Три-Алитер таблетки 4 мг/ 1,25 мг/ 5 мг блистер №30

действующие вещества: периндоприл, индапамид, амлодипин;

1 таблетка содержит:

периндоприла терт-бутиламина 4 мг (что эквивалентно 3,338 мг периндоприла), индапамида 1,25 мг и амлодипина бесилата 6,935 мг (что эквивалентно 5 мг амлодипина),

или периндоприла терт-бутиламина 4 мг (что эквивалентно 3,338 мг периндоприла), индапамида 1,25 мг и амлодипина бесилата 13,870 мг (что эквивалентно 10 мг амлодипина),

или периндоприла терт-бутиламина 8 мг (что эквивалентно 6,676 мг периндоприла), индапамида 2,5 мг и амлодипина бесилата 6,935 мг (что эквивалентно 5 мг амлодипина),

или периндоприла терт-бутиламина 8 мг (что эквивалентно 6,676 мг периндоприла), индапамида 2,5 мг и амлодипина бесилата 13,870 мг (что эквивалентно 10 мг амлодипина);

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон; натрия гидрокарбонат; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета.

Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Ингибиторы АПФ, комбинации. Ингибиторы АПФ и другие комбинации. Периндоприл, амлодипин и индапамид.

Код ATX C09B Х01.

Фармакодинамика

ТРИ-АЛИТЕР® - это комбинация трех антигипертензивных компонентов, механизм действия которых дополняет друг друга для контроля артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией. Периндоприла терт-бутиламин - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, индапамид - сульфонамидный диуретик, амлодипин - ингибитор потока ионов кальция, принадлежащий к группе дигидропиридинов.

Фармакологическое действие препарата ТРИ-АЛИТЕР® обусловлено свойствами каждого из компонентов в отдельности. Кроме того, комбинация периндоприл/индапамид имеет аддитивный, синергический эффект двух антигипертензивных компонентов.

Механизм действия.

Периндоприл.

Периндоприл - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ингибитор АПФ), АПФ превращает ангиотензин I в ангиотензин II (сосудосуживающую субстанцию), дополнительно стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и распад брадикинина (вазодилататорной субстанции) до неактивных гептапептидов. Вследствие ингибирования АПФ происходит: снижение секреции альдостерона; повышение активности ренина в плазме крови, тогда как альдостерон не оказывает негативного влияния; уменьшение общего периферического сопротивления сосудов благодаря преимущественному влиянию на сосуды мышц и почек, при этом не наблюдается задержки воды и солей или рефлекторной тахикардии, даже в случае длительного лечения.

Периндоприл снижает артериальное давление также у пациентов с нормальным и низким уровнем ренина в плазме крови.

Периндоприл действует через свой активный метаболит периндоприлат. Другие метаболиты неактивны.

Периндоприл уменьшает работу сердца через: вазодилататорное действие на вены (возможно, из-за изменений в метаболизме простагландинов) - уменьшение преднагрузки на сердце; снижение общего сопротивления периферических сосудов - уменьшение постнагрузки на сердце.

Исследования, проведенные с участием пациентов с сердечной недостаточностью, доказали, что применение периндоприла приводит к: снижению давления наполнения левого и правого желудочков; снижению общего сопротивления периферических сосудов; увеличению сердечного выброса и улучшению сердечного индекса; увеличению регионального кровообращения в мышцах.

Кроме того, значительно улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.

Индапамид.

Индапамид является сульфонамидным производным с индоловым кольцом, родственный фармакологически с тиазидными диуретиками. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов в мочу и, в меньшей степени, экскрецию калия и магния, повышая таким образом диурез. Этот механизм обеспечивает антигипертензивное действие.

Амлодипин.

Амлодипин является ингибитором потока ионов кальция, относится к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция) и блокирует трансмембранный поток ионов кальция к клеткам гладких мышц миокарда и сосудов.

Фармакодинамические эффекты.

Периндоприл/индапамид.

Комбинация периндоприл/индапамид снижает систолическое и диастолическое давление у пациентов любого возраста с артериальной гипертензией, находящихся как в положении лежа, так и стоя. Антигипертензивное действие препарата является дозозависимым. В ходе клинических исследований доказано, что одновременное назначение периндоприла и индапамида вызывает антигипертензивное действие синергического происхождения, которое является результатом отдельных эффектов составляющих препарата.

Периндоприл.

Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при артериальной гипертензии любой степени: легкой, умеренной и тяжелой. Снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается как в положении лежа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4-6 часов после приема однократной дозы и сохраняется более суток. Периндоприл имеет высокий уровень окончательного блокирования ингибитора АПФ (примерно 80 %) через 24 часа после применения.

У пациентов, которые ответили на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без возникновения тахифилаксии.

Прекращение терапии не сопровождается эффектом отмены.

Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, восстанавливает эластичность крупных артерий, корректирует гистоморфометрические изменения в резистентности артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. Вследствие добавления, в случае необходимости, тиазидного диуретика развивается дополнительный синергизм.

Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск возникновения гипокалиемии, которая может возникнуть при назначении диуретика в монотерапии.

Индапамид.

Антигипертензивное действие индапамида в монотерапии длится 24 часа. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретические свойства являются минимальными.

Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластичности артерий и уменьшением резистентности артериол и общего периферического сопротивления сосудов.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

При превышении рекомендуемой дозы терапевтический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков не увеличивается, тогда как количество нежелательных эффектов возрастает. Если лечение недостаточно эффективно, повышать дозу не рекомендуется.

Более того, как показано в ходе исследований различной продолжительности (короткой, средней и длинной) с участием пациентов с артериальной гипертензией, индапамид: не влияет на метаболизм липидов (триглицеридов, липопротеидов низкой и высокой плотности); не влияет на метаболизм углеводов, даже у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Амлодипин.

