0, с корпусом и колпачком светло-серого цвета, с надписью «AAR 100/20/2. 5», содержащие две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой „AS“, две таблетки аторвастатина, покрытые пленочной оболочкой, зеленовато-бурого цвета с гравировкой „АТ“ и одну таблетку рамиприла, покрытую пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета с гравировкой „R2“;

для капсул 100 мг/20 мг/5 мг:

непрозрачные, твердые желатиновые капсулы размером номер 0, с колпачком бледно-розового цвета и корпусом светло-серого цвета, с надписью «AAR 100/20/5», содержащие две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «AS», две таблетки аторвастатина, покрытые пленочной оболочкой, зеленовато-бурого цвета с гравировкой «АТ» и одну таблетку рамиприла, покрытую пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета с гравировкой «R5».

для капсул 100 мг/20 мг/10 мг:

непрозрачные, твердые желатиновые капсулы размером номер 0, с корпусом и колпачком бледно-розового цвета, с надписью «AAR 100/20/10», содержащие две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «AS», две таблетки аторвастатина, покрытые пленочной оболочкой, зеленовато-бурого цвета с гравировкой «АТ» и одну таблетку рамиприла, покрытую пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета с гравировкой «R1».

Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Липидомодифицирующие препараты, комбинации. Аторвастатин, ацетилсалициловая кислота и рамиприл. Код АТХ C10B X06.

Фармакодинамика.

Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов. Это влияние на тромбоциты обусловлено ацетилированием циклооксигеназы. Это необратимо ингибирует синтез тромбоксана А2 (который стимулирует агрегацию тромбоцитов и оказывает сосудосуживающее действие) в тромбоцитах. Этот эффект является постоянным и обычно продолжается в течение всей 8-дневной продолжительности жизни тромбоцитов. Ацетилсалициловая кислота также подавляет синтез простациклина (простагландина, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, но оказывающего сосудорасширяющее действие) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Этот эффект имеет временный характер. После того, как ацетилсалициловая кислота выводится из крови, ядросодержащие эндотелиальные клетки снова начинают синтезировать простациклин. В результате одна низкая суточная доза ацетилсалициловой кислоты (< 100 мг/день) вызывает ингибирование тромбоксана А2 в тромбоцитах без существенного влияния на синтез простациклина. Ацетилсалициловая кислота относится к группе кислотообразующих нестероидных противовоспалительных средств с обезболивающими, жаропонижающими и противовоспалительными свойствами. Механизм их действия заключается в необратимом ингибировании ферментов циклооксигеназы, которые участвуют в синтезе простагландинов. Более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты применяют для лечения легкой и умеренной боли, повышенной температуры тела, а также для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит. Экспериментальные данные показали, что в случае одновременного применения с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты ибупрофен может подавлять агрегацию тромбоцитов. В исследовании, во время которого сравнивали эффект приема однократной дозы ибупрофена 400 мг за 8 часов или за 30 минут до приема 81 мг ацетилсалициловой кислоты (в виде таблетки с немедленным высвобождением), наблюдалось снижение влияния ацетилсалициловой кислоты на формирование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. Однако эти данные являются ограниченными, поскольку существует неопределенность относительно экстраполяции этих данных на клиническую практику. Поэтому нет соответствующего вывода относительно регулярного использования ибупрофена, и данные относительно соответствующего клинического эффекта, который может считаться связанным с эпизодическим применением ибупрофена, отсутствуют.

Аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, определяющего скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима А в мевалонат, который является предшественником стеролов, в частности холестерина. Триглицериды и холестерин в печени встраиваются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется преимущественно путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП (ЛПНП-рецепторы). Аторвастатин снижает уровень холестерина в плазме крови и концентрации липопротеинов в сыворотке крови путем угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, а впоследствии - биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и длительное увеличение активности рецептора ЛПНП в сочетании с благоприятным изменением качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина (ХС) ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими лекарственными средствами). Аторвастатин продемонстрировал способность снижения концентрации общего холестерина (30-46 %), ХС ЛПНП (41-61 %), аполипопротеина В (34-50 %) и триглицеридов (14-33 %), одновременно вызывая переменное увеличение концентраций ХС ЛПВП и аполипопротеина А1 в ходе исследования, в котором изучалась дозозависимость такого эффекта. Эти результаты согласуются с данными относительно больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, неродственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом. Было доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП и аполипопротеина В уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от этих заболеваний.

Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, ингибирует фермент дипептидил-карбоксипептидазу и (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент; киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное вещество сосудосуживающего действия ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает снижение секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения), больных артериальной гипертензией (как правило, пациенты с гипертензией с низким уровнем ренина), средний ответ на монотерапию ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) был ниже, чем у пациентов другой расовой принадлежности.

Гипотензивные свойства. Применение рамиприла вызывает заметное снижение периферического артериального сопротивления. Обычно почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации не изменяются. Применение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией вызывает снижение артериального давления в положении стоя и лежа без компенсаторного роста частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов после перорального приема однократной дозы антигипертензивное действие проявляется через 1-2 часа, а максимальный эффект - через 3-6 часов и обычно длится 24 часа. При продолжении применения рамиприла максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 3-4 недели. Установлено, что при долгосрочной терапии антигипертензивный эффект поддерживается в течение 2 лет. Внезапное прекращение лечения рамиприлом не вызывает быстрого и чрезмерного рикошетного повышения артериального давления.

Сердечная недостаточность. Как дополнение к терапии диуретиками и сердечными гликозидами рамиприл продемонстрировал свою эффективность у пациентов с сердечной недостаточностью функциональных классов II-IV согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Препарат оказывает благоприятное действие на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, снижение общего периферического сосудистого сопротивления, увеличение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также снизил нейроэндокринную активацию.

Фармакокинетика.

Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота метаболизируется в ее основной активный метаболит салициловую кислоту до, во время и после абсорбции. Метаболиты выводятся преимущественно почками. Кроме салициловой кислоты основными метаболитами ацетилсалициловой кислоты являются конъюгат глицина салициловой кислоты (салицилсечовая кислота), глюкуронидовый эфир и сложный эфир салициловой кислоты (салицилфенол глюкуронид и салицилацил глюкуронид), а также гентизиновая кислота, образующаяся путем окисления салициловой кислоты и ее конъюгата глицина. Абсорбция ацетилсалициловой кислоты после перорального приема является быстрой, полной и зависимой от галеновых препаратов. Гидролиз ацетилового остатка ацетилсалициловой кислоты в некоторой степени происходит при прохождении через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 10-20 минут после приема (ацетилсалициловая кислота) или через 0,3-2 часа (общий салицилат).

Кинетика выведения салициловой кислоты в значительной степени зависит от дозы, поскольку способность метаболизировать салициловую кислоту ограничена (период полувыведения колеблется от 2 до 30 часов).

Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет всего несколько минут; период полувыведения салициловой кислоты составляет 2 часа после приема дозы 0,5 г ацетилсалициловой кислоты, 4 часа после приема 1 г и увеличивается до 20 часов после приема однократной дозы 5 г.

Связывание с белками плазмы у человека зависит от концентрации; были зарегистрированы значения в диапазоне от 49 % до более чем 70 % (ацетилсалициловая кислота) и от 66 % до 98 % (салициловая кислота). Салициловая кислота обнаруживается в ликворе и синовиальной жидкости после приема ацетилсалициловой кислоты. Салициловая кислота проходит через плаценту и проникает в грудное молоко.

Аторвастатин.

Абсорбция. Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема; максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. После перорального приема биодоступность аторвастатина в форме таблеток, покрытых оболочкой, и в форме перорального раствора составляет 95 % и 99 % соответственно.

Абсолютная биодоступность аторвастатина равна примерно 12 %, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - примерно 30 %. Низкая системная доступность объясняется досистемным очищением в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом первого прохождения через печень.

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет ≥ 98%.

Биотрансформация. Аторвастатин метаболизируется под действием цитохрома Р450 ЗА4 до орто- и парагидроксилированных производных и других продуктов бета-окисления. Кроме других путей метаболизма, эти продукты далее подлежат глюкуронидации. В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты вызывают угнетение ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентное ее угнетению аторвастатином. Ингибиторное влияние препарата на ГМГ-КоА-редуктазу почти на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов.

Выведение. Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин не подлежит значительной печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет около 14 часов. Полупериод ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 20-30 часов благодаря наличию активных метаболитов.

Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, органического анионтранспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат ефлюксних транспортеров белка множественной лекарственной резистентности 1 (MDR1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать абсорбцию в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина.

Пациенты пожилого возраста. Время достижения пика концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови больше у здоровых добровольцев пожилого возраста, чем у здоровых взрослых добровольцев младшего возраста.

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (показатель Смах примерно на 20 % выше и показатель AUC на 10 % ниже). Эти различия не были клинически значимыми и не приводили к существенным клиническим различиям во влиянии на липиды у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не имеет существенного влияния на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на его липидный эффект и его активные метаболиты.

Нарушение функции печени. Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов повышается (Cmax - примерно 16-кратно и AUC - 11-кратно) у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени (класс В по шкале Чайлда - Пью).

Полиморфизм SLCO1B1. Захват клетками печени ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина, осуществляется с помощью транспортного белка OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что в свою очередь может приводить к повышению риска возникновения рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»). Наличие у пациента полиморфизма гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с 2,4-кратным повышением экспозиции аторвастатина (AUC) по сравнению с таковой у пациентов без такого варианта генотипа (c.521TT). У этих пациентов также возможно генетическое нарушение захвата аторвастатина клетками печени. Потенциальное влияние на эффективность неизвестно.

Рамиприл.

Абсорбция. После перорального приема рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: максимальные концентрации рамиприла в плазме крови достигаются в течение 1 часа. С учетом выведения с мочой степень поглощения составляет не менее 56 % и существенно не зависит от наличия пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приема 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет 45 %.

После приема однократной дозы пища снижает среднюю AUC на 26% и задерживает время достижения максимальной концентрации (Тmax) рамиприла на 1,2 часа и снижает Cmax примерно на 69%. Влияние пищи на AUC и Cmax рамиприла не считается клинически значимым. Максимальная плазменная концентрация рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2-4 часа после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается примерно через 4 дня лечения.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови рамиприла составляет примерно 73%, а рамиприлата - около 56%.

Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата и дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты, а также глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови является многофазным. Из-за мощного насыщенного связывания с АПФ и медленной диссоциации из связи с ферментом рамиприлат демонстрирует пролонгированную терминальную фазу выведения даже при очень низких плазменных концентрациях.

Эффективный период полувыведения рамиприлата после приема повторных доз 5-10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13-17 часов и длиннее при применении низких доз (1,25-2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщающей.

После перорального приема разовой дозы ни рамиприл, ни его метаболит не обнаруживаются в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект имеет прием повторных доз.

Нарушение функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Выделение рамиприлата почками уменьшается у пациентов с нарушениями функции почек, а почечный клиренс рамиприлата пропорционально зависит от клиренса креатинина. Это приводит к повышенным плазменным концентрациям рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушениями функции печени метаболизм рамиприла до рамиприлата задерживался из-за уменьшения активности печеночных эстераз и повышения уровня рамиприла в плазме крови этих пациентов. Однако пиковые концентрации рамиприлата у этих пациентов не отличаются от тех, что наблюдаются у лиц с нормальной печеночной функцией.

Вторичная профилактика осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у взрослых пациентов как заместительная терапия, когда обеспечивается адекватный контроль при терапии монокомпонентными средствами в эквивалентных терапевтических дозах.

Гиперчувствительность к активным веществам или другим компонентам препарата, других салицилатов, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), других ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или тартразина.

Гиперчувствительность к сое или арахису.

Астма в анамнезе или другие аллергические реакции, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных анальгетиков / противовоспалительных средств.

Острая или рецидивирующая язва желудка и/или желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, или другие виды кровотечений, такие как цереброваскулярные кровоизлияния (см. раздел «Особенности применения»).

Гемофилия и другие нарушения свертываемости крови (тромбоцитопения, геморрагический диатез).

Почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Противопоказано пациентам, находящимся на гемодиализе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сердечная недостаточность тяжелой степени, артериальная гипотензия, гемодинамически нестабильные состояния.

Совместное применение с метотрексатом в дозе 15 мг/неделю или более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение препарата с лекарственными средствами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Назальные полипы, связанные с астмой, вызванной или обостряется при применении ацетилсалициловой кислоты.

Заболевания печени или постоянное повышение уровня трансаминаз сыворотки более чем в 3 раза по сравнению с нормой, что не имеет объяснений (см. раздел «Особенности применения»).

Период беременности, период кормления грудью. Противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют эффективные методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Совместное применение с типранавиром или ритонавиром, или циклоспорином (из-за риска развития рабдомиолиза) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ангионевротический отек в анамнезе (наследственный, идиопатический или вызванный применением ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II).

Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечных артерий в одной функционирующей почке.

Рамиприл не следует применять пациентам с гипотензивными или гемодинамически нестабильными состояниями.

Детский возраст (до 18 лет). У детей в возрасте до 16 лет при лихорадке, гриппе или ветряной оспе существует риск развития синдрома Рейе.

Противопоказано пациентам, получавшим противовирусные препараты от гепатита С глекапревир / пибрентасвир.

Одновременное применение с сакубитрилом / валсартаном. Прием препарата Триномия® не следует начинать ранее чем через 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ацетилсалициловая кислота: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия.

Влияние на ацетилсалициловую кислоту лекарственных средств, применяемых одновременно.

Другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как тиклопидин и клопидогрель, могут удлинить время свертывания крови.

Другие нестероидные анальгетики / противовоспалительные и противоревматические средства. Эти препараты повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений и язв.

Системные глюкокортикоиды (за исключением гидрокортизона как заместительной терапии при болезни Аддисона). Системные глюкокортикоиды повышают риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечения.

Диуретики. НПВС могут вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с дегидратацией. В случае одновременного применения препарата Триномия® и диуретиков рекомендуется контролировать надлежащую гидратацию пациентов.

Алкоголь. Алкоголь повышает риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечения.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС повышают риск развития кровотечения, в частности желудочно-кишечного, вследствие синергического воздействия.

Урикозурические средства. Совместное применение с препаратом Триномія® снижает эффект средств, способствующих выведению мочевой кислоты, и повышает плазменные уровни ацетилсалициловой кислоты вследствие снижения ее выведения.

Метамизол. При одновременном приеме метамизол может уменьшить влияние ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью пациентам, принимающим низкие дозы аспирина.

Влияние ацетилсалициловой кислоты на лекарственные средства, применяемые одновременно.

Антикоагулянтная и тромболитическая терапия. Ацетилсалициловая кислота повышает риск развития кровотечения в случае применения до или во время антикоагулянтной и тромболитической терапии. Поэтому следует наблюдать за пациентами, которые нуждаются в антикоагулянтном и тромболитическом лечении, относительно признаков внешнего или внутреннего кровотечения.

Дигоксин. НПВС повышают концентрацию дигоксина в плазме крови. При одновременном применении с препаратом Триномия® или при его отмене рекомендуется проводить мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Совместное применение препарата Триномия® с противодиабетическими средствами, включая инсулин, повышает гипогликемический эффект этих средств. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови (см. ниже подраздел «Рамиприл: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия. Меры предосторожности при применении").

Метотрексат. Салицилаты могут вытеснять метотрексат из связей с белками плазмы крови и уменьшать его почечный клиренс, что приводит к токсическим концентрациям метотрексата в плазме. Одновременное применение с метотрексатом в дозе 15 мг или более в неделю противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В случае приема дозы метотрексата ниже 15 мг в неделю следует проводить мониторинг функции почек и клинического анализа крови, особенно в начале лечения.

Вальпроевая кислота. Салицилаты могут вытеснять вальпроевую кислоту из связей с белками плазмы крови и уменьшать ее метаболизм вследствие повышения ее плазменных концентраций.

Ибупрофен. Данные о возможном взаимодействии в случае совместного применения ацетилсалициловой кислоты и ибупрофена, который принимают длительное время, отсутствуют, хотя данные некоторых исследований показали снижение влияния на агрегацию тромбоцитов.

Антациды. Антациды могут повысить почечное выведение салицилатов вследствие подщелачивания мочи.

Ингибиторы АПФ. Хотя были получены сообщения о том, что ацетилсалициловая кислота может уменьшить положительное влияние ингибиторов АПФ в связи со снижением синтеза вазодилататорных простагландинов, некоторые исследования показали, что негативное взаимодействие с ингибиторами АПФ возникает в случае применения высоких (то есть ≥ 325 мг), а не низких (то есть ≤ 100 мг) доз ацетилсалициловой кислоты.

Циклоспорин. НПВС могут повысить нефротоксичность циклоспорина из-за эффектов, опосредованных почечными простагландинами. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек, особенно у пациентов пожилого возраста.

Ванкомицин. Ацетилсалициловая кислота повышает риск возникновения ототоксичности ванкомицина.

Интерферон α. Ацетилсалициловая кислота снижает активность интерферона α.

Литий. НПВС снижают выведение лития, повышая его плазменные уровни, которые могут достичь токсических значений. Совместное применение лития и НПВС не рекомендуется. Если применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать плазменные концентрации лития в начале, во время коррекции дозы и при отмене лечения.

Барбитураты. Ацетилсалициловая кислота повышает плазменные уровни барбитуратов.

Зидовудин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные уровни зидовудина путем конкурентного ингибирования образования его глюкуронида или непосредственного угнетения метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени.

Фенитоин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные уровни фенитоина.

Лабораторные исследования. Ацетилсалициловая кислота может повлиять на результаты таких анализов:

Кровь: повышение уровней (биологическое) трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), щелочной фосфатазы, аммиака, билирубина, холестерина, креатинкиназы, дигоксина, свободного тироксина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), тироксинсвязывающего глобулина, триглицеридов, мочевой кислоты и вальпроевой кислоты; повышение уровней (аналитическое вмешательство) глюкозы, парацетамола и общего количества белков; снижение уровней (биологическое) свободного тироксина, глюкозы, фенитоина, тиреотропного гормона (ТТГ), тиреотропин-рилизинг - гормона (ТТГ-РГ), тироксина, триглицеридов, трийодтиронина, мочевой кислоты и клиренса креатинина; снижение уровней (аналитическое вмешательство) трансаминаз (АЛТ), альбумина, щелочной фосфатазы, холестерина, креатинкиназы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и общего количества белков.

Моча: снижение уровней (биологическое) эстриола; снижение уровней (аналитическое вмешательство) 5-гидроксииндолуксусной кислоты, 4-гидрокси-3-метоксимигдалевой кислоты, общего количества эстрогенов и глюкозы.

Аторвастатин: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия.

Влияние на аторвастатин лекарственных средств, применяемых одновременно.

Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4) и является субстратом печеночных транспортеров, органического анионтранспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат белка множественной лекарственной резистентности 1 (MDR1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать кишечное всасывание и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Совместное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками, может привести к повышению плазменной концентрации аторвастатина и повышению риска развития миопатии.

Риск также повышается в случае совместного применения аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию, например с производными фиброевой кислоты и эзетимибом (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP3A4. Как отмечалось, мощные ингибиторы CYP3A4 вызывают значительное повышение концентраций аторвастатина (см. таблицу 1 и соответствующую информацию ниже). Если это возможно, следует избегать совместного применения сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (например циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазолу, некоторых противовирусных препаратов для лечения ВИЧ (например елбасвіру/гразопревіру) и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т. д.). В случае когда нельзя избежать совместного применения этих лекарственных средств с аторвастатином, следует рассмотреть возможность снижения начальной и максимальной дозы аторвастатина; также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать плазменные концентрации аторвастатина (см. таблицу 1). При совместном применении эритромицина со статинами наблюдался повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействий, которые бы оценивали влияние амиодарона или верапамила на аторвастатин, не проводились. Амиодарон и верапамил, как известно, ингибируют активность CYP3A4, и их совместное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Поэтому при совместном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациента. Надлежащий клинический мониторинг рекомендуется после начала лечения или после корректировки дозы ингибитора.

Индукторы CYP3A4. Совместное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A (такими как эфавиренз, рифампицин, зверобой обыкновенный) может вызвать переменное снижение плазменных концентраций аторвастатина. Через двойное взаимодействие рифампицина (индуцирование цитохрома P450 3A и ингибирование печеночного транспортера захвата OATP1B1) рекомендуется одновременное начало применения аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина ассоциируется со значительным снижением плазменных концентраций аторвастатина. Однако влияние рифампицина на концентрации аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, следовательно, в случае если нельзя избежать совместного применения, рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг их эффективности у пациентов.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) могут повышать системную экспозицию аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние ингибирования печеночных транспортеров захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. Если нельзя избежать совместного применения, рекомендуется проводить клинический мониторинг эффективности (см. таблицу 1).

Гемфиброзил / производные фиброевой кислоты. Применение фибратов в качестве монотерапии иногда ассоциируется с возникновением реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина риск появления таких явлений возрастает. Если совместного применения избежать нельзя, рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Эзетимиб.

Применение эзетимиба в качестве монотерапии ассоциируется с возникновением реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск появления таких явлений возрастает. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

При одновременном применении колестипола и аторвастатина плазменные концентрации аторвастатина и его активных метаболитов снижались (примерно на 25%). Однако липидные эффекты были большими в случае совместного приема аторвастатина и колестипола, чем в случае применения любого лекарственного средства в качестве монотерапии.

Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) все еще неизвестен. У пациентов, получавших эту комбинацию препаратов, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом). Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Колхицин. Несмотря на то, что исследований взаимодействия между аторвастатином и колхицином не проводили, были зафиксированы случаи миопатии при применении аторвастатина вместе с колхицином, поэтому одновременно назначать эти препараты необходимо с осторожностью.

Влияние аторвастатина на лекарственные средства, применяемые одновременно.

Дигоксин. При совместном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина отмечался небольшой рост концентрации дигоксина в равновесном состоянии. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Совместное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами приводит к повышению плазменных концентраций норэтистерона и этинилэстрадиола.

Варфарин. Во время клинического исследования у пациентов, получавших длительную терапию варфарином, совместное применение аторвастатина в дозе 80 мг в сутки и варфарина вызвало небольшое сокращение протромбинового времени почти на 1,7 секунды в течение первых 4 дней приема, который вернулся к норме в течение 15 дней лечения аторвастатином. Хотя очень редко сообщалось о случаях клинически значимого антикоагулянтного взаимодействия, необходимо определять протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, и достаточно часто в начале лечения для проверки отсутствия существенных изменений протромбинового времени. После регистрации стабильного протромбинового времени можно проводить его мониторинг с периодичностью, которая обычно рекомендуется для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При прекращении лечения препаратом Триномия® следует повторить ту же процедуру. Терапия аторвастатином не ассоциировалась с возникновением кровотечения или с изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Таблица 1. влияние совместного применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина

&Данные, представленные в разах, представляют собой простое соотношение между совместным применением и монотерапией аторвастатином (то есть 1 раз = без изменений). Данные, представленные в процентах, представляют собой различия относительно монотерапии аторвастатином (то есть 0 % = без изменений).

#См. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» для определения клинической значимости.

*Содержит один или более компонентов, ингибирующих CYP3A4 и могут повысить плазменные концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью CYP3A4. Употребление 1 стакана сока грейпфрута (240 мл) также вызывает снижение площади под кривой «концентрация-время» активного ортогидроксиметаболита на 20,4%.

Большое количество сока грейпфрута (более 1,2 л в день в течение 5 дней) увеличивало площадь под кривой «концентрация-время» аторвастатина в 2,5 раза и площадь его активного метаболита.

^Полная эквивалентная активность аторвастатина.

Увеличение обозначается как «↑», уменьшение - как «↓».

Таблица 2. влияние аторвастатина на фармакокинетику лекарственных средств, которые совместно применяются

&Данные, представленные в процентах, представляют собой различия относительно монотерапии аторвастатином (то есть 0 % = без изменений).

*Совместное применение многократных доз аторвастатина и феназона показало незначительное влияние или его отсутствие на клиренс феназона.

Увеличение обозначается как «↑», уменьшение как - «↓».

Рамиприл: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия.

Комбинации, которые противопоказаны.

Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например полиакрилонитрильных мембран) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если существует необходимость в таком лечении, следует рассмотреть возможность использования другого типа мембраны для диализа или другого класса гипотензивных средств.

Лекарственные средства, повышающие риск отека Квинке. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это увеличивает риск возникновения отека Квинке (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Меры предосторожности при применении.

Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие пищевые добавки или заменители соли с содержанием калия.

Калийсберегающие диуретики (такие как спиронолактон, триамтерен или амилорид), пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли, содержащие калий, могут приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Необходимо также проявлять осторожность при одновременном применении с другими лекарственными средствами, которые повышают уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, так же, как амилорид.

Поэтому не рекомендуется сочетание препарата Триномия® с вышеупомянутыми лекарственными средствами.

Если показано одновременное применение таких препаратов, лечение необходимо проводить с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови

Гепарин. При одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контроль содержания калия в сыворотке крови.

Гипотензивные средства (например диуретики) и другие вещества, которые могут снизить артериальное давление (например нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь в высоких дозах, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Следует ожидать повышения риска развития гипотензии.

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например изопротеренол, добутамин, допамин, адреналин), которые могут уменьшить гипотензивный эффект рамиприла. Рекомендуется проводить мониторинг артериального давления.

Данные испытаний показали, что двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с применением только одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект рамиприла. Рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить количество клеток крови. Повышенная вероятность гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Соли лития. Экскреция лития может быть уменьшена при применении ингибиторов АПФ, что может привести к повышению токсичности лития. Следует проводить мониторинг уровня лития.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Возможно возникновение гипогликемических реакций. Рекомендовано проводить мониторинг уровня глюкозы в крови.

Лекарственные средства, которые повышают риск развития ангионевротического отека. Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например сиролимусом, еверолимусом, темсиролимусом) или вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (см. раздел «особенности применения»).

Циклоспорин. При одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контроль содержания калия в сыворотке крови.

Препарат Триномия® следует применять только как заместительную терапию пациентам, состояние которых адекватно контролируется с помощью монокомпонентов, вводимых одновременно в эквивалентных терапевтических дозах.

Предостережения для особых групп пациентов.

Рекомендуется осуществлять особенно тщательное медицинское наблюдение в таких случаях:

гиперчувствительность к другим анальгетикам/противовоспалительным/жаропонижающим/противоревматическим средствам или другим аллергенам (см. раздел «Противопоказания»);

аллергические реакции (например кожные реакции, зуд, крапивница), бронхиальная астма, поллиноз, отек слизистой оболочки носа (аденоидные вегетации) или другие хронические заболевания дыхательной системы (см. раздел «Противопоказания»);

пептические язвы или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»);

сниженная функция печени и/или почек (см. раздел «Способ применения и дозы»);

риск развития артериальной гипотензии: у пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, транзиторной или персистирующей сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда, у пациентов с риском возникновения сердечной или церебральной ишемии, в случае острой артериальной гипотензии необходимо проводить мониторинг артериального давления для уменьшения риска развития остро выраженного снижения артериального давления и ухудшения функции почек в связи с приемом ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»);

нарушение кровообращения (вазоренальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, дегидратация, большое оперативное вмешательство, сепсис или серьезные геморрагические осложнения);

дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

риск повышения уровня мочевой кислоты;

употребление алкоголя в больших дозах и/или заболевания печени в анамнезе;

беременность: следует немедленно прекратить лечение препаратом и в случае необходимости начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас.

Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может иметь меньшую эффективность по снижению артериального давления у пациентов негроидной расы из-за высокого распространения артериальной гипертензии у представителей этой расы с низким уровнем ренина.

Необходим мониторинг состояния пациента во время лечения в случае:

совместного применения с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), кортикостероидами, селективыми ингибиторами обратного захвата серотонина, антиагрегантными средствами, антикоагулянтами;

совместного применения с ибупрофеном;

развития признаков или симптомов поражения печени.

Оперативное вмешательство. Лечение препаратом Триномия® следует временно прекратить за несколько дней до большого оперативного вмешательства или в случае возникновения серьезного медицинского или хирургического состояния. В случаях незначительных вмешательств, таких как удаление зуба, прием препарата может влиять на продление времени кровотечения.

Необходимо проводить особенно тщательный мониторинг состояния пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Есть риск развития нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почек.

Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Этот эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушением функции почек и/или у пациентов, принимающих пищевые добавки, содержащие калий (в том числе заменители соли), калийсберегающие диуретики, другие препараты, повышающие уровень калия в сыворотке крови (например триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), и особенно антагонисты альдостерона или антагонисты рецепторов ангиотензина, может возникнуть гиперкалиемия. Необходимо проявлять осторожность при применении калийсберегающих диуретиков и антагонистов рецепторов ангиотензина пациентам, принимающим ингибиторы АПФ. У таких пациентов следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). К группе риска возникновения гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, пациенты в возрасте от 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты с гипоальдостеронизмом или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз.

Предупреждение об особых побочных эффектах

Со стороны печени.

Перед началом лечения аторвастатином и периодически после этого необходимо проводить функциональные пробы печени. Также функциональные пробы печени нужно проводить у пациентов, у которых проявляются любые признаки или симптомы, указывающие на поражение печени. В случае повышения уровней трансаминаз необходим мониторинг до исчезновения таких отклонений. Если повышение более чем в 3 раза выше верхней границы нормы уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансаминазы будет сохраняться, рекомендуется уменьшение дозы или прекращение лечения. Препарат Триномія® необходимо применять с осторожностью пациентам, которые в значительных количествах употребляют алкоголь, пациентам с нарушением функции печени и/или с заболеванием печени в анамнезе.

Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровней холестерина (SPARCL).

При анализе post-hoc подтипов инсульта у пациентов без коронарной болезни сердца, которые недавно перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку, частота геморрагического инсульта была выше у пациентов, которые изначально получали 80 мг аторвастатина, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Повышенный риск был отмечен, в частности, у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе на время включения в исследование. Для пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе баланс рисков и пользы от лечения аторвастатином в дозе 80 мг четко не установлен, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальную возможность риска развития геморрагического инсульта.

Со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, редко может влиять на скелетные мышцы и вызвать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза - потенциально опасного для жизни состояния, характеризующегося значительно повышенным уровнем креатинкиназы (КК) (> 10 раз от верхней границы нормы), миогемоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к развитию почечной недостаточности.

Со стороны нервной системы и органов зрения.

В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают de novo или обостряют уже имеющуюся миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). Применение препарата Триномия® следует прекратить в случае усиления симптомов. Сообщалось о рецидивах, когда (повторно) вводили тот же или другой статин.

Перед лечением.

Пациентам со склонностью к рабдомиолизу аторвастатин следует назначать с осторожностью. Перед началом лечения статинами уровень креатинкиназы необходимо измерять в таких ситуациях:

при нарушении функции почек;

при гипотиреозе;

при наследственных мышечных заболеваниях в личном или семейном анамнезе;

при мышечной токсичности на фоне применения статинов или фибратов в анамнезе;

при заболевании печени в анамнезе и/или при употреблении значительного количества алкоголя;

у пациентов пожилого возраста (> 70 лет) необходимость таких измерений определяют с учетом наличия факторов склонности к рабдомиолизу;

когда возможно повышение концентрации лекарственного средства в плазме крови, например, вследствие взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и в определенных популяциях, включая пациентов из генетических субпопуляций (см. раздел «Фармакокинетика»).

В таких ситуациях необходимо сравнить риск, связанный с лечением, с ожидаемой пользой и рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. Если на начальном этапе уровни креатинкиназы значительно повышены (>5-кратное превышение верхней границы нормы), лечение начинать не следует.

Измерение креатинкиназы.

Креатинкиназу (КК) не следует измерять после физических нагрузок или при наличии любой вероятной альтернативной причины роста уровня КК, поскольку это затрудняет интерпретацию показателей. Если в начале лечения уровень КК значительно повышен (> 5 раз от верхней границы нормы), необходимо в течение 5-7 дней провести его повторное измерение с целью подтверждения результатов.

Во время лечения.

Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно сообщать о боли в мышцах, судорогах или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Если такие симптомы возникают во время лечения с применением аторвастатина, необходимо измерить уровни КК. Если эти уровни оказываются значительно повышенными (> 5 раз от верхней границы нормы), следует прекратить лечение.

Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, следует рассмотреть возможность прекращения лечения, даже если уровни КК не превышают верхнюю границу нормы более чем в 5 раз.

Если симптомы исчезают, а уровни КК возвращаются к норме, следует рассмотреть возможность повторного применения аторвастатина или приема альтернативного статина с проведением тщательного мониторинга.

Применение препарата Триномия® следует прекратить в случае клинически значимого роста уровней КК (> 10 раз от верхней границы нормы) или диагностирования или появления подозрения на рабдомиолиз.

Существуют очень редкие сообщения о возникновении иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами, включая аторвастатин. Клинически ИОНМ характеризуется слабостью мышц проксимальных отделов и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Как и при применении других препаратов класса статинов, риск рабдомиолиза повышается, если аторвастатин применять одновременно с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (такими как мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков (например циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, летермовір и ингибиторы протеазы ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир и т. п)).

Риск развития миопатии может также повышаться при одновременном применении гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, противовирусных препаратов для лечения гепатита С (ВИЧ) (боцепревира, телапревира, елбасвіру/гразопревіру), эритромицина, ниацина, эзетимиба. Если это возможно, следует рассмотреть альтернативные (которые не приводят к взаимодействию) схемы лечения. Если одновременно с аторвастатином необходимо применять эти лекарственные средства, следует тщательно взвесить пользу и риски одновременного лечения. Когда пациенты получают лекарственные средства, повышающие плазменную концентрацию аторвастатина, рекомендуется меньшая максимальная доза аторвастатина. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть более низкую начальную дозу аторвастатина и рекомендовать соответствующее клиническое наблюдение за этими пациентами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препарат Триномия® нельзя применять одновременно с системным применением фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Лечение статинами пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах. Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда требуется долгосрочное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Триномия® и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача

Интерстициальные заболевания легких.

В исключительных случаях при применении статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких (см. раздел «Побочные реакции»). Особенности проявления могут включать одышку, сухой кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, потеря массы тела и повышение температуры). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, лечение статинами необходимо прекратить.

Сахарный диабет.

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут обусловливать уровень гипергликемии, при котором необходимо лечение как при сахарном диабете. Однако этот риск перевешивается снижением сосудистого риска вследствие применения статинов и поэтому не является основанием для прекращения лечения статинами.

Следует проводить клинический и биохимический мониторинг состояния пациентов с риском развития сахарного диабета (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) согласно рекомендациям.

Ангионевротический отек.

Сообщалось о развитии ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения ангионевротического отека следует прекратить применение препарата Триномия®.

Следует немедленно назначить срочную терапию. Пациент должен находиться под наблюдением в течение по крайней мере 12-24 часов или до полного исчезновения симптомов.

Сообщалось о развитии интестинального отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов возникала боль в животе (с тошнотой, рвотой или без таковых).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это увеличивает риск возникновения отека Квинке. Прием препарата Триномия® не следует начинать ранее чем через 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например сиролимусом, еверолимусом, темсиролимусом) или вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (например отека дыхательных путей или нарушения речи с нарушением дыхания или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует быть осторожными при применении рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина пациентам, которые уже принимают ингибиторы АПФ.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Было зафиксировано, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе развитие острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходимая, ее нужно применять только под наблюдением специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Анафилактические реакции во время десенсибилизации.

Вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций, вызванных ядом насекомых и другими аллергенами, увеличиваются при ингибировании АПФ. Следует рассмотреть целесообразность временного прекращения лечения препаратом Триномия® до проведения десенсибилизации.

Нейтропения/агранулоцитоз.

Редко наблюдалось развитие нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. Сообщалось о развитии угнетения деятельности костного мозга. Рекомендуется проводить мониторинг количества лейкоцитов. Более частый контроль следует проводить в начале лечения у пациентов с нарушением функции печени, сопутствующим коллагенозом (например красной волчанкой или склеродермой) и пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые могут повлиять на гематологический статус (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Кашель.

При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Обычно кашель имеет непродуктивный, стойкий характер и прекращается после отмены препарата. Кашель вследствие лечения ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Препарат Триномия® содержит лактозу. Поэтому его не следует назначать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение абсорбции глюкозы-галактозы.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие контрацептивные средства во время лечения (см. раздел «Противопоказания»).

Беременность.

Препарат Триномия® противопоказано применять беременным женщинам.

Не рекомендуется принимать ингибиторы АПФ в течение первого триместра беременности (см. раздел «Особенности применения»). Применение ингибиторов АПФ противопоказано в течение второго и третьего триместра беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпидемиологические данные о риске возникновения тератогенного эффекта вследствие приема ингибиторов АПФ во время I триместра беременности не окончательные, поэтому незначительного повышения риска нельзя исключать.

Если продолжение терапии ингибиторами АПФ не считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует перейти на альтернативную антигипертензивную терапию, которая имеет установленный профиль безопасности для применения во время беременности. Когда беременность подтверждена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и в случае необходимости начать альтернативную терапию.

Известно, что влияние терапии ингибитором АПФ / антагонистом рецепторов ангиотензина II (AIIRA) во время II и III триместров беременности приводит к фетотоксичности и неонатальной токсичности.

Если женщина принимала ингибитор АПФ во время II триместра беременности, ребенку рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа.

Новорожденные, матери которых принимали ингибиторы АПФ в период беременности, должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможности возникновения артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. В течение первого и второго триместра беременности ацетилсалициловую кислоту следует принимать только в случаях, когда это строго необходимо. Угнетение синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность и/или эмбриональное/внутриутробное развитие. Имеющиеся данные эпидемиологических исследований указывают на риск выкидыша и пороков развития сердца плода и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов в начале беременности. Риск повышается в зависимости от увеличения дозы и продолжительности терапии.

Предыдущий опыт применения суточных доз 50-150 мг ацетилсалициловой кислоты беременными женщинами во втором и третьем триместре не выявлял торможения родов, повышенной склонности к кровотечениям или преждевременного закупоривания артериального протока.

Имеющиеся эпидемиологические данные по выкидышу не являются последовательными, однако повышенный риск гастрошизиса не может быть исключен при применении ацетилсалициловой кислоты.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность в отношении действующих веществ ацетилсалициловой кислоты, аторвастатина и рамиприла.

Для женщин, планирующих беременность, или беременных в первом или втором триместрах доза препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту, должна быть как можно ниже, а продолжительность лечения - как можно короче.

Во время III триместра беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут влиять на плод таким образом:

сердечно-легочная токсичность (с преждевременным закрытием артериального протока и легочной гипертензией);

нарушение функции почек с возможным последующим развитием почечной недостаточности с олигогидрамнионом.

На женщину и плод в конце беременности ингибиторы синтеза простагландинов могут влиять следующим образом:

возможность удлинения времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может возникнуть даже после очень низких доз;

торможение сокращений матки, что может привести к задержке или удлинению продолжительности родов.

Контролируемых клинических исследований применения аторвастатина с участием беременных женщин не проводили. Поступали единичные сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата.

Применение аторвастатина беременной может уменьшить у плода уровень мевалоната, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения липидоснижающих лекарственных средств в период беременности имеет незначительное влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.

По этим причинам препарат Триномия® не следует применять беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или подозревают беременность. Следует прекратить применение препарата на весь срок беременности или пока не будет подтверждено ее отсутствие (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Кормление грудью.

Небольшое количество ацетилсалициловой кислоты и ее метаболитов проникает в грудное молоко.

Неизвестно, проникают ли аторвастатин или его метаболиты в грудное молоко человека. Кроме того, нет достаточной информации о применении рамиприла во время кормления грудью.

В связи с тем, что многие лекарственные средства проникают в грудное молоко человека и возможно развитие серьезных побочных реакций, женщинам, принимающим препарат Триномія®, не следует кормить младенца грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность.

В исследованиях на животных аторвастатин не влиял на фертильность самцов и самок.

Ацетилсалициловая кислота и аторвастатин не имеют или имеют незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В связи с содержанием рамиприла некоторые побочные эффекты (например симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость реакции, что является рискованным в тех ситуациях, когда эти качества имеют особенно большое значение (например, при управлении автотранспортом или другими механизмами). Это возможно особенно при переходе с лечения другими препаратами или при повышении дозы. Поэтому в течение нескольких часов после применения препарата Триномия® не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Триномия®, капсулы твердые, предназначен для перорального применения. Препарат следует принимать 1 раз в сутки, желательно после приема пищи. Капсулу следует глотать целиком, запивая достаточным количеством воды. Капсулу нельзя разжевывать, измельчать и открывать. Система закупоривания капсулы обеспечивает сохранение фармакологических свойств активных веществ.

Во время лечения препаратом Триномия® не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.

Взрослые.

Пациенты, у которых обеспечивается адекватный контроль при терапии ацетилсалициловой кислотой, аторвастатином и рамиприлом в эквивалентных терапевтических дозах, могут перейти на терапию препаратом Триномия®, капсулами твердыми.

Начинать лечение следует под наблюдением врача (см. раздел «Особенности применения»).

Для предотвращения возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы поддерживающая доза рамиприла должна составлять 10 мг 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью. Следует учитывать показатель клиренса креатинина при определении суточной дозы препарата для пациентов с почечной недостаточностью:

• если клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла должна составлять 10 мг;
• если клиренс креатинина 30-60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла должна составлять 5 мг.

Препарат Триномія® противопоказано применять пациентам, находящимся на гемодиализе и/или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Следует с осторожностью применять препарат Триномия® пациентам с печеночной недостаточностью. Необходимо проводить функциональные пробы печени перед началом и периодически во время лечения препаратом. Пациентам, у которых развиваются симптомы или признаки поражения печени, следует провести функциональные пробы печени. Необходимо наблюдать за пациентами, у которых было выявлено повышение уровней трансаминаз, пока отклонения не будут устранены. Если уровни трансаминаз в 3 раза превышают верхнюю границу нормы, следует отменить применение препарата Триномия® (см. раздел «Побочные реакции»).

Кроме того, максимальная суточная доза рамиприла для этой категории пациентов должна составлять 2,5 мг и лечение следует начинать только под наблюдением врача.

Препарат Триномия® противопоказано применять пациентам с тяжелой или острой печеночной недостаточностью (см. Раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста. Из-за высокого риска развития побочных реакций следует с осторожностью начинать лечение пациентов пожилого возраста и очень слабых пациентов.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Для пациентов, которые одновременно с аторвастатином принимают противовирусные препараты для лечения гепатита С, такие как елбасвір/гразопревір, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сут (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети. Препарат Триномия® противопоказано применять детям (в возрасте до 18 лет) (см. раздел «Противопоказания»).

Ацетилсалициловая кислота.

При хронической передозировке ацетилсалициловой кислотой наиболее характерными нарушениями со стороны центральной нервной системы (ЦНС) являются сонливость, головокружение, спутанность сознания или тошнота (салицилизм). Об острой интоксикации ацетилсалициловой кислотой свидетельствует выраженное изменение кислотно-щелочного баланса. Даже в пределах терапевтических доз увеличение частоты дыхания приводит к развитию дыхательного алкалоза, который компенсируется увеличением почечной экскреции гидрокарбоната для поддержания нормального уровня рН крови. При применении токсичных доз компенсация не является достаточной и уровень рН крови, а также концентрация гидрокарбоната снижаются. Парциальное давление углекислого газа (рСО2) в плазме крови периодически может быть в норме. Такое состояние - это метаболический ацидоз, хотя он является комбинацией респираторного и метаболического ацидоза, и вызван он угнетением дыхания в связи с приемом токсичных доз, накоплением кислот, в частности из-за сниженного их выведения почками (серная и фосфорная кислота, а также салициловая кислота, молочная кислота, ацетоуксусная кислота и другие), и является результатом тяжелых нарушений углеводного обмена. Кроме того, наблюдаются электролитный дисбаланс и значительные потери калия.

Симптомы острой интоксикации.

Кроме нарушения кислотно-щелочного баланса и обмена электролитов (например, потеря калия), гипогликемии, кожной сыпи и желудочно-кишечного кровотечения, проявляется ряд других симптомов, а именно гипервентиляция, шум в ушах, тошнота, рвота, расстройство зрения и слуха, головная боль, головокружение и дезориентация. При значительной передозировке (более 400 мкг/мл) развиваются делирий, тремор, респираторный дистресс-синдром, потоотделение, обезвоживание, гипертермия и кома. В случае летальной интоксикации смерть обычно вызвана отсутствием функций дыхательного центра.

Лечение интоксикации.

Лечение острой интоксикации, вызванной передозировкой ацетилсалициловой кислоты, определяется степенью тяжести и клиническими симптомами интоксикации. Принимают общепринятые меры с целью уменьшения всасывания активного вещества, восстановления водного и электролитного баланса, а также восстановления регуляции температуры тела и дыхания. Мероприятия должны быть направлены на выведение активного вещества и нормализацию кислотно-щелочного и электролитного баланса. Вместе с введением растворов натрия бикарбоната и калия хлорида назначают диуретики. Уровень рН мочи должен быть в норме для повышения степени ионизации салициловой кислоты, что снижает канальцевую реабсорбцию. Рекомендуется проводить контроль показателей крови (уровень рН, рСО2, бикарбоната, калия). В тяжелых случаях проводят гемодиализ.

В случае подозрения на передозировку следует наблюдать за пациентом в течение 24 часов, поскольку появление симптомов передозировки и салицилатов в плазме крови занимает несколько часов.

Аторвастатин.

Специфического лечения передозировки аторвастатином нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости принять поддерживающие меры. Необходимо проводить функциональные пробы печени и мониторинг уровня креатинкиназы в сыворотке крови. Из-за высокой степени связывания аторвастатина с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

Рамиприл.

Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторами АПФ, могут включать чрезмерное расширение периферических сосудов (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, электролитный дисбаланс и почечную недостаточность. За пациентом нужно установить тщательное наблюдение. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Поддерживающие мероприятия включают первичную детоксикацию (промывание желудка, прием абсорбентов) и меры по восстановлению гемодинамической стабильности, включающие применение агонистов α1 - адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамид). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, в незначительной степени удаляется из общего кровообращения путем гемодиализа.

Препарат Триномия® следует применять только как заместительную терапию пациентам, у которых достигается адекватный контроль при одновременном введении монокомпонентов в эквивалентных терапевтических дозах.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям: очень часто (≥ 10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не определена по имеющимся данным).

Ниже приведены побочные эффекты, которые могут возникать в результате монотерапии одним из активных веществ.

Ацетилсалициловая кислота.

Самыми распространенными нежелательными эффектами, связанными с лечением аспирином, являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Язвы и кровотечения являются редкими по частоте возникновения. Перфорация желудочно-кишечного тракта возникают очень редко.

Необходимо срочно сообщить врачу в случае появления рвоты с примесью крови или стула черного цвета (признаки сильного желудочного кровотечения).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: сообщалось о сильных кровотечениях, которые в некоторых случаях могут быть опасными для жизни, например, кровоизлияние в мозг, особенно у пациентов с неконтролируемой гипертензией и/или при сопутствующей терапии антикоагулянтами.

Наблюдались такие виды кровотечений с возможным удлинением времени свертывания крови: носовые, кожные кровотечения, кровотечения из десен, кровотечения урогенитального тракта (см. раздел «Особенности применения»). Этот эффект может длиться от 4 до 8 дней после приема.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто: расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как изжога, тошнота, рвота, боль в желудке и диарея. Небольшие кровопотери в желудочно-кишечном тракте (микрокровотечение).

Нечасто: пептические язвы, желудочно-кишечные кровотечения, железодефицитная анемия в связи со скрытым кровотечением в желудочно-кишечном тракте после длительного приема, воспалительные процессы желудочно-кишечного тракта.

Очень редко: перфорация пептической язвы. Следует немедленно сообщить врачу в случае мелени или рвоты с кровью (признаки сильного желудочного кровотечения).

Со стороны органов дыхания.

Часто: пароксизмальный бронхоспазм, сильная одышка, ринит, заложенность носа.

Со стороны нервной системы. Головная боль, головокружение, нарушение слуха или шум в ушах (тинитус) и спутанность сознания могут быть симптомами передозировки (см. раздел «Передозировка»).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: кожные реакции.

Очень редко: мультиформная эритема.

Со стороны иммунной системы.

Редко: реакции гиперчувствительности кожи, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, особенно у пациентов с астмой (с такими возможными симптомами: снижение артериального давления, одышка, ринит, заложенность носа, анафилактический шок, отек Квинке).

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Очень редко: повышение показателей функциональных проб печени.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Очень редко: почечная недостаточность.

Метаболизм и нарушение питания.

Очень редко: гипогликемия. Ацетилсалициловая кислота в низких дозах снижает выведение мочевой кислоты. У восприимчивых пациентов это может вызвать приступы подагры.

Аторвастатин.

Миалгия (боль в мышцах, мышечные спазмы, отеки суставов) является общим побочным эффектом при лечении статинами. Миопатия и рабдомиолиз наблюдаются редко (менее 1 случая на 1000). Мониторинг КК следует рассматривать как часть оценки состояния пациентов с существенно повышенным уровнем КК на начальном уровне (> 5 раз выше нормы). Во время плацебо-контролируемых клинических исследований с применением аторвастатина с участием 16066 пациентов (8755 принимали аторвастатин, 7311 - плацебо), которые лечились в среднем в течение 53 недель, 5,2% пациентов, принимавших аторвастатин, прекратили лечение из-за развития побочных реакций по сравнению с 4% пациентов плацебо-группы. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, сообщалось о повышении уровня трансаминаз сыворотки крови у пациентов, принимавших аторвастатин. Эти изменения были преимущественно легкими, кратковременными и не требовали прекращения лечения. Клинически значимое повышение уровня трансаминаз сыворотки (3 раз за верхнюю границу нормы) возникали у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Такое повышение было дозозависимым и обратимым у всех пациентов. Повышение уровня креатинкиназы более чем в 3 раза за верхнюю границу нормы обычно наблюдалось у 2,5% пациентов, принимавших аторвастатин, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы во время клинических исследований. Повышение уровней более чем в 10 раз за верхнюю границу нормы наблюдалось у 0,4% пациентов, принимавших аторвастатин (см. Раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о развитии таких побочных реакций при применении некоторых статинов:

половая дисфункция;

депрессия;

исключительные случаи развития интерстициальных заболеваний легких, особенно при длительном лечении (см. раздел «Особенности применения»);

сахарный диабет: частота побочной реакции зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия в анамнезе).

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Часто: назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Часто: аллергические реакции.

Очень редко: анафилаксия.

Метаболизм и нарушение питания.

Часто: гипергликемия.

Нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны психики.

Нечасто: кошмарные сновидения, бессонница.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия.

Редко: периферическая нейропатия.

Неизвестно: миастения.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: затуманивание зрения.

Редко: нарушение зрения.

Неизвестно: глазная миастения.

Со стороны органов слуха.

Нечасто: шум в ушах.

Очень редко: потеря слуха.

Со стороны органов дыхания.

Часто: фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительного тракта.

Часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея.

Нечасто: рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Нечасто: гепатит.

Редко: холестаз.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: крапивница, сыпь, зуд, алопеция.

Редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая мультиформную эритему, синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, боль в спине.

Нечасто: боль в шее, мышечная усталость.

Редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия).

Очень редко: волчаночный синдром.

Неизвестно: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Очень редко: гинекомастия.

Общие расстройства.

Нечасто: недомогание, астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость, пирексия.

Лабораторные показатели.

Часто: отклонения функциональных проб печени, повышение уровня креатинкиназы в крови.

Нечасто: наличие лейкоцитов в моче.

Рамиприл.

Во время применения рамиприла могут возникать постоянный сухой кашель и побочные реакции, связанные с артериальной гипотензией. К серьезным побочным реакциям относятся: ангионевротический отек, гиперкалиемия, почечная или печеночная недостаточность, панкреатит, тяжелые кожные реакции и нейтропения/агранулоцитоз.

Со стороны сердечной системы.

Нечасто: ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардия, аритмия, учащенное сердцебиение, периферический отек.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Нечасто: эозинофилия.

Редко: уменьшение количества лейкоцитов (включая нейтропению или агранулоцитоз), уменьшение количества эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов (тромбоцитопения).

Неизвестно: поражение костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль, головокружение.

Нечасто: вертиго, парестезия, агевзия, дисгевзия.

Редко: тремор, нарушение равновесия.

Неизвестно: церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторные ишемические приступы, ухудшение психомоторных навыков, ощущение жжения, паросмия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: нарушение зрения, включая затуманивание зрения.

Редко: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха.

Редко: ухудшение слуха, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка.

Нечасто: бронхоспазм, включая обострение астмы, заложенность носа.

Со стороны пищеварительного тракта.

Часто: воспаление желудочно-кишечного тракта, расстройства пищеварения, ощущение дискомфорта в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: панкреатит (в исключительных случаях при применении ингибиторов АПФ сообщалось о летальных исходах), увеличение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, боль в верхней части живота, включая гастрит, запор, сухость во рту. Редко: глоссит.

Неизвестно: афтозный стоматит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Нечасто: нарушения со стороны почек, в том числе острая почечная недостаточность, увеличение продуцирования мочи, усиление имеющейся протеинурии, увеличение уровня мочевины в крови, увеличение уровня креатинина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: высыпания, в частности макуло-папулезные.

Нечасто: ангионевротический отек; в исключительных случаях вследствие обструкции дыхательных путей наблюдались летальные последствия; зуд, гипергидроз.

Редко: эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис.

Очень редко: реакции фотосенсибилизации.

Неизвестно: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, мультиформная эритема, пузырчатка, псориаз с осложнениями, псориазоформный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: спазмы мышц, миалгия.

Нечасто: артралгия.

Метаболизм и нарушение питания.

Часто: повышение уровня калия в крови.

Нечасто: анорексия, снижение аппетита.

Неизвестно: снижение уровня натрия в крови.

Со стороны сосудистой системы.

Часто: артериальная гипотензия, ортостатическое снижение артериального давления, обморок. Нечасто: приливы.

Редко: васкулярный стеноз, гипоперфузия, васкулит.

Неизвестно: синдром Рейно.

Общие расстройства.

Часто: боль в груди, утомляемость.

Нечасто: пирексия.

Редко: астения.

Со стороны иммунной системы.

Неизвестно: анафилактические или анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Нечасто: рост количества печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина.

Редко: холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные нарушения.

Неизвестно: острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях наблюдались летальные исходы).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: временная эректильная импотенция, уменьшение либидо.

Неизвестно: гинекомастия.

Со стороны психики.

Нечасто: депрессивное настроение, тревожность, нервозность, неугомонность, нарушение сна, включая бессонницу.

Редко: спутанность сознания.

Неизвестно: нарушение внимания.

3 года.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте!

По 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Феррер Интернациональ, С.А., Испания / Ferrer Internacional, S.A., Spain.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Джоан Бускалла, 1-9, САНТ-КУГАТ-ДЕЛЬ-ВАЛЛЕС, 08173 Барселона, Испания / Joan Buscalla, 1-9, SANT CUGAT DEL VALLES, 08173 Barcelona, Spain.