Таллитон таблетки 25 мг блистер №28

действующее вещество: карведилол;

1 таблетка содержит 6,25 мг или 12,5 мг, или 25 мг карведилола;

вспомогательные вещества:

таблетки 6,25 мг: хинолиновый желтый (E 104), магния стеарат, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, сахароза, кросповидон, лактозы моногидрат;

таблетки 12,5 мг: желтый закат FCF (E 110), магния стеарат, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, сахароза, кроссповидон, лактозы моногидрат;

таблетки 25 мг: магния стеарат, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, сахароза, кросповидон, лактозы моногидрат.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 6,25 мг: бледно-желтого цвета, плоские, продолговатые таблетки, с фаской, с риской с одной стороны и гравировкой стилизованной буквы и номера «Е 341» с другой стороны, без или почти без запаха;

таблетки 12,5 мг: бледно-оранжевого цвета (возможны вкрапления более темного цвета), плоские, круглые таблетки, с фаской, с риской с одной стороны и гравировкой стилизованной буквы и номера «ЕЗ42» с другой стороны, без или почти без запаха;

таблетки 25 мг: белого или почти белого цвета, плоские, круглые таблетки, с фаской, с риской с одной стороны и гравировкой стилизованной буквы и номера «Е 343» с другой стороны, без или почти без запаха.

Соединенные блокаторы альфа- и бета-адренорецепторов.

Код АТХ C07A G02.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Карведилол, рацемическая смесь двух энантиомеров (R- и S-карведилол), является блокатором альфа- и бета-адренорецепторов с множественным действием. Блокада бета-адренергических рецепторов связана с S-энантиомером и неселективна для бета-1- и бета-2-адренорецепторов, тогда как оба энантиомера обладают одинаковыми блокирующими свойствами, специфичными для альфа-1-адренорецепторов. В более высоких концентрациях карведилол также слабо или умеренно блокирует кальциевые каналы. Он не обладает собственной симпатомиметической активностью и (как пропранолол) имеет мембраностабилизирующие свойства.

Фармакодинамические эффекты

Карведилол уменьшает периферическое сосудистое сопротивление путем селективной блокады альфа1-адренорецепторов. Карведилол снижает артериальное давление, вызванное фенилэфрином, агонистом альфа-1-адренорецепторов, но не вызванное ангиотензином II.

Блокирование карведилолом кальциевых каналов может усилить кровообращение в определенных участках сосудистого русла, таких как кожное кровообращение. Благодаря своему бета-блокирующему действию карведилол подавляет ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), уменьшая высвобождение ренина и редко вызывая задержку жидкости.

Карведилол обладает органопротекторными эффектами, которые, вероятно, частично обусловлены дополнительными свойствами, помимо его блокирующего действия на адренергические рецепторы. Он обладает мощными антиоксидантными свойствами, связанными с обоими энантиомерами, является поглотителем активных кислородных радикалов. Клинические исследования продемонстрировали уменьшение оксидативного стресса, измеряемого с помощью различных маркеров, во время длительного лечения карведилолом. Кроме того, карведилол оказывает антипролиферативное действие на клетки гладкой мускулатуры сосудов человека.

Карведилол не влияет на липидный профиль. Он не изменяет соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП).

Клиническая эффективность

Артериальная гипертензия

Карведилол снижает артериальное давление у пациентов с гипертензией благодаря сочетанию бета-блокады и альфа-1-опосредованной вазодилатации. Его антигипертензивный эффект не связан с повышением общего периферического сопротивления сосудов, характерным для препаратов с чисто бета-блокирующим действием.

Частота сердечных сокращений при его применении несколько снижается. Почечный кровоток и функция почек не изменяются у пациентов с артериальной гипертензией. Карведилол не влияет на ударный объем сердца и снижает общее периферическое сосудистое сопротивление. Он не влияет на кровоснабжение отдельных органов и сосудов, ведущих к ним, в частности почек, скелетных мышц, предплечий, ног, кожи, головного мозга или сонных артерий. Уменьшается частота возникновения ощущения холода в конечностях и ранней усталости во время физической нагрузки, которые часто возникают при лечении бета-блокаторами без сосудорасширяющего эффекта.

Длительное воздействие карведилола на артериальную гипертензию было подтверждено в нескольких клинических исследованиях. Антигипертензивный эффект имеет быстрое начало, достигает максимума в течение 2–3 часов и продолжается в течение 24 часов. При длительном лечении максимальный эффект можно ожидать в течение 3–4 недель.

Пациенты с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью

Несколько клинических исследований продемонстрировали, что карведилол можно эффективно применять при почечной гипертензии, а также при хронической почечной недостаточности и пациентам, находящимся на гемодиализе или перенесшим трансплантацию почки. Карведилол постепенно снижает артериальное давление как в дни диализа, так и в дни без диализа, а его антигипертензивная эффективность схожа с той, что наблюдалась у пациентов с нормальной функцией почек.

На основании результатов сравнительных исследований был сделан вывод, что у пациентов на гемодиализе карведилол более эффективен и лучше переносится, чем блокаторы кальциевых каналов.

Ишемическая болезнь сердца

У пациентов с ишемической болезнью сердца карведилол продемонстрировал антиишемические и антиангинальные свойства, которые проявляются при длительном лечении. Исследования острых гемодинамических эффектов показали, что карведилол значительно уменьшает потребность миокарда в кислороде и избыточную симпатическую активность. Карведилол также уменьшал передогрузку желудочков (давление в легочной артерии, давление в легочных капиллярах) и посленагрузку (общее периферическое сопротивление).

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью карведилол значительно снижал смертность и частоту госпитализаций в клинических исследованиях. Было доказано, что карведилол эффективен и хорошо переносится даже пациентами с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Карведилол увеличивал фракцию выброса и ослаблял симптомы хронической сердечной недостаточности ишемического и неишемического происхождения. Эффект карведилола оказался дозозависимым. В другом исследовании применение карведилола в составе стандартной терапии достоверно больше снижало смертность по сравнению с препаратом сравнения метопрололом.