Механизм антигипертензивного эффекта амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определен, но известно, что препарат способствует снижению общей ишемии нагрузки благодаря таким действиям:

- амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку); поскольку частота сердечных сокращений не изменяется, уменьшение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде;

- амлодипин частично способствует расширению главных коронарных артерий и артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда; такая дилатация увеличивает поступление кислорода к миокарду у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала, или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически выраженное снижение артериального давления в течение 24 часов как в положении лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой гипотензии.

С назначением амлодипина не связаны негативные метаболические проявления или изменения уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Клиническая эффективность и безопасность.

Периндоприл/индапамид.

ADVANCE - международное мультицентровое рандомизированное исследование с би-факториальным (2×2) дизайном, направленное на определение преимуществ снижения артериального давления фиксированной комбинацией периндоприл/индапамид по сравнению с плацебо на фоне текущей стандартной терапии (двойное слепое сравнение (проспективное рандомизированное открытое исследование с определением слепым методом)) относительно влияния на основные макро- и микрососудистые события у пациентов с диабетом II типа. Первичная конечная точка состояла из основных макроваскулярных (кардиоваскулярная летальность, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт) и микроваскулярных событий (новые случаи или усиление нефропатии, ретинопатии). В исследование было включено 11140 пациентов с диабетом II типа. Среди них 83 % пациентов имели артериальную гипертензию, 32 % и 10 % пациентов имели в анамнезе микро - и макроваскулярные заболевания соответственно, 27 % имели микроальбуминурию. Сопутствующая терапия включала препараты для снижения уровня артериального давления (75 %), для снижения липидов (35 %, главным образом статины 28 %), аспирин или другие антитромбоцитарные препараты (47 %).

Лечение в течение 4,3 года комбинацией периндоприл/индапамид привело к достоверному снижению на 9 % относительного риска показателей первичной конечной точки. Преимущества лечения комбинацией периндоприл/индапамид по сравнению с группой плацебо были обусловлены: достоверным снижением относительного риска общей летальности на 14 %; достоверным снижением относительного риска кардиоваскулярной летальности на 18 %; достоверным снижением относительного риска всех почечных осложнений на 21 %.

В подгруппе пациентов с артериальной гипертензией, которые лечились комбинацией периндоприл/индапамид, отмечалось достоверное снижение относительного риска основных макро - и микрососудистых событий на 9 % по сравнению с группой плацебо. В подгруппе среди пациентов, принимавших комбинацию периндоприл/индапамид, по сравнению с группой плацебо также отмечалось: достоверное снижение относительного риска общей летальности на 16 %; достоверное снижение относительного риска кардиоваскулярной летальности на 20 %; достоверное снижение относительного риска всех почечных осложнений на 20 %.

Фармакокинетика

Назначение периндоприла, индапамида и амлодипина в фиксированной комбинации не изменяет их фармакокинетических свойств по сравнению с применением монопрепаратов.

Периндоприл.

После перорального приема периндоприл быстро всасывается, максимальная концентрация достигается через 1 час. Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1 час. Периндоприл относится к пролекарствам. В кровообращение попадает 27% от принятой дозы периндоприла в виде активного метаболита периндоприлата. Кроме активного периндоприлата, периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 часа.

Поскольку прием пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат, а следовательно, уменьшается и его биодоступность, периндоприла терт-бутиламин рекомендуется принимать перорально в однократной суточной дозе утром перед едой. Существует линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлату с белками плазмы составляет 20% в основном с ангиотензинпревращающим ферментом, и является дозозависимым. Периндоприлат выводится с мочой, период окончательного полувыведения несвязанной фракции составляет примерно 17 часов. Состояние равновесия достигается через 4 суток.

Выведение периндоприлату уменьшается у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Для пациентов с почечной недостаточностью следует адаптировать дозу в зависимости от степени нарушения функции почек (клиренса креатинина).

Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла изменяется у больных циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы снижается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается. Следовательно, таким больным не нужно подбирать дозу (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Индапамид.

Индапамид быстро и полностью всасывается в пищеварительном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1 час после перорального приема. Связывание с протеинами плазмы крови - 79 %. Период полувыведения составляет от 14 часов до 24 часов (в среднем - 18 часов). Повторный прием не вызывает кумуляции.

Индапамид выводится главным образом с мочой (70 % дозы) и фекалиями (22 %) в виде неактивных метаболитов. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются.

Амлодипин.

При применении терапевтических доз перорально амлодипин хорошо всасывается и достигает максимальной концентрации в крови через 6-12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет от 64 % до 80 %. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro продемонстрировали, что около 97,5% циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Период полувыведения амлодипина из плазмы крови составляет примерно 35-50 часов, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Амлодипин главным образом метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 60 % метаболитов выводится с мочой, а 10 % - в неизмененном виде.

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у лиц пожилого возраста и младших пациентов является одинаковым. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению показателя AUC и периода полувыведения. Повышение показателя AUC и времени полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям исследуемых пациентов.

Существует очень ограниченное количество клинических данных о назначении амлодипина пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, это приводит к удлинению периода полувыведения и повышению показателя AUC примерно на 40-60 %.

ТРИ-АЛИТЕР® показан для лечения артериальной гипертензии пациентам, которым необходимо лечение периндоприлом, индапамидом и амлодипином в дозах, имеющихся в фиксированной комбинации.

- Применение пациентам, которые находятся на гемодиализе;

- применение пациентам с нелеченной декомпенсированной сердечной недостаточностью;

- нарушение функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин);

- нарушение функции почек умеренной степени (клиренс креатинина < 60 мл/мин) при приеме препарата ТРИ-АЛИТЕР®, содержащего комбинацию действующих веществ в дозах 8 мг/2,5 мг/5 мг или 8 мг/2,5 мг/10 мг;

- повышенная чувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидным препаратам, производным дигидропиридина, любому другому ингибитору АПФ или к любым вспомогательным веществам;

- беременные или женщины, планирующие забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);

- период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);

- ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ;

- врожденный или идиопатический ангионевротический отек;

- печеночная энцефалопатия;

- тяжелое нарушение функции печени;

- гипокалиемия;

- тяжелая артериальная гипотензия;

- шок, включая кардиогенный шок;

- обструкция выхода из левого желудочка (например, стеноз аорты тяжелой степени);

- сердечная недостаточность с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда;

- одновременное применение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

- одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

- экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

- значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию.

Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызвать возникновение гиперкалиемии, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарины, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм. Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск возникновения гиперкалиемии.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Алискирен.

У пациентов, больных сахарным диабетом, или пациентов с нарушенной функцией почек риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается.

Экстракорпоральные методы лечения.

Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такими как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых) и аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата из-за повышенного риска развития анафилактоидных реакций тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Сакубитрил / валсартан.

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина и АПФ может привести к повышению риска развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее, чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее, чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение не рекомендовано.

Периндоприл/индапамид.

Литий.

Сообщали об обратном увеличении концентрации лития в сыворотке крови и рост его токсичности при одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ. Одновременный прием периндоприла вместе с индапамидом и препаратами лития не рекомендуется. Однако, если доказана необходимость такой комбинации, следует тщательно контролировать уровень концентрации лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Периндоприл.

Алискирен.

У любых других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или пациентов с нарушенной функцией почек, риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина.

По данным литературы известно, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или с сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшением функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией препаратами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может быть применена в индивидуальных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Эстрамустин.

Повышение риска возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоэдема).

Калийсберегающие препараты (например, триамтерен, амилорид), соли калия.

Возникновение гиперкалиемии (возможно, летальной) особенно у пациентов с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемический эффект). Указанные препараты не рекомендованы для одновременного применения с периндоприлом (см. раздел «Особенности применения»). Однако если одновременное назначение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль калия плазмы крови. Относительно применения спиронолактона при сердечной недостаточности см. подраздел «Одновременное применение, которое требует особого внимания».

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол).

У пациентов, которые одновременно применяют ко-тримоксазол, возможно увеличение риска развития гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения»).

Амлодипин.

Дантролен (инфузия).

В экспериментальных исследованиях на животных наблюдались фибрилляция желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией после внутривенного применения верапамила и дантролена. Учитывая возможность возникновения гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного назначения антагонистов кальция, таких как амлодипин, пациентам с установленной или подозреваемой злокачественной гипертермией.

Грейпфруты или грейпфрутовый сок.

У некоторых пациентов возможно повышение биодоступности амлодипина, вследствие чего происходит усиление гипотензивного эффекта.

Одновременное применение, требующее особого внимания.

Периндоприл/индапамид.

Баклофен.

Усиливает антигипертензивный эффект. Необходимо контролировать артериальное давление и в случае необходимости провести коррекцию дозы.

Периндоприл/индапамид.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), в том числе большие дозы салицилатов.

Если ингибиторы АПФ назначать одновременно с НПВС, такими как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы циклооксигеназы ЦОГ-2 и неселективные НПВС, может возникать ослабление антигипертензивного эффекта. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС усиливает риск ухудшения функции почек, включая острую почечную недостаточность, и повышает уровень калия в крови, особенно у пациентов с уже установленным нарушением функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. У последних необходимо восстановить водный баланс и рассмотреть целесообразность контроля функции почек после начала комбинированной терапии и при дальнейшем лечении.

Периндоприл.

Сахароснижающие средства (инсулин, пероральные сахароснижающие средства).

Эпидемиологические исследования предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и сахароснижающих средств (инсулин, пероральные сахароснижающие средства) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Чаще всего этот феномен может возникать в первые недели комбинированного лечения и у пациентов с нарушением функции почек.

Диуретики.

У пациентов, принимающих диуретики, и особенно у тех, у кого нарушен водно-электролитный обмен, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, повышению объема циркулирующей крови, потреблению соли перед началом терапии периндоприлом, которую следует начинать с низких доз с постепенным повышением. При артериальной гипертензии, когда предварительно назначенный диуретик мог вызвать недостаточность воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть возобновлен со временем) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением. При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика. В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон).

В случае одновременного применения эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибитора АПФ возможно: в случае несоблюдения рекомендаций по назначению такой комбинации существует риск возникновения гиперкалиемии (возможно, летальной) при лечении пациентов с сердечной недостаточностью II-IV класса по NYHA и фракцией выброса < 40%, которые ранее лечились ингибитором АПФ и петлевым диуретиком. Перед назначением такой комбинации следует удостовериться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно во время первого месяца лечения и ежемесячно в дальнейшем.

Рацекадотрил.

Известно, что ингибиторы АПФ (например, периндоприл) могут вызвать развитие ангионевротического отека. Этот риск может увеличиваться при одновременном применении с рацекадотрилом (лекарственным средством, которое используется для лечения острой диареи).

Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус).

У пациентов, которые одновременно применяют ингибиторы mTOR, возможно увеличение риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Индапамид.

Препараты, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes).

Из-за риска возникновения гипокалиемии индапамид следует назначать с осторожностью в комбинации с препаратами, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes), такими как:

- антиаритмические препараты класса ІА (квинидин, гидроквинидин, дизопирамид);

- антиаритмические препараты класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, бретилиум);

- некоторые нейролептики (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульпирид, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), другие нейролептики (пимозид);

- другие препараты, такие как бепридил, сизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, пентамидин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, винкамин внутривенно, метадон, астемизол, терфенадин.

Следует предотвращать снижение калия в плазме крови и, в случае необходимости, его корректировать, контролировать QT-интервал.

Амфотерицин В внутривенно, глюко- и минералокортикоиды (системного действия), тетракозактид, слабительные препараты (стимулируют перистальтику).

Повышают риск снижения калия в сыворотке крови (аддитивный эффект). Необходимо контролировать содержание калия в плазме крови и корректировать его при необходимости, в частности при одновременном приеме с сердечными гликозидами. Рекомендуется применять слабительные препараты, которые не стимулируют перистальтику.

Сердечные гликозиды.

При возникновении гипокалиемии усиливаются токсические эффекты сердечных гликозидов. Поэтому необходимо проводить мониторинг калия плазмы и ЭКГ-контроль, а также, в случае необходимости, пересмотреть терапию.

Аллопуринол.

Одновременное применение с индапамидом может повысить риск возникновения реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Амлодипин.

Индукторы CYP3A4.

При одновременном применении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и проводить коррекцию дозы во время и после одновременного применения с индукторами CYP3A4, в частности с индукторами сильного действия CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой (hypericum perforatum)).

Ингибиторы CYP3A4.

Одновременное применение амлодипина с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, противогрибковыми производными имидазола и триазола, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызвать значительное повышение концентрации амлодипина. Клиническое проявление вышеупомянутых фармакокинетических изменений может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. В таких случаях необходимо проводить клинический мониторинг и коррекцию дозы. Существует повышенный риск возникновения гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Таким пациентам рекомендован тщательный надзор.

Одновременное применение, которое требует внимания.

Периндоприл/индапамид/амлодипин.

Имипраминоподобные (трициклические) антидепрессанты, нейролептики.

Повышают антигипертензивное действие и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Другие антигипертензивные препараты.

Применение других антигипертензивных препаратов может вызвать дополнительное снижение артериального давления.

Кортикостероиды, тетракозактид.

Ослабление антигипертензивного эффекта (из-за задержки воды и солей кортикостероидами).

Периндоприл.

Антигипертензивные средства и вазодилататоры.

Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Аллопуринол, цитостатики, иммуносупрессивные средства, системные кортикостероиды или прокаинамид.

Одновременное применение с ингибиторами АПФ увеличивает риск возникновения лейкопении.

Препараты для анестезии.

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивное действие некоторых препаратов для анестезии.

Диуретики (тиазидные и петлевые).

Предварительное лечение высокими дозами диуретиков может вызвать обезвоживание, что увеличивает риск гипотензии в начале терапии периндоприлом.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вильдаглиптин).

У пациентов, которым назначена комбинация глиптина и ингибитора АПФ, повышается риск возникновения ангиоэдемы вследствие того, что глиптин снижает активность дипептилпептидазы-IV (ДПП-IV).

Симпатомиметики.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Золото.

Одновременное применение ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (натрия ауротіомалат) изредка может вызвать реакции, подобные тем, что возникают при применении нитратов (покраснение лица (приливы), тошнота, рвота и гипотензия).

Индапамид.

Метформин.

Может вызвать молочнокислый ацидоз вследствие развития функциональной почечной недостаточности, связанной с приемом диуретиков, особенно петлевых. Не следует назначать метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодоконтрастные средства.

В случае дегидратации, связанной с применением диуретиков, риск развития острой почечной недостаточности возрастает, особенно при применении больших доз йодоконтрастных средств. До приема последних необходимо восстановить водный баланс.

Соли кальция.

Существует риск возникновения гиперкальциемии в связи со снижением элиминации кальция в мочу.

Циклоспорин.

Существует риск повышения концентрации креатинина без влияния на уровень циркулирующего циклоспорина, даже если нет дефицита воды и натрия.

Амлодипин.

Аторвастатин, дигоксин или варфарин.

В клинических исследованиях по взаимодействиям доказано, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Симвастатин.

Применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатина привело к 77 %-го увеличения концентрации симвастатина по сравнению с его приемом в качестве монотерапии. Пациентам, принимающим амлодипин, следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки.

Такролимус.

Существует риск повышения уровней такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Во избежание токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином необходимо контролировать его уровень в крови и в случае необходимости корректировать его дозу.

Ингибиторы механистической мишени рапамицина (mTOR).

Такие ингибиторы mTOR, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин относится к ингибиторам CYP3A слабого действия. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может усиливать влияние последних.

Циклоспорин.

Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина с участием здоровых добровольцев или других популяций, за исключением пациентов после трансплантации почки, у которых отмечалось увеличение колебания минимальной концентрации циклоспорина (в среднем от 0 % до 40 %), не проводили. У пациентов после трансплантации почки, которые применяют амлодипин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и в случае необходимости уменьшить его дозу.

Все указанные ниже предостережения для каждого компонента препарата касаются также фиксированной комбинации ТРИ-АЛИТЕР®.

Литий.

Одновременное применение лития и комбинации периндоприл/индапамид обычно не рекомендуется (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Существуют данные, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендована (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может происходить только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Калийсберегающие препараты, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли с калием.

Одновременное применение периндоприла с калийсберегающими препаратами или пищевыми добавками, содержащими калий, не рекомендуется (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия.

Среди пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозами, во время терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих факторов, особенно если есть нарушение функции почек. У некоторых из таких пациентов отмечалось развитие серьезных инфекционных заболеваний, в нескольких случаях - резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. В случае назначения периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Также они должны сообщать о любом проявлении инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка) (см. раздел «Побочные реакции»).

Гиперчувствительность/ангионевротический отек.

Во время применения ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, сообщали о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Это может произойти в любое время во время лечения.

В таких случаях необходимо срочно прекратить прием периндоприла и установить необходимое наблюдение за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. В случае распространения отека только в зоне лица и губ состояние пациента обычно улучшается без терапии, а для ослабления симптомов может быть полезным назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В случаях, когда отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань с вероятностью возникновения обструкции дыхательных путей, срочно необходима неотложная терапия, которая может включать подкожное введение раствора эпинефрина 1:1000 (0,3-0,5 мл) и/или обеспечение проходимости дыхательных путей.

Сообщалось, что у лиц негроидной расы ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека по сравнению с пациентами других рас.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не был связан с применением ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск его возникновения во время приема ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов во время лечения ингибиторами АПФ случались редкие случаи возникновения интестинальной ангиоэдемы. У таких пациентов появлялась абдоминальная боль (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях предыдущего ангионевротического отека лица не наблюдалось, а уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз интестинальной ангиоэдемы был установлен во время компьютерной томографии, ультразвукового исследования или хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При проведении дифференциальной диагностики абдоминальной боли, возникающей у пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, необходимо учитывать вероятность возникновения интестинальной ангиоэдемы.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии.

Сообщали о единичных случаях возникновения длительных анафилактоидных реакций, угрожающих жизни, у пациентов во время приема ингибиторов АПФ в ходе десенсибилизирующего лечения препаратами, содержащими яд пчел, ос. Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью пациентам с аллергией после проведения десенсибилизации и избегать их назначения в ходе иммунотерапии средствами, содержащими ядовитые вещества животного происхождения.

Однако у пациентов, нуждающихся в назначении как ингибиторов АПФ, так и десенсибилизирующей терапии, таких реакций можно избежать благодаря временному прекращению применения ингибитора АПФ минимум за 24 часа до проведения десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза липопротеидов низкой плотности (ЛНП).

Изредка у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения плазмафереза ЛНП с использованием декстрансульфата, наблюдалось возникновение опасных для жизни анафилактоидных реакций. Развития последних можно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза временно прекращать лечение ингибитором АПФ.

Реноваскулярная гипертензия.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки во время лечения ингибиторами АПФ повышается риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Применение диуретиков может быть благоприятным фактором. Снижение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус).

У пациентов, которые одновременно применяют ингибиторы mTOR, возможно увеличение риска развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сакубитрил/валсартан.

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «противопоказания»). Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее, чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. В случае прекращения лечения сакубітрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубітрилу/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рацекодатрил.

Одновременное применение других ингибиторов нейтральной эндопептидазы (НЭП) (например, рацекадотрила) и ингибиторов АПФ также может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому, перед началом лечения ингибиторами НЭП (например, рацекадотрилом) у пациентов, применяющих периндоприл, следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск.

Первичный альдостеронизм.

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые действуют путем угнетения ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому таким пациентам применять данный препарат не рекомендуется.

Уровень натрия в плазме крови.

Любое лечение диуретиками может вызвать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией может привести к дегидратации и ортостатической артериальной гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и выраженность этого эффекта незначительны.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе.

Сообщали о случаях возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время пребывания на гемодиализе с использованием высокопроточных полиакриловых мембран (например, AN 69®). Таким пациентам следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных препаратов.

Печеночная энцефалопатия.

У пациентов с нарушением функции печени применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может вызвать возникновение печеночной энцефалопатии. В таком случае применение диуретиков следует немедленно прекратить.

Фотосенсибилизация.

Сообщали о случаях реакций фотосенсибилизации у пациентов, принимавших тиазидные и тиазидоподобные диуретики (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения таких реакций лечение диуретиками рекомендовано прекратить. В случае необходимости возобновления приема диуретиков следует защитить уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Функция почек.

Пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Пациентам с нарушением функции почек умеренной степени (клиренс креатинина < 60 мл/мин) противопоказана терапия препаратом ТРИ-АЛИТЕР®, содержащий комбинацию периндоприл/индапамид в дозах 8 мг/2,5 мг (то есть ТРИ-АЛИТЕР® 8 мг/2,5 мг/5 мг и 8 мг/2,5 мг/10 мг). Если у больного артериальной гипертензией без имеющихся признаков нарушения функции почек возникли лабораторные признаки почечной недостаточности, прием препарата необходимо прекратить; возможно возобновление лечения меньшей дозой или одной из составляющих препарата. Таким пациентам необходимо проводить частый контроль калия и креатинина: через 2 недели от начала лечения и впоследствии каждые два месяца в период терапевтической стабилизации. Случаи возникновения почечной недостаточности наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, включая стеноз почечной артерии.

Эту комбинацию не рекомендуется применять пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (в случаях сердечной недостаточности, дефицита воды и электролитов): значительная стимуляция РААС наблюдалась во время четко выраженного дефицита воды и электролитов (строгая бессолевая диета или длительное лечение диуретиками) у пациентов с низким артериальным давлением, в случаях стеноза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности или у пациентов с циррозом печени с отеками и асцитом.

Блокирование этой системы ингибитором АПФ, особенно во время первого приема и в течение первых двух недель лечения, может вызвать резкое снижение артериального давления и/или повышение уровня креатинина в плазме крови, что подтверждает наличие функциональной почечной недостаточности. Иногда это может иметь острое начало и появиться в любое время. В таких случаях лечение следует начинать с более низкой дозы с постепенным ее повышением. У пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями значительное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики демонстрируют наибольшую эффективность, если нет нарушений функции почек или нарушения являются незначительными (уровень креатинина примерно 25 мг/л, то есть 220 μмоль/л у взрослых).

У пациентов пожилого возраста уровень креатинина плазмы крови должен соответствовать возрасту, массе тела и полу. Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия вследствие приема диуретиков в начале лечения, приводит к снижению гломерулярной фильтрации. Вследствие этого может наблюдаться повышение уровня мочевины и креатинина в крови. Такая транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может усилить имеющуюся почечную недостаточность.

Пациентам с почечной недостаточностью можно применять амлодипин в обычных дозах. Колебания концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности.

Исследования применения фиксированной комбинации ТРИ-АЛИТЕР® пациентам с нарушением функции почек не проводили. Для пациентов с почечной недостаточностью дозировка фиксированной комбинации ТРИ-АЛИТЕР® должна соответствовать отдельно подобранным дозам монокомпонентов.

Гипотензия, дефицит воды и электролитов.

Существует риск внезапного снижения артериального давления у пациентов с дефицитом натрия (в частности у пациентов со стенозом почечных артерий). Поэтому необходимо систематически проверять наличие симптомов дефицита воды и электролитов, которые могут возникнуть при рвоте или диарее. У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень электролитов в плазме крови.

При возникновении выраженной гипотензии может потребоваться внутривенное введение изотонического раствора хлорида натрия. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата. После восстановления объема циркулирующей крови (ОЦК) и нормализации артериального давления лечение может быть начато с более низкой дозы или одним из компонентов препарата.

Лечение любым диуретиком может вызвать снижение уровня натрия плазмы крови, что, вероятно, приведет к серьезным последствиям. Сначала снижение концентрации натрия может быть бессимптомным, поэтому следует регулярно проводить лабораторный мониторинг этого показателя. Более частый контроль необходим для пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»).

Уровень калия.

Лечение комбинацией индапамида с периндоприлом и амлодипином не исключает вероятности возникновения гипокалиемии, в частности у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного препарата вместе с диуретиком, следует регулярно проводить мониторинг уровня калия плазмы крови.

У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, отмечалось повышение концентрации калия в плазме крови. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, еплеренону, триамтерена или амилорида), пищевых добавок, содержащих калий, или заменителей соли с калием; приема других препаратов, которые вызывают повышение концентрации калия в плазме крови (например, гепарина, ко-тримоксазола, также известного как триметоприм/сульфаметоксазол). Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно пациентам с нарушением функции почек, также может привести к значительному повышению уровня калия в плазме крови. Гиперкалиемия может вызвать возникновение серьезных, иногда летальных аритмий. Если одновременный прием периндоприла и любого из вышеупомянутых веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью, часто контролируя уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Снижение уровня калия плазмы и гипокалиемия является основным риском при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. У пациентов с высоким риском (пациенты пожилого возраста и/или те, что недостаточно питаются, пациенты, принимающие много медикаментов, пациенты с циррозом печени, сопровождающимся отеками и асцитом, пациенты с ишемической болезнью сердца и пациенты с сердечной недостаточностью) необходимо предотвратить возникновение гипокалиемии (< 3,4 ммоль/л). В случае возникновения гипокалиемии повышаются кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения нарушений ритма. Пациенты, имеющие удлиненный интервал QT врожденного или ятрогенного генеза, также относятся к группе риска. Гипокалиемия, как и брадикардия, могут способствовать развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, в том числе пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может быть летальной.

Во всех этих случаях необходим более частый контроль уровня калия в плазме крови. Первое определение этого показателя следует сделать в течение первой недели лечения.

В случае снижения уровня калия в сыворотке крови необходима его коррекция.

Уровень кальция.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и приводить к незначительному и временному повышению уровня кальция в плазме крови. Настоящая гиперкальциемия может быть следствием предварительно недиагностированного гиперпаратиреоидизма. Лечение следует прекратить до обследования функции паратиреоидных желез (см. раздел «Побочные реакции»).

Реноваскулярная гипертензия.

Лечением реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Однако для пациентов с реноваскулярной гипертензией, ожидающих операции, или если такая операция невозможна, могут быть полезными ингибиторы АПФ.

Если ТРИ-АЛИТЕР® назначен пациентам с диагностированным стенозом почечной артерии или подозрением на него, терапию необходимо начинать в условиях стационара с низких доз и контролируя уровень калия. У некоторых пациентов наблюдалось развитие функциональной почечной недостаточности, которая была обратимой после отмены лечения.

Кашель.

Сообщали о возникновении сухого кашля на фоне лечения ингибиторами АПФ. Этот кашель является длительным и прекращается после отмены препарата. При возникновении этого симптома следует принимать во внимание ятрогенную этиологию кашля. Если терапия ингибитором АПФ является желательной, может рассматриваться вопрос о продолжении терапии.

Атеросклероз.

Риск возникновения гипотензии есть у всех пациентов, но с особой осторожностью следует назначать периндоприл пациентам с ишемической болезнью сердца или с недостаточностью церебрального кровообращения. В таких случаях лечение следует начинать с низкой дозы.

Гипертонический криз.

Безопасность и эффективность применения амлодипина пациентам в состоянии гипертонического криза не изучали.

Сердечная недостаточность (в том числе сердечная недостаточность тяжелой степени).

Пациентам с сердечной недостаточностью амлодипин следует назначать с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III, IV класс по функциональной классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов хронической сердечной недостаточности - NYHA) частота случаев развития ангионевротического отека легких при применении амлодипина была выше по сравнению с плацебо. Антагонисты кальция, включая амлодипин, необходимо назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, потому что они повышают риск возникновения кардиоваскулярных событий и летального исхода.

У пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (IV степень) лечение необходимо начинать под наблюдением врача с пониженной начальной дозы. Лечение β-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией и коронарной недостаточностью не следует прекращать: ингибитор АПФ добавляют к β-блокатору.

Стеноз аортального или митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия.

Необходимо с осторожностью назначать ингибиторы АПФ пациентам с обструкцией выхода из левого желудочка.

Пациенты с сахарным диабетом.

У пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (из-за тенденции к спонтанному повышению уровня калия) лечение следует начинать под медицинским наблюдением с пониженной начальной дозы.

У больных сахарным диабетом, принимающих пероральные сахароснижающие средства или получающих инсулин, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца терапии ингибитором АПФ.

У больных сахарным диабетом важно контролировать уровень глюкозы в крови, в частности когда уровень калия снижен.

Расовые особенности.

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, вероятно, менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у пациентов других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Хирургическое вмешательство/анестезия.

Ингибиторы АПФ могут вызывать гипотензию при проведении анестезии, особенно во время применения анестетика, который приводит к снижению артериального давления. Поэтому при лечении ингибиторами АПФ длительного действия, такими как периндоприл, препарат рекомендуется по возможности отменить за одни сутки до хирургического вмешательства.

Нарушение функции печени.

Редко прием ингибиторов АПФ связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и развивается в молниеносный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Пациентам, у которых на фоне приема ингибитора АПФ развивается желтуха или происходит значительное повышение уровня печеночных энзимов, следует прекратить прием ингибитора АПФ и провести соответствующее медицинское обследование и лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов с нарушением функции печени наблюдаются удлиненный период полувыведения амлодипина и высокое значение AUC; рекомендаций по дозировке нет. Лечение амлодипином необходимо начинать с самых низких доз, соблюдая осторожность в начале терапии и при повышении доз. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени могут потребоваться постепенный подбор доз и тщательный мониторинг.

Исследования применения фиксированной комбинации ТРИ-АЛИТЕР® пациентам с нарушением функции печени не проводили. Поскольку известно об эффекте отдельных компонентов фиксированной комбинации ТРИ-АЛИТЕР®, препарат противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени, его следует применять с осторожностью при легких и умеренных нарушениях функции печени.

Мочевая кислота.

У пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты может наблюдаться тенденция к увеличению количества приступов подагры.

Пациенты пожилого возраста.

Перед началом лечения следует проверить функцию почек и уровень калия. Для снижения риска возникновения внезапной гипотензии, особенно при наличии дефицита воды или электролитов, начальную дозу следует корректировать в зависимости от ответа артериального давления на лечение. Повышать дозы пациентам пожилого возраста следует с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Хориоидальный выпот, острая миопия (близорукость) и вторичная закрытоугольная глаукома.

Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида могут вызвать идиосинкратическую реакцию, что вызывает хориоидальный выпот с дефектом зрительного поля, транзиторной миопией и острую закрытоугольную глаукому. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение - это как можно быстрее прекратить применение лекарственного средства. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, необходимо применять оперативные медикаментозные или хирургические методы лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Вспомогательные вещества.

Уровень натрия.

ТРИ-АЛИТЕР® содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть почти «свободный от натрия».

Беременность.

ТРИ-АЛИТЕР® противопоказан в период беременности (см. раздел «противопоказания»).

Периндоприл.

Применение ингибиторов АПФ противопоказано в период беременности. Эпидемиологические данные о риске возникновения тератогенного эффекта вследствие приема ингибиторов АПФ во время I триместра беременности неокончательные, поэтому незначительного повышения риска нельзя исключать. Лекарственное средство противопоказано беременным или женщинам, планирующим беременность. Если продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациенток, планирующих беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие подтвержденные данные по безопасности при применении в период беременности.

Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным.

Известно, что прием ингибиторов АПФ во время II и III триместров беременности приводит к фетотоксичности (снижение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если женщина принимала ингибиторы АПФ со II триместра беременности, ребенку рекомендовано провести ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа.

За новорожденными, чьи матери в период беременности принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Индапамид.

Данные по применению индапамида в период беременности ограничены (менее 300 случаев). При длительном применении тиазидного диуретика во время III триместра беременности вероятно снижение объема циркулирующей крови и маточно-плацентарного кровенаполнения, что может вызвать фетоплацентарную ишемию и задержку развития плода. Кроме того, изредка у новорожденных наблюдались гипогликемия и тромбоцитопения. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного токсического влияния на репродуктивность.

Амлодипин.

Безопасность применения амлодипина для беременных женщин не установлена.

В исследованиях на животных токсическое влияние на репродуктивность выявлено при введении высоких доз.

Кормление грудью.

ТРИ-АЛИТЕР® противопоказан в период кормления грудью. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью на время лечения или отмены препарата в период кормления грудью, учитывая важность терапии для матери.

Периндоприл.

Применение периндоприла в период кормления грудью не рекомендовано в связи с отсутствием данных. В частности, в период кормления грудью новорожденного или недоношенного младенца следует назначить лечение с подтвержденным профилем безопасности в течение кормления грудью.

Индапамид.

Имеющейся информации о проникновении индапамида/метаболитов в грудное молоко недостаточно. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен.

Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых во время кормления грудью ассоциировалось с уменьшением и угнетением лактации. Может развиться гиперчувствительность к производным сульфонамидов и гипокалиемия.

Амлодипин.

Амлодипин проникает в грудное молоко. Доля исходной дозы, принятой матерью, которую получает младенец, оценивалась как межквартальный диапазон 3-7 % с максимумом 15 %. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.

Фертильность.

Периндоприл и индапамид.

Исследования по репродуктивной токсичности не выявили влияния на фертильность животных женского и мужского пола. Влияния на фертильность человека не ожидается.

Амлодипин.

Сообщали об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоида у некоторых пациентов, которые лечились блокаторами кальциевых каналов. Клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточно. Известно, что при проведении исследования на животных было выявлено побочное действие препарата на фертильность самцов.

Исследования о влиянии препарата ТРИ-АЛИТЕР® на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами не проводили.

Периндоприл и индапамид не влияют на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Но у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции, связанные со снижением артериального давления.

Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Возможно нарушение реакции в случае возникновения у пациента головокружения, головной боли, слабости, утомляемости или тошноты. Вследствие этого может ухудшиться способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. Рекомендовано быть осторожными, особенно в начале лечения.

Для перорального применения.

1 таблетка препарата ТРИ-АЛИТЕР® в сутки однократно, желательно утром перед едой.

Применение фиксированной комбинации не предусмотрено для начальной терапии.

В случае необходимости дозу фиксированной комбинации ТРИ-АЛИТЕР® можно изменить или может быть рекомендован индивидуальный подбор доз отдельно по каждому компоненту.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

При почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина 30 мл/мин) лечение противопоказано. Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина - 30-60 мл/мин) назначение препарата ТРИ-АЛИТЕР в дозах 8 мг/2,5 мг/5 мг и 8 мг/2,5 мг/10 мг противопоказано. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый контроль уровня креатинина и калия крови.

Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Следует учитывать, что выведение периндоприлата у пациентов пожилого возраста снижается (см. раздел «Фармакокинетика»). Назначение препарата ТРИ-АЛИТЕР® пациентам пожилого возраста возможно с учетом функции почек (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациентам с тяжелым нарушением функции печени лечение препаратом ТРИ-АЛИТЕР® противопоказано. ТРИ-АЛИТЕР® следует назначать с осторожностью пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени в связи с отсутствием рекомендаций по дозировке амлодипина.

Дети.

Данные по безопасности и эффективности назначения препарата ТРИ-АЛИТЕР® детям отсутствуют, поэтому его не следует применять в этой возрастной группе.

Данные о передозировке препарата ТРИ-АЛИТЕР® отсутствуют.

Для комбинации периндоприл/индапамид наиболее частой нежелательной реакцией в случае передозировки является артериальная гипотензия, которая иногда может сопровождаться тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может прогрессировать до анурии (вследствие гиповолемии). Могут возникать нарушения водно-электролитного баланса (снижение уровня калия и натрия в плазме крови).

Меры первой помощи включают быстрое выведение препарата из организма: промывание желудка и/или назначение активированного угля, а затем восстановление водно-электролитного баланса в условиях стационара, пока эти показатели не вернутся в пределы нормы.

В случае возникновения значительной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение с низким изголовьем. При необходимости вводить изотонический раствор натрия хлорида внутривенно или использовать любой другой способ восстановления объема крови.

Периндоприлат, активная форма периндоприла, может быть удален из организма с помощью гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Данные относительно сознательной передозировки амлодипина ограничены.

Согласно имеющимся данным можно предположить, что прием очень больших доз приведет к чрезмерной периферической вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Сообщали о выраженной, вероятно, длительной системной гипотензии и шоке с летальным исходом.

Клинически выраженная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, в частности частого контроля функции сердца и респираторной функции, предоставление пациенту горизонтального положения с поднятыми нижними конечностями, а также мониторинга объема циркулирующей крови и мочевыделения.

Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и артериального давления, если отсутствуют противопоказания. Внутривенное введение кальция глюконата может помочь устранению последствий блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях промывание желудка является целесообразным. Исследование с участием здоровых добровольцев продемонстрировало, что в результате применения активированного угля через 2 часа после приема 10 мг амлодипина снижается скорость абсорбции амлодипина в организме. Поскольку амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками крови, гемодиализ признан неэффективным.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались во время применения периндоприла, индапамида и амлодипина отдельно, являются: головокружение, головная боль, парестезии, вертиго, сонливость, нарушение зрения, диплопия, звон в ушах, пальпитация, приливы, артериальная гипотензия (и связанные с ней симптомы), кашель, одышка, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, запор, диарея, изменение ритма дефекации, изменение вкуса (дисгевзия), диспепсия, тошнота, рвота), зуд, кожные высыпания, макулопапулезная сыпь, спазмы мышц, астения, отек лодыжек, отек и усталость.

Во время лечения периндоприлом, индапамидом и амлодипином наблюдались нижеприведенные побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющейся информации).

*Частота побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований.

При применении других ингибиторов АПФ сообщали о случаях возникновения синдрома нарушения секреции антидиуретического гормона (СПАДГ). Поэтому можно расценивать СПАДГ как возможное осложнение, связанное с применением ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, с частотой возникновения очень редко.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения пользы/риска применения лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему сообщений о любых случаях возникновения подозреваемых побочных реакций.

2 года.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток (10×3) в блистерах в пачке из картона.

По рецепту.

ТОВ НВФ «МИКРОХИМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 93400, Луганская обл., г. Северодонецк, ул. Промышленная, д. 24-в.

Заявитель

ТОВ НВФ «МИКРОХИМ».

Местонахождение заявителя

Украина, 93000, Луганская обл., г. Рубежное, ул. Ленина, д. 33.

Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства Вы можете по номеру телефона: +38(050) 309-83-54 (круглосуточно).