Хроническая сердечная недостаточность у пациентов с почечной недостаточностью

Карведилол снижает заболеваемость и летальность у больных на диализе с дилатационной кардиомиопатией.

Кроме того, метаанализ объединенных индивидуальных данных 4217 пациентов, среди которых 2566 пациентов с хронической болезнью почек, из двух многонациональных двойных слепых плацебоконтролируемых рандомизированных исследований показал, что у пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести, ассоциированной с дисфункцией левого желудочка легкой и умеренной степени тяжести, с сердечной недостаточностью или без нее, карведилол снижает риск смерти от всех причин, сердечно-сосудистой смерти, смерти от сердечной недостаточности, а также риск первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (СКФ [скорость клубочковой фильтрации] < 45 мл / мин / 1,73 м2) не было существенной разницы в этих конечных точках между группами карведилола и плацебо.

Дисфункция левого желудочка после острого инфаркта миокарда

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании с участием 1959 пациентов после инфаркта миокарда с фракцией выброса левого желудочка ≤ 40 % или индексом движения стенок ≤ 1,3 (с симптомами сердечной недостаточности или без них) карведилол не показал статистически значимого снижения одной из первичных конечных точек, смерти или госпитализации из-за сердечно-сосудистых жалоб (снижение на 8 % по сравнению с плацебо, р = 0,297), но достоверно снижал общую смертность на 23 % (р = 0,031), частоту случаев летального и нелетального инфаркта миокарда на 29 % (p = 0,002), сердечно-сосудистую смертность на 25 % (p = 0,024) и частоту случаев госпитализации в связи с нелетальным инфарктом миокарда на 41 % (p = 0,014). Согласно дополнительному анализу, карведилол достоверно снизил смертность или частоту случаев госпитализации из-за серьезных сердечно-сосудистых осложнений на 17 % (р = 0,019).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность карведилола у детей и подростков не установлена из-за небольшого количества и ограниченного объема исследований. Имеющиеся исследования сосредоточены на лечении сердечной недостаточности у детей, которая отличается от заболевания у взрослых по характеристикам и этиологии. Результаты ряда предварительных и обсервационных исследований сердечной недостаточности, в частности сердечной недостаточности вследствие мышечной дистрофии, указывали на возможные положительные эффекты карведилола, но доказательства эффективности, полученные в рандомизированных контролируемых исследованиях, являются противоречивыми и неубедительными.

Данные этих исследований по безопасности показывают, что нежелательные явления в целом были схожими в группе лечения карведилолом и контрольной группе. Из-за небольшого количества участников по сравнению с исследованиями с участием взрослых и отсутствия оптимальной схемы дозирования для детей и подростков имеющихся данных недостаточно для установления педиатрического профиля безопасности карведилола.

Таким образом, применение карведилола детям и подросткам не рекомендуется, поскольку отсутствуют данные по безопасности и невозможно оценить соотношение польза/риск.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После приема внутрь карведилол быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1 час после приема. Абсолютная биодоступность составляет примерно 25 %. Карведилол является субстратом транспортера оттока Р-гликопротеина, который играет главную роль в биодоступности некоторых лекарственных средств.

У здоровых добровольцев после перорального приема капсулы 25 мг карведилол быстро абсорбируется, причем максимальная концентрация в плазме крови Cmax составляет 21 мкг/л, что достигается примерно через 1,5 часа (tmax). Фармакокинетика карведилола линейна (концентрация в плазме крови пропорциональна принятой дозе). После перорального приема карведилол подвергается значительному метаболизму первого прохождения, биодоступность составляет примерно 25 % у здоровых добровольцев мужского пола. Карведилол представляет собой рацемическую смесь, а S-энантиомер, как оказывается, метаболизируется быстрее, чем R-энантиомер, что обеспечивает абсолютную пероральную биодоступность 15 % по сравнению с 31 % для R-энантиомера. Максимальная концентрация R-карведилола в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем концентрация S-карведилола. Пища не влияет на биодоступность или максимальную концентрацию в плазме крови, однако может удлинить время достижения максимальной концентрации.

Исследования in vitro показали, что карведилол является субстратом транспортера оттока Р-гликопротеина. Роль Р-гликопротеина в распределении карведилола также была подтверждена in vivo у здоровых добровольцев.

Распределение

Карведилол является высоколипофильным соединением, его связывание с белками плазмы крови составляет около 95 %. Объем распределения колеблется от 1,5 до 2 л/кг и увеличивается у пациентов с печеночной недостаточностью.

Биотрансформация

У человека карведилол метаболизируется в печени с образованием нескольких метаболитов, которые выводятся главным образом с желчью. Энтерогепатическая циркуляция карведилола наблюдалась в исследованиях на животных.

Деметилирование и гидроксилирование фенольного кольца приводит к образованию трех активных метаболитов с бета-блокирующей активностью. По результатам доклинических исследований метаболит 4'-гидроксифенол обладал в 13 раз более мощной бета-блокирующей активностью, чем карведилол. В то же время три активных метаболита оказались более слабыми сосудорасширяющими средствами, чем карведилол. Концентрации трех активных метаболитов составляли одну десятую от концентрации карведилола. Два гидроксикарбазольных метаболита являются очень сильными антиоксидантами, активность которых в 30–80 раз сильнее активности карведилола.

Фармакокинетические исследования у людей показали, что окислительный метаболизм карведилола является стереоселективным. Результаты исследования in vitro предполагают, что различные изоферменты цитохрома P450, в частности CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9, а также CYP1A2, могут участвовать в процессах окисления и гидроксилирования.

Исследования с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что R-энантиомер преимущественно метаболизируется CYP2D6. S-энантиомер в основном метаболизируется CYP2D6 и CYP2C9.

Генетический полиморфизм

Результаты клинических фармакокинетических исследований у людей показали, что CYP2D6 играет важную роль в метаболизме R- и S-карведилола. Таким образом, концентрации R- и S-карведилола в плазме крови выше у лиц, которые медленно метаболизируют CYP2D6. Важность генотипа CYP2D6 в фармакокинетике R- и S-карведилола была подтверждена в популяционном исследовании фармакокинетики, тогда как другие исследования не подтвердили это наблюдение. Был сделан вывод, что генетический полиморфизм CYP2D6 может иметь ограниченное клиническое значение. Это подтверждается наблюдениями, согласно которым различия в фармакокинетических характеристиках, обусловленные полиморфизмом CYP2D6, не оказали существенного влияния на фармакодинамический ответ здоровых добровольцев и не было выявлено связи между генотипом или фенотипом CYP2D6 и дозой карведилола или частотой нежелательных явлений у пациентов с сердечной недостаточностью.

Элиминация

После однократного перорального приема 50 мг карведилола около 60 % экскретируется в желчь и выводится с калом в виде метаболитов в течение 11 дней. После приема одной пероральной дозы только около 16 % выводится с мочой в форме карведилола или его метаболитов. Менее 2 % препарата выводится с мочой в неизмененном виде. После внутривенной инфузии 12,5 мг у здоровых добровольцев плазменный клиренс карведилола составлял около 600 мл/мин, а период полувыведения – около 2,5 часа. Период полувыведения у тех же субъектов после приема капсулы 50 мг составлял 6,5 часа, что фактически соответствует периоду полувыведения из капсулы. После перорального приема общий клиренс S-карведилола примерно в два раза превышает клиренс R-карведилола.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи

Связывание карведилола с адренергическими рецепторами изучали с помощью радиорецепторного метода. Кинетика энантиомеров оказалась пропорциональной дозе. Выявлена линейная связь между терапевтическим ответом, измеренным с помощью эргометрической частоты сердечных сокращений, и логарифмически трансформированной дозой и концентрацией S-энантиомера, а также со связыванием с бета-1-адренергическими рецепторами. Как и в случае с другими бета-блокаторами, существует промежуток времени между достижением определенной концентрации препарата в плазме крови и фармакодинамическим эффектом: максимальное влияние на частоту сердечных сокращений и артериальное давление наступает позже, чем достигается максимальная концентрация в плазме крови. Установлено, что метаболические различия, характерные для различных генотипов CYP2D6, обусловливают значительные фармакокинетические различия, но не влияют на частоту сердечных сокращений, артериальное давление или побочные эффекты, что, вероятно, связано с компенсацией активных метаболитов и общей плоской кривой зависимости «концентрация – ответ». В целом зависимость «доза – ответ» и кинетико-динамические связи карведилола определяются сложными взаимодействиями между энантиоспецифической кинетикой и динамикой, связыванием с белками и участием активных метаболитов, как указано выше в этом разделе.

Фармакокинетика в особых популяциях

Нарушение функции почек

Во время длительного лечения карведилолом почечное кровообращение не нарушалось, а скорость клубочковой фильтрации оставалась без изменений.

У пациентов с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью уровни AUC в плазме крови, период полувыведения и значения Cmax существенно не изменялись. У пациентов с почечной недостаточностью выведение карведилола почками снижается, однако изменения фармакокинетических показателей незначительны.

Карведилол не выводится во время диализа, поскольку он не проходит через диализную мембрану, вероятно из-за очень высокой степени связывания с белками плазмы.

Печеночная недостаточность

При тяжелой печеночной недостаточности биодоступность карведилола значительно повышается (до 80 %) за счет уменьшения эффекта первого прохождения. Поэтому карведилол противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Во время фармакокинетического исследования с участием пациентов с циррозом печени было установлено, что экспозиция (AUC) карведилола увеличивается в 6,8 раза у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению с таким показателем у здоровых лиц.

Сердечная недостаточность

В исследовании с участием 24 японских пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R- и S-карведилола был значительно ниже, чем ранее оценивали у здоровых добровольцев. Эти результаты свидетельствуют о том, что сердечная недостаточность оказывает существенное влияние на фармакокинетику R- и S-карведилола.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влиял на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией. Клиническое исследование, проведенное с участием пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией, не показало разницы в профиле побочных эффектов по сравнению с молодыми пациентами. Также не было выявлено различий в нежелательных эффектах в другом клиническом исследовании, проведенном с участием пациентов пожилого возраста с ишемической болезнью сердца.

Педиатрическая популяция

Исследования в педиатрии показали, что клиренс, скорректированный в соответствии с массой тела, значительно выше в педиатрической популяции, чем у взрослых.

Доклинические данные по безопасности.

Канцерогенность

В исследованиях канцерогенности на крысах и мышах карведилол не проявил канцерогенного действия при применении в дозах, которые в 38–100 раз превышали рекомендуемую максимальную дозу для человека.

Мутагенность

Карведилол не проявил мутагенного действия в исследованиях in vitro и in vivo на млекопитающих и других животных.

Нарушение фертильности и тератогенность

У самок крыс карведилол, вводимый в токсической дозе (в 100 раз превышающей дозу для человека), вызывал нарушение фертильности, тогда как доза, в 30 раз превышающая дозу для человека, приводила к замедлению роста/развития потомства. Эмбриотоксичность наблюдалась у крыс и кроликов при дозе, в 38–100 раз превышающей дозу для человека, но пороков развития не наблюдалось.

• Эссенциальная артериальная гипертензия – в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами (особенно с гидрохлортиазидом).
• Хроническая стабильная стенокардия (препарат не подходит для лечения острого приступа стенокардии).
• Хроническая сердечная недостаточность умеренной и тяжелой степени – в качестве дополнения к стандартной терапии диуретиками, дигоксином или ингибиторами АПФ.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства;
• декомпенсированная сердечная недостаточность – сердечная недостаточность IV класса по классификации NYHA (New York Heart Association), требующая внутривенного введения инотропных средств;
• атриовентрикулярная блокада II и III степени (кроме случаев, когда установлен постоянный кардиостимулятор);
• сопутствующее внутривенное введение верапамила, дилтиазема или других антиаритмических средств (особенно антиаритмических средств класса I);
• выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений (ЧСС) < 50 уд/мин);
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое давление ниже 85 мм рт. ст.);
• кардиогенный шок;
• синдром слабости синусового узла (в том числе синоатриальная блокада);
• некомпенсированная сердечная недостаточность, требующая внутривенного введения положительных инотропных средств и/или мочегонных средств;
• легочное сердце, легочная гипертензия;
• бронхиальная астма или обструктивные заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся бронхоспазмом;
• феохромоцитомы (за исключением случаев, когда она надлежащим образом контролируется при применении альфа-блокаторов);
• тяжелые нарушения функции печени / клинически выраженная дисфункция печени;
• метаболический ацидоз.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние карведилола на фармакокинетику других лекарственных средств

Карведилол является как субстратом, так и ингибитором Р-гликопротеина. Таким образом, при одновременном применении карведилола биодоступность лекарственных средств, транспортируемых с помощью Р-гликопротеина, может увеличиваться. Кроме того, биодоступность карведилола может измениться под воздействием индукторов или ингибиторов Р-гликопротеина.

Дигоксин. В некоторых исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с сердечной недостаточностью было выявлено увеличение влияния дигоксина почти на 20 %. Более выраженный эффект наблюдался у мужчин по сравнению с женщинами. Поэтому необходимо контролировать уровень дигоксина в начале лечения, во время корректировки дозы или при прекращении лечения карведилолом. Карведилол не влиял на действие дигоксина, введенного внутривенно.

Циклоспорин и такролимус. Два исследования с участием пациентов, перенесших трансплантацию почек и сердца и получавших циклоспорин перорально, показали повышение концентрации циклоспорина в плазме крови после начала лечения карведилолом. Карведилол, вероятно, увеличивает экспозицию перорального циклоспорина примерно на 10–20 %. Примерно для 30 % пациентов дозу циклоспорина нужно было уменьшить, чтобы поддерживать концентрацию циклоспорина в пределах терапевтического диапазона, тогда как для других пациентов коррекция дозы не была нужна. В среднем дозу циклоспорина нужно было уменьшить примерно на 20 %. Механизм взаимодействия неизвестен, но угнетение карведилолом активности Р-гликопротеина в кишечнике может играть в нем определенную роль. Из-за значительной вариабельности уровней циклоспорина у разных людей после начала терапии карведилолом следует тщательно контролировать дозу циклоспорина и корректировать ее, если будет необходимо. При внутривенном введении циклоспорина взаимодействия с карведилолом не ожидается.

Кроме того, есть данные, что CYP3A4 участвует в метаболизме карведилола. Поскольку такролимус является субстратом Р-гликопротеина и CYP3A4, на его фармакокинетику карведилол также может влиять через такие механизмы взаимодействия.

Влияние других лекарственных средств и веществ на фармакокинетику карведилола

Ингибиторы, а также индукторы CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или досистемный метаболизм карведилола, что приводит к повышению или снижению концентрации R- и S-карведилола в плазме крови. Ниже приведены некоторые примеры таких воздействий, наблюдавшихся у здоровых добровольцев или пациентов.

Амиодарон. Исследование in vitro с микросомами печени человека показало, что амиодарон и дезетиламиодарон ингибируют окисление R- и S-карведилола. Минимальная концентрация R- и S-карведилола была значительно повышена в 2,2 раза у пациентов с сердечной недостаточностью, которые одновременно получали карведилол и амиодарон, по сравнению с пациентами, которые получали монотерапию карведилолом. Влияние на S-карведилол приписывается дезетиламиодарону, метаболиту амиодарона, который является сильным ингибитором CYP2C9. Рекомендуется мониторинг бета-блокирующей активности у пациентов, получающих комбинированное лечение карведилолом и амиодароном.

Рифампицин. В исследовании с участием 12 здоровых добровольцев влияние карведилола уменьшалось примерно на 60 % при одновременном применении с рифампицином, также наблюдалось снижение влияния карведилола на систолическое артериальное давление. Механизм взаимодействия неизвестен, но он может быть обусловлен индукцией кишечного Р-гликопротеина рифампицином. Требуется тщательный мониторинг бета-блокирующей активности у пациентов, одновременно принимающих карведилол и рифампицин.

Флуоксетин и пароксетин. В рандомизированном перекрестном исследовании у 10 пациентов с сердечной недостаточностью сопутствующее применение флуоксетина, сильного ингибитора CYP2D6, привело к стереоселективному угнетению метаболизма карведилола с повышением среднего значения AUC R(+)-энантиомера на 77 % и статистически незначимым повышением AUC S(–)-энантиомера на 35 % по сравнению с группой плацебо. Однако различий в побочных явлениях, артериальном давлении и частоте сердечных сокращений между группами лечения не отмечено. Влияние однократной дозы пароксетина, сильного ингибитора CYP2D6, на фармакокинетику карведилола исследовали у 12 здоровых добровольцев после однократного перорального приема. Несмотря на значительное увеличение экспозиции R- и S-карведилола, клинических эффектов у этих здоровых субъектов не наблюдалось.

Алкоголь. Одновременное употребление алкоголя может повлиять на антигипертензивный эффект карведилола и вызвать различные побочные реакции. Доказано, что прием алкоголя имеет острый гипотензивный эффект, который может усилить снижение артериального давления, вызванное карведилолом. Поскольку карведилол не растворяется в воде, но растворяется в этаноле, присутствие алкоголя может повлиять на скорость и/или степень абсорбции карведилола в кишечнике из-за повышения его растворимости. Кроме того, карведилол частично метаболизируется CYP2E1, ферментом, который индуцируется и ингибируется алкоголем.

Грейпфрутовый сок. Употребление разовой дозы 300 мл грейпфрутового сока приводит к увеличению AUC карведилола в 1,2 раза по сравнению с водой. Хотя клиническое значение этого увеличения не выяснено, пациентам следует избегать одновременного употребления грейпфрутового сока, по крайней мере до установления стабильного соотношения «доза – реакция».

Фармакодинамические взаимодействия

Препараты, которые снижают уровень катехоламинов. За пациентами, принимающими препараты с бета-блокирующими свойствами, и препараты, которые могут снижать уровень катехоламинов (например, резерпин и ингибиторы моноаминоксидазы), следует тщательно наблюдать на предмет проявлений гипотензии и/или тяжелой брадикардии.

Инсулин и пероральные антидиабетические средства. Препараты, обладающие бета-блокирующими свойствами, могут усилить гипогликемический эффект инсулина и пероральных антидиабетических средств. Проявления гипогликемии могут быть замаскированы или ослаблены (особенно тахикардия). Поэтому пациентам, принимающим инсулин или пероральные антидиабетические средства, рекомендуется регулярный контроль уровня глюкозы в крови.

Дигоксин. Одновременное применение бета-блокаторов и дигоксина может привести к аддитивному удлинению времени атриовентрикулярной проводимости.

Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, амиодарон или другие антиаритмические средства. Одновременное применение карведилола с верапамилом, дилтиаземом или другими антиаритмическими препаратами может увеличить риск нарушений атриовентрикулярной проводимости.

Единичные случаи нарушения проводимости (редко с нарушением гемодинамики) наблюдались при одновременном применении карведилола и дилтиазема. Поэтому, как и при применении других лекарственных средств с бета-блокирующей активностью, следует проводить мониторинг артериального давления, частоты сердечных сокращений и ЭКГ при одновременном применении карведилола с пероральными недигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов типа верапамила или дилтиазема, амиодароном или другими антиаритмическими препаратами.

Сопутствующее внутривенное введение блокаторов кальциевых каналов типа верапамила или дилтиазема с карведилолом противопоказано.

Клонидин. Сопутствующее применение клонидина с бета-блокаторами может потенцировать эффекты снижения артериального давления и частоты сердечных сокращений. Когда существует необходимость в прекращении сопутствующего лечения препаратами с бета-блокирующими свойствами и клонидином, сначала следует прекратить прием бета-блокатора. Терапию клонидином можно прекратить через несколько дней, постепенно уменьшая дозу.

Антигипертензивные средства. Как и другие бета-блокаторы, карведилол может усилить действие других препаратов, применяемых одновременно и обладающих антигипертензивным действием (например, антагонисты α1-рецепторов), или вызывать гипотензию в качестве побочного эффекта.

Анестетики. Во время анестезии рекомендуется тщательный мониторинг жизненно важных показателей из-за синергического отрицательного инотропного и гипотензивного эффекта карведилола и анестетиков.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Одновременное применение НПВС и бета-адреноблокаторов может вызвать повышение артериального давления и ухудшить контроль артериального давления.

Бета-агонисты бронходилататоров. Некардиоселективные бета-блокаторы противодействуют эффектам бета-агонистов бронходилататоров. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов.

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов, получающих карведилол для лечения хронической сердечной недостаточности, симптомы сердечной недостаточности могут ухудшиться или может возникнуть задержка жидкости при повышении дозы. Если такие симптомы возникают, дозу диуретика следует увеличить, а дозу карведилола не следует изменять, пока клиническое состояние не стабилизируется. Иногда может потребоваться временное снижение дозы Таллитона® или временное прекращение лечения. Это не исключает дальнейшего успешного титрования дозы.

При хронической сердечной недостаточности лечение можно начинать и продолжать только в адекватно компенсированном состоянии.

Пациентам с артериальной гипертензией, принимающим дигоксин, диуретики и/или ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) по поводу хронической сердечной недостаточности, карведилол следует применять с осторожностью, поскольку как дигоксин, так и карведилол могут замедлять атриовентрикулярную проводимость.

Функция почек при сердечной недостаточности с застойными явлениями

Обратное ухудшение функции почек наблюдалось при терапии карведилолом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низким артериальным давлением (систолическое давление ниже 100 мм рт. ст.), ишемической болезнью сердца и диффузной болезнью сосудов и/или почечной недостаточностью. У таких пациентов следует контролировать функцию почек во время титрования дозы препарата Таллитон®. Если функция почек снижается, карведилол следует отменить или уменьшить его дозу.

Дисфункция левого желудочка после острого инфаркта миокарда

Перед лечением карведилолом пациент должен быть клинически стабильным и принимать ингибитор АПФ в течение не менее 48 часов до применения карведилола. При этом доза ингибитора АПФ должна быть стабильной в течение не менее 24 часов.

Хроническая обструктивная болезнь легких

Карведилол следует применять с осторожностью пациентам с хронической обструктивной болезнью легких с бронхоспастическим компонентом, которые не принимают пероральный или ингаляционный препарат, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск.

У пациентов с тенденцией к бронхоспазму остановка дыхания может иметь место в результате повышения резистентности дыхательных путей. За пациентами следует установить тщательное наблюдение во время начала приема и повышения дозы карведилола путем титрования. Дозу карведилола следует уменьшить, если во время лечения наблюдается бронхоспазм.

Сахарный диабет

Как и другие бета-блокаторы, карведилол может иногда ухудшать контроль гликемии или маскировать ранние признаки острой гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом, поэтому при применении карведилола необходима особая осторожность и частый мониторинг уровня глюкозы в крови.

Как и другие блокаторы бета-адренорецепторов, карведилол может вызвать манифестацию латентного диабета и обострение существующего диабета.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом применение карведилола может ассоциироваться с ухудшением контроля уровня глюкозы в крови.

В целом, бета-блокаторы могут повышать резистентность к инсулину и маскировать признаки гипогликемии. Однако в нескольких исследованиях было обнаружено, что вазодилататорные бета-блокаторы, такие как карведилол, более благоприятно влияют на уровень глюкозы и липидный профиль. Было показано, что карведилол умеренно повышает чувствительность к инсулину и может облегчать некоторые проявления метаболического синдрома.

Феохромоцитома

Пациентам с феохромоцитомой любое бета-блокирующее лекарственное средство следует применять только после предварительного лечения альфа-блокаторами.

Опыта применения карведилола, который обладает одновременно альфа- и бета-блокирующими свойствами, при феохромоцитоме нет, поэтому следует с осторожностью применять Таллитон® пациентам, у которых подозревают феохромоцитому.

Стенокардия Принцметала

У больных стенокардией Принцметала неселективные бета-адреноблокаторы могут вызвать боль в груди. Хотя альфа-адреноблокирующий эффект карведилола может предотвратить развитие таких симптомов, клинического опыта применения карведилола при стенокардии Принцметала нет, поэтому его можно назначать таким пациентам только с осторожностью.

Заболевания периферических сосудов и феномен Рейно

Карведилол следует применять с осторожностью пациентам с заболеванием периферических сосудов (например, феномен Рейно), поскольку бета-блокаторы могут ускорить или усилить артериальную недостаточность или ухудшить ее симптомы. Поскольку карведилол также обладает альфа-блокирующими свойствами, этот эффект в основном уравновешивается.

Тиреотоксикоз

Как и другие бета-блокаторы, карведилол может маскировать симптомы тиреотоксикоза.

Брадикардия

Карведилол может вызывать брадикардию. В случае развития брадикардии (частота сердечных сокращений менее 55 уд/мин) дозу Таллитона® следует уменьшить.

Реакции гиперчувствительности

Следует с осторожностью назначать карведилол пациентам, у которых в анамнезе имеются серьезные реакции гиперчувствительности, а также пациентам, проходящим десенсибилизирующую терапию, поскольку бета-адреноблокаторы могут повышать как чувствительность к аллергенам, так и тяжесть реакций гиперчувствительности.

Риск анафилактической реакции

Во время приема бета-блокаторов пациенты, имеющие в анамнезе тяжелые анафилактические реакции на различные аллергены, могут быть более восприимчивыми к повторному контакту с аллергеном, будь то случайный, диагностический или терапевтический аллерген. Такие пациенты могут не реагировать на обычные дозы адреналина, применяемые для лечения аллергической реакции.

Тяжелые кожные побочные реакции

Во время лечения карведилолом сообщалось о очень редких случаях тяжелых кожных побочных реакций, таких как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона.

Пациентам, у которых наблюдаются тяжелые кожные побочные реакции, возможно связанные с карведилолом, следует прекратить применение препарата и больше никогда не возобновлять.

Псориаз

Пациентам, страдающим псориазом или имеющим псориаз в семейном анамнезе, карведилол следует назначать только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Следует учитывать, что возможно возникновение значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий карведилола с другими лекарственными средствами (например, дигоксином, циклоспорином, рифампицином, анестетиками, антиаритмическими средствами) при одновременном применении (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контактные линзы

Больных, носящих контактные линзы, следует предупредить, что во время лечения карведилолом уменьшается выработка слезной жидкости.

Прекращение лечения

Лечение карведилолом не следует прекращать резко. Прекращение лечения (особенно при ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности) следует проводить осторожно, в течение недели или двух, чтобы избежать эффекта последействия.

Клонидин

В случае прекращения комбинированного лечения с клонидином сначала следует прекратить применение карведилола и через несколько дней прекратить применение клонидина.

Пациенты пожилого возраста

В исследовании у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией не было выявлено различий в профиле нежелательных эффектов по сравнению с пациентами более молодого возраста. Другое исследование с участием пациентов пожилого возраста с ишемической болезнью сердца не выявило значительной разницы в нежелательных эффектах по сравнению с таковыми у пациентов более молодого возраста. Поэтому пациенты пожилого возраста не нуждаются в корректировке начальной дозы.

Нарушение функции почек

Во время длительного лечения карведилолом почечное кровоснабжение сохраняется, а клубочковая фильтрация остается неизменной. Нет необходимости корректировать дозу карведилола для пациентов с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Карведилол противопоказан пациентам с клинически выраженными нарушениями функции печени.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность Таллитона® у пациентов в возрасте до 18 лет не изучались, поэтому Таллитон® не рекомендуется применять таким пациентам.

Алкоголь

Пациентам не рекомендуется в течение лечения употреблять алкогольные напитки, так как алкоголь может усиливать эффекты карведилола.

Важная информация о некоторых вспомогательных веществах лекарственного средства Таллитон®

Таллитон® содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать это лекарственное средство.

Таллитон® содержит сахарозу. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать это лекарственное средство.

Содержание сахарозы в лекарственном средстве следует учитывать при назначении больным сахарным диабетом.

Лекарственное средство Таллитон®, таблетки 12,5 мг, содержит краситель «Желтый закат FCF» (E 110), который может вызывать аллергические реакции.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Бета-блокаторы уменьшают перфузию плаценты, что может привести к внутриутробной гибели плода, выкидышу и преждевременным родам. Существует повышенный риск сердечных и легочных осложнений у новорожденных в постнатальном периоде.

Нет достаточного клинического опыта применения карведилола беременным. Карведилол не следует применять во время беременности, если только потенциальная польза не превышает потенциальный риск.

Исследования на животных показали, что карведилол и/или его метаболиты выделяются в грудное молоко. Экскреция карведилола в грудное молоко человека не установлена. Однако большинство бета-блокаторов, в частности липофильные соединения, проникают в грудное молоко человека в различных количествах. Поэтому во время применения карведилола кормить грудью не рекомендуется.

Исследований влияния карведилола на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводили. Из-за индивидуальных реакций (например, головокружение, утомляемость) способность управлять автомобилем и работать с механизмами может быть снижена.

В связи с антигипертензивным действием карведилола пациентам, принимающим Таллитон®, не следует управлять автомобилем или работать с механизмами, если они испытывают головокружение или связанные с ним симптомы. Эти симптомы чаще возникают в начале лечения, после коррекции дозы или изменения схемы лечения, а также в случае одновременного употребления алкоголя.

Таблетки следует принимать, запивая достаточным количеством воды, не разжевывая. Пациентам, страдающим хронической сердечной недостаточностью, таблетки следует принимать во время еды.

Эссенциальная гипертензия.

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза составляет 12,5 мг в сутки в течение первых двух дней лечения. При хорошей переносимости эта доза может быть увеличена.

Рекомендуемая поддерживающая доза – 25 мг в сутки. Эта доза является достаточной для большинства пациентов. В случае неудовлетворительного эффекта, но не ранее чем через 14 дней лечения, дозу можно увеличить до максимальной – 50 мг один раз в сутки или по 25 мг два раза в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза в начале лечения составляет 12,5 мг 1 раз в сутки. Для некоторых пациентов этой дозы достаточно для надлежащего контроля артериального давления. Если достигнутый эффект является неудовлетворительным, дозу можно постепенно повышать не менее чем с двухнедельным интервалом до достижения максимальной дозы 50 мг, которую следует принимать за один или два приема в сутки.

Хроническая стабильная стенокардия.

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза составляет 12,5 мг два раза в сутки в первые два дня лечения. Рекомендуемая поддерживающая доза – 25 мг два раза в сутки. В случае неудовлетворительного эффекта, не ранее чем через 14 дней, дозу можно увеличить до максимальной суточной дозы 100 мг, распределенной на два приема.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 50 мг, разделенная на 2 приема.

Хроническая сердечная недостаточность.

Дозу лекарственного средства нужно устанавливать индивидуально, а ее постепенное повышение следует проводить под тщательным наблюдением врача.

Для коррекции дозировки препарата состояние пациентов должно быть клинически стабильным. Дозу препарата необходимо устанавливать индивидуально.

Пациенты, принимающие дигоксин, диуретики или ингибиторы АПФ, должны получать эти препараты в предварительно установленной дозе еще до начала лечения карведилолом.

Рекомендуемая доза в начале лечения составляет 3,125 мг 2 раза в сутки в течение двух недель лечения. Дозу 3,125 мг можно получить, разделив пополам таблетку 6,25 мг. Если эта доза хорошо переносится пациентом, ее можно постепенно повышать не менее чем с двухнедельным интервалом сначала до 6,25 мг 2 раза в сутки, затем – до 12,5 мг 2 раза в сутки и в конечном итоге – до 25 мг 2 раза в сутки. Дозу нужно увеличивать до максимального уровня, который хорошо переносится пациентом.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 25 мг 2 раза в сутки для всех пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью и для пациентов с легкой и умеренно тяжелой застойной сердечной недостаточностью, масса тела которых не превышает 85 кг. Для пациентов с легкой и умеренно тяжелой застойной сердечной недостаточностью и массой тела более 85 кг максимальная рекомендуемая доза составляет 50 мг 2 раза в сутки.

Перед каждым повышением дозы препарата пациента необходимо обследовать на наличие возможных симптомов усиления сердечной недостаточности или симптомов чрезмерной вазодилатации (гипотензия, головокружение). Симптомы усиления сердечной недостаточности или задержки жидкости в организме устраняют путем повышения дозы диуретиков. В некоторых случаях может возникнуть необходимость уменьшить дозу карведилола или вообще временно прекратить его прием.

Если лечение карведилолом прекращается более чем на одну неделю, терапию следует возобновить с меньшей дозы два раза в сутки, а затем титровать до соответствующей дозы по обычной схеме титрования.

Если лечение карведилолом прерывалось более чем на две недели, его следует возобновлять, начиная с дозы 3,125 мг 2 раза в сутки и постепенно повышая ее в соответствии с рекомендациями, приведенными выше.

Симптомы потенциальной вазодилатации (артериальная гипотензия, теплые конечности) сначала следует лечить снижением дозы диуретиков. Если симптомы сохраняются, дозу ингибиторов АПФ нужно снизить с последующим снижением дозы Таллитона®. В таких случаях дозу карведилола не следует увеличивать, пока не исчезнут симптомы обострения сердечной недостаточности или вазодилатации.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность применения карведилола детям и подросткам в возрасте до 18 лет не установлена, поэтому лекарственное средство нельзя применять пациентам этой возрастной группы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Карведилол противопоказано назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»). При умеренно тяжелой печеночной недостаточности может возникнуть необходимость в корректировке дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

Дозу необходимо устанавливать для каждого пациента индивидуально, однако во время исследования фармакокинетических параметров не было получено данных, которые бы свидетельствовали о необходимости корректировки дозы карведилола для пациентов с почечной недостаточностью.

Прекращение лечения.

Лечение карведилолом обычно является длительным.

Как и в случае с другими бета-блокаторами, лечение не следует прекращать внезапно. Применение лекарственного средства необходимо прекращать постепенно с еженедельным снижением дозы. Это особенно важно для пациентов со стенокардией.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Таллитона® детям и подросткам в возрасте до 18 лет не установлена, поэтому лекарственное средство нельзя применять пациентам этой возрастной группы.

Симптомы

В случае передозировки может развиться тяжелая артериальная гипотензия, брадикардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка синусового узла и остановка сердца. Также наблюдались затруднение дыхания, бронхоспазм, рвота, нарушение сознания и генерализованные судороги.

Лечение

Промывание желудка или вызывание рвоты может быть полезным в первые несколько часов после приема препарата.

Следует наблюдать за развитием у пациента вышеуказанных симптомов. Лечение назначать в соответствии со стандартами лечения пациентов с передозировкой бета-блокаторов (например, атропин, трансвенозная стимуляция, глюкагон, ингибитор фосфодиэстеразы, такой как амринон или милринон, бета-симпатомиметики), в случае необходимости, в условиях интенсивной терапии.

Внимание: в случае тяжелой передозировки, сопровождающейся симптомами шока, поддерживающую терапию необходимо продолжать достаточно длительное время, поскольку возможно увеличение периода полувыведения карведилола и его перераспределения. Продолжительность лечения зависит от степени передозировки; поддерживающую терапию следует продолжать до стабилизации состояния пациента.

Побочные реакции приведены в соответствии с терминологией MedDRA (Медицинский словарь для регуляторной деятельности) с указанием частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000).

Ниже обобщены нежелательные эффекты, о которых сообщалось при применении карведилола в клинических исследованиях.

Со стороны центральной нервной системы:

• очень часто: головная боль, умеренное головокружение;
• часто: потеря сознания, состояние перед потерей сознания;
• нечасто: парестезия.

Психические нарушения:

• часто: депрессия, депрессивное настроение;
• нечасто: расстройства сна.

Со стороны сердца:

• очень часто: сердечная недостаточность;
• часто: брадикардия, гиперволемия (перенасыщение жидкостью);
• нечасто: атриовентрикулярная блокада, стенокардия.

Со стороны сосудов:

• часто: гипотензия, ортостатическая гипотензия, расстройства периферической циркуляции (холодные конечности, болезнь периферических сосудов, обострение периодической хромоты и феномен Рейно), гипертензия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения:

• часто: одышка, отек легких, бронхиальная астма;
• редко: заложенность носа.

Инфекции и инвазии

• часто: бронхит, пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

• часто: анемия;
• редко: тромбоцитопения;
• очень редко: лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания:

• часто: увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипогликемия и ухудшение контроля уровня глюкозы у пациентов с сахарным диабетом.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

• очень редко: повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

• нечасто: реакции со стороны кожи (например, аллергическая экзантема, дерматит, крапивница, зуд, поражения кожи, сходные с псориазными и красным плоским лишаем, некролиз).

Со стороны органов зрения:

• часто: снижение слезоотделения (сухость глаз), нарушение зрения, раздражение глаз.

Со стороны пищеварительного тракта:

• часто: тошнота, диарея, рвота, диспепсия, абдоминальная боль;
• нечасто: запор;
• редко: сухость во рту.

Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани:

• часто: боль в конечностях.

Со стороны половой системы и молочных желез:

• нечасто: нарушение эректильной функции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

• часто: острая почечная недостаточность, нарушение функции почек у пациентов с диффузной болезнью сосудов и/или почечной недостаточностью;
• редко: расстройства мочеиспускания.

Со стороны иммунной системы:

• очень редко: гиперчувствительность (аллергические реакции).

Общие нарушения:

• очень часто: астения (включая усталость);
• часто: боль, отек.

Описание отдельных побочных реакций

Головокружение, потеря сознания, головная боль и астения обычно являются легкими и, скорее всего, появляются в начале лечения.

У пациентов с сердечной недостаточностью с застойными явлениями ухудшение сердечной недостаточности и задержка жидкости могут появиться при повышении дозы карведилола путем титрования.

О сердечной недостаточности часто сообщали как о побочном явлении как у пациентов, принимавших плацебо, так и у пациентов, принимавших карведилол (14,5 % и 15,4 % соответственно, у пациентов с дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда).

Обратимое ухудшение функции почек наблюдалось при терапии карведилолом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низким артериальным давлением, ишемической болезнью сердца и диффузной болезнью сосудов и/или почечной недостаточностью.

За исключением головокружения, нарушений зрения и брадикардии, ни один из описанных выше побочных эффектов не является дозозависимым.

Постмаркетинговый опыт

В период послерегистрационного применения карведилола были зарегистрированы нижеперечисленные побочные явления. Поскольку сообщения о побочных явлениях поступали добровольно и касались групп пациентов, количество которых неизвестно, не всегда возможно достоверно оценить их частоту и/или установить причинно-следственную связь с лекарственным средством.

Нарушения обмена веществ и питания

Как и при применении других блокаторов бета-адренорецепторов, карведилол может вызвать манифестацию латентного диабета или привести к ухудшению течения уже имеющегося диабета.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Карведилол может вызывать алопецию, тяжелые кожные побочные реакции (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона), гипергидроз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Карведилол может вызывать недержание мочи у женщин, которое исчезает после прекращения применения препарата.

Психические нарушения

Карведилол может вызывать галлюцинации.

Сердечные расстройства

Остановка синусового узла может возникнуть у предрасположенных к этому пациентов (например, у пациентов пожилого возраста или пациентов с брадикардией, дисфункцией синусового узла или атриовентрикулярной блокадой).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С в защищенном от света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Для дозировки 6,25 мг.

По 7 таблеток в блистере; по 2 или 4 блистера в картонной коробке.

Для дозировки 12,5 мг и 25 мг.

По 14 таблеток в блистере; по 1 или 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС, Венгрия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфелди, 118-120, Венгрия.

9900, г. Керменд, ул. Матяш кирай, 65, Венгрия